JP2011232164A - 肝臓疾患マーカー、その測定方法、装置及び医薬品の検定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】肝臓疾患マーカーとして、血液中の代謝物である低分子化合物のいずれかのみ、又は、同じく低分子化合物のみの組合せを用いる。
【選択図】図2
Description
健常者および各種肝炎患者から採取した血清(40μl)を標準物質入りのメタノール400μlに入れ、酵素を失活させ、代謝の亢進を止めた。120μlの超純水、400μlのクロロホルムを加えた後、4℃で5分間、4600gで遠心分離した。静置後、分離した水−メタノール相300μlを分画分子量5kDaの遠心限外ろ過フィルターを通過し、除タンパクした。ろ液を凍結乾燥後、Milli−Q水20μlを加え、それをCE−TOFMS測定に供した。
CE−TOFMSを用いて、健常者および肝炎患者の血清中の低分子代謝産物を一斉に測定した。
a.キャピラリー電気泳動(CE)の分析条件
キャピラリーには、フューズドシリカキャピラリー(内径50μm、外径350μm、全長100cm)を用いた。緩衝液には、1Mギ酸(pH約1.8)を用いた。印加電圧は、+30kV、キャピラリー温度は20℃で測定した。試料は、加圧法を用いて50mbarで3秒間(約3nl)注入した。
正イオンモードを用い、イオン化電圧は4kV、フラグメンター電圧は75V、スキマー電圧は50V、OctRFV電圧は125Vに設定した。乾燥ガスには窒素を使用し、温度300℃、圧力10psigに設定した。シース液は50%メタノール溶液を用い、質量較正用にレゼルピン(m/z 609.2807)を0.5μMとなるよう混入し10μl/minで送液した。レゼルピン(m/z 609.2807)とメタノールのアダクトイオン(m/z83.0703)の質量数を用いて、得られた全てのデータを自動較正した。
図1に健常者と各種肝臓疾患患者の血清中の代謝物質をCE−TOFMSを用いて測定した結果を示す。図の上の方にクラスタリングされたグルコサミン(Glucosamine)、メチオニンスルホキシド(Methionine Sulfoxide)、インドール−3−アセトアミド(Indole 3 - acetamide)などは、健常者に比べ、肝臓疾患患者で顕著に増加する傾向があり、反対に、Gly−Gly、Asn、Glnなどは肝臓疾患患者で減少した。また各疾患に対して各代謝物の変動は様々であった。
ln(p/1−p)=b0+b1x1+b2x2+b3x3+ … +bkxk ・・・(1)
というpの回帰式を求めるが、表3、表4中のパラメータの値が、(1)式のb0、b1、…bkに入る具体的な値となる。切片は、定数項(b0)の値を指す。
以下に、肝炎に対する使用例を述べるが、本発明の検定方法は、これらの例に限定されない。
例えば、本発明の検定方法を用い、ある肝炎治療薬が、特定の患者の肝炎を治療するのに有効であるかどうか、判定することができる。まず、肝炎に罹患した患者に肝炎治療薬を投与する前後で、その患者から血液を採取する。続いて、その血液において、肝炎診断マーカーの濃度を測定する。こうして得られた血液中のマーカー濃度を、肝炎治療薬の投与前後で比較する。この時、肝炎治療薬投与後の血液中マーカー濃度が、投与前と比較して有意に低下していれば、肝炎治療薬がその患者の肝炎を治療するのに有効であると判断できる。
さらに、本発明の検定方法を複数のヒト個体に適用することにより、その医薬品の、肝炎治療薬としての一般的な有効性を検定することも可能である。
Claims (15)
- 血液中の代謝物である低分子化合物のいずれかのみ、又は、同じく低分子化合物のみの組合せであることを特徴とする肝臓疾患マーカー。
- 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
メチオニンスルホキシド(Methionine sulfoxide)、Asn、Tyr、サルコシン(Sarcosine)、N,N−ジメチルグリシン(N,N-Dimethylglycine)、N−アセチルオルニチン(N-Acetylornithine)、インドール−3−アセトアミド(Indole-3-acetamide)、グルコサミン(Glucosamine)、Phe、ホモアルギニン(Homoarginine)、Pro、クレアチン(Creatine)、Val、クレアチニン(Creatinine)、Glu、ヒポキサンチン(Hypoxanthine)、5−オキソプロリン(5-Oxoproline)、Lys、タウリン(Taurine)、ヒドロキシプロリン(Hydroxyproline)、キヌレニン(Kynurenine)、N−γ−エチルグルタミン(N-γ-Ethylglutamine)、Ile+Leu、Gly−Gly、Glnのいずれか、又は、
クレアチン、Glu、メチオニンスルホキシド、Phe、ホモアルギニン、5−メトキシ−3−インドールアセテート(5-Methoxy-3-indoleaceate)の組合せであることを特徴とする健常者識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
グリセロホスホリルコリン(Glycerophsphorylcholine)、Gln、Gly−Gly、キヌレニン、Glu、グルコサミン、Met、His、メチオニンスルホキシド、N−γ−エチルグルタミン、オルニチン(Ornithine)、Asn、Ile+Leu、インドール−3−アセトアミド、ピペコレート(Pipecolate)、N,N−ジメチルグリシン、Tyr、Trp、Gly、ホモアルギニン、Ser、γ−ブチロベタイン(γ-Butyrobetaine)のいずれか、又は、
トリメチルアミンN−オキシド(Trimethylamine N-oxide)、N,N−ジメチルグリシン、クレアチニン、Ile+Leu、オルニチン、グリセロホスホリルコリンの組合せであることを特徴とする単純脂肪肝(SS)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
His、Ser、Gly−Gly、Gly、ピペコレート、オルニチン、グリセロホスホリルコリン、ホモアルギニン、インドール−3−アセトアミド、Asn、γ−ブチロベタイン、Lys、Arg、Phe、グルコサミン、キヌレニン、Thr、Met、グアニドアセテート(Guanidoacetate)、タウリン、N−アセチルオルニチン、カルニチン(Carnitine)、シトルリン(Citrulline)のいずれか、又は、
Ala、Ser、5−オキソプロリン、ピペコレート、カルニチン、ホモアルギニンの組合せであることを特徴とする非アルコール性脂肪肝炎(NASH)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
5−メトキシ−3−インドールアセテート、シトルリン、グリセロホスホリルコリン、α−アミノアジぺート(α-Aminoadipate)、N,N−ジメチルグリシン、オルニチン、N−アセチルオルニチン、ベタイン(Betaine)、3−メチルヒスチジン(3-Methylhistidine)、N−γ−エチルグルタミン、トリメチルアミンN−オキシド、メチオニンスルホキシド、1−メチルニコチンアミド(1-Methylnicotinamide)、Met、Phe、Tyr、カルニチン、γ−ブチロベタイン、グルコサミン、ホモアルギニン、キヌレニン、クレアニチン、Thr、Asn、5−オキソプロリンのいずれか、又は、
α−アミノアジペート、N−アセチルオミシン(N-Acetylomithine)、5−メトキシ−3−インドールアセテートの組合せであることを特徴とする薬剤性肝障害(DI)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
Val、α−アミノアジペート、インドール−3−アセトアミド、γ−ブチロベタイン、His、Trp、グアニドアセテート、Ile+Leu、Tyr、サルコシン、カルニチン、1−メチルニコチンアミド、3−メチルヒスチジン、Gln、クレアチニン、Lys、Alaのいずれか、又は、
クレアチニン、Val、Ile+Leu、Asn、Gly−Gly、Phe、Argの組合せであることを特徴とする無症状B型肝炎キャリヤ(AHB)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
Tyr、サルコシン、γ−ブチロベタイン、メトホルミン(Metformin)、Trp、1−メチルニコチンアミド、α−アミノアジテート、N,N−ジメチルグリシン、プソドペレチエリン(Pseudopelletierine)、メチオニンスルホキシド、Lys、アセチルコリン(Acetylcholine)、ピペリジン(Piperidine)、His、Ile+Leu、Val、クレアチニン、ベタイン、Ala、Thr、タウリン、Phe、グアニドアセテート、ピペコレート、Ser、ヒドロキシプロリン、Pro、キヌレニンのいずれか、又は、
サルコシン、クレアチニン、Ile+Leu、アセチルコリン、3−メチルヒスチジン(3-Methylhistidine)の組合せであることを特徴とする無症状B型慢性肝炎(CHB)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
Arg、タウリン、Asp、Ser、Gly、カルニチン、シトルリン、ベタイン、5−メトキシ−3−インドールアセテート、His、γ−ブチロベタイン、ヒポキサンチン、クレアチン、Tyr、Valのいずれか、又は、
Gly、トリメチルアミンN−オキシド、タウリン、Ile+Leu、Asn、オルニチン、Glu、プソイドペレチエリン、インドール−3−アセトアミド、N−γ−エチルグルタミン(N-γ-Ethylglutamine)、グルコサミン、Tyrの組合せであることを特徴とする無症状C型肝炎キャリヤ(AHC)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
メチオニンスルホキシド、Met、Glu、グルコサミン、Gln、グリセロホスホリルコリン、Asn、Phe、Lys、Pro、ヒポキサンチン、グアニドアセテート、キヌレニン、ピペコレート、5−メトキシ−3−インドールアセテート、メトホルミンのいずれか、又は、
トリメチルアミンN−オキシド、クレアチニン、Pro、グアニドアセテート、ベタイン、Thr、タウリン、メトホルミン、ヒドロキシプロリン、クレアチン、Asp、ヒポキサンチン、1−メチルニコチンアミド、Gln、Glu、Met、His、メチオニンスルホキシド、3−メチルヒスチジン、N−アセチルオルチニン、Arg、シトルリン、Tyr、5−メトキシ−3−インドールアセテート、グリセロホスホリルコリンの組合せであることを特徴とするC型慢性肝炎(CHC)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
シトルリン、オルニチン、N,N−ジメチルグリシン、Tyr、タウリン、1−メチルニコチンアミド、N−γ−エチルグルタミン、N−アセチルオルニチン、ホモアルギニン、グアニドアセテートのいずれか、又は、
Gly、トリメチルアミンN−オキシド、タウリン、Ile+Leu、Asn、オルニチン、Glu、プソイドペレチエリン、インドール−3−アセトアミド、N−γ−エチルグルタミン、グルコサミン、Tyrの組合せであることを特徴とする肝硬変(CIR)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1に記載の肝臓疾患マーカーであって、
ジメチルグリシン、シトルリン、アセチルオルニチン、トリメチルアミンN−オキシド、ホモアルギニン、ベタイン、2AB、オルニチン、Tyr、Lys、3−メチルヒスチジン、クレアチニン、5−オキソプロリンのいずれか、又は、
トリメチルアミンN−オキシド(Trimethylamine N−Oxide)、Pro、ベタイン、タウリン、メトホルミン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、Asp、ヒポキサンチン、1−メチルニコチンアミド、γ−ブチロベタイン(γ−Butyrobetaine)、Lys、His、メチオニンスルホキシド、Phe、N−アセチルオルニチン、Arg、シトルリン、ホモアルギニン、Trp、5−メトキシ−3−インドールアセテートの組合せであることを特徴とする肝臓がん(HCC)識別用の肝臓疾患マーカー。 - 請求項1乃至11のいずれかに記載の肝臓疾患マーカーを測定することを特徴とする肝臓疾患マーカーの測定方法。
- サンプルから分析に適した試料を作成する手段と、
試料中の請求項1乃至11のいずれかに記載の肝臓疾患マーカーを測定するための分析手段と、
を備えたことを特徴とする肝臓疾患マーカーの測定装置。 - 医薬品の投与前及び投与後に採取された哺乳動物の血液において、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の肝臓疾患マーカーの濃度を測定する工程と、
前記測定の結果を、前記医薬品の投与前の血液と投与後の血液とで比較する工程と、
を含むことを特徴とする医薬品の検定方法。 - 哺乳動物において、医薬品を投与された一以上の個体からなる第1の群から採取された血液、及び、前記医薬品を投与されていない一以上の個体からなる第2の群から採取された血液について、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の肝臓疾患マーカーの濃度を測定する工程と、
第1の群と第2の群との間で、測定された前記肝臓疾患マーカーの濃度を比較する工程と、
を含むことを特徴とする医薬品の検定方法。
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