JP5665372B2 - Fast disintegrating solid preparation - Google Patents

Description

本発明は、水なしでも服用できる速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内でも速崩壊性を有する口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）に関するものである。また、該速崩壊性固形製剤用の組成物に関するものである。   The present invention relates to a rapidly disintegrating solid preparation that can be taken without water, and preferably to an intraoral rapidly disintegrating solid preparation (tablet) having fast disintegrating property even in the oral cavity. The present invention also relates to a composition for the rapidly disintegrating solid preparation.

近年、高齢化社会が急速に進む中、高齢者や小児などの嚥下力の弱い患者でも服用しやすい剤形の開発として、唾液や少量の水で速やかに崩壊する速崩壊性の口腔内崩壊錠が開発され、医療現場での利便性や患者への服用性など、コンプライアンスの向上に寄与している。しかしながら、口腔内崩壊錠の歴史は浅く、口腔内での崩壊時間や服用感、製造や流通時に割れや摩損しない錠剤の硬度確保といった技術的な問題もある。よって、適度な硬度及び速やかな崩壊性を有する口腔内速崩壊錠剤の製造技術の開発が望まれており、より完成度の高い口腔内崩壊錠技術が期待されている。   In recent years, as an aging society has advanced rapidly, a rapidly disintegrating orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates with saliva or a small amount of water has been developed as a dosage form that is easy to take even for patients with weak swallowing power, such as the elderly and children. Has been developed and contributes to the improvement of compliance, such as convenience in the medical field and patient compliance. However, the history of orally disintegrating tablets is short, and there are also technical problems such as disintegration time in the oral cavity, feeling of administration, and ensuring the hardness of tablets that do not break or wear during manufacturing and distribution. Accordingly, development of a technique for producing an orally rapidly disintegrating tablet having an appropriate hardness and rapid disintegration is desired, and an orally disintegrating tablet technique with a higher degree of perfection is expected.

特許文献１は、糖質、結晶セルロース及び崩壊剤の３成分を組合わせて、混合・造粒をして口腔内崩壊錠を製造しているが、打錠時の流動性や崩壊性に起因する造粒顆粒の粒子径や打錠障害、口腔内での服用感、活性成分の味覚については何ら言及していない。   Patent Document 1 manufactures an orally disintegrating tablet by combining and granulating three components of a saccharide, crystalline cellulose, and a disintegrant, but it is caused by fluidity and disintegration during tableting. No mention is made of the particle size of the granulated granule to be granulated, tableting troubles, ingestion in the oral cavity, and taste of the active ingredient.

特許文献２には、糖質を２種類以上組み合わせた口腔内崩壊錠の製造方法が明記されている。特定比率のマンニトールと他の糖質とからなる複合顆粒に崩壊剤、無機賦形剤を加えており、これも、打錠時の流動性や崩壊性に起因する造粒顆粒の粒子径や打錠障害、口腔内での服用感、活性成分の味覚については何ら言及がない。   Patent Document 2 specifies a method for producing an orally disintegrating tablet in which two or more carbohydrates are combined. Disintegrants and inorganic excipients are added to composite granules composed of a specific ratio of mannitol and other saccharides, and this also determines the particle size and compression of granulated granules due to fluidity and disintegration during tableting. There is no mention of tablet disorders, mouthfeel, and taste of active ingredients.

特許文献３には糖質の平均粒子径を２つの幅で規定して、それによってできる混合・造粒時の平均粒子径も規定している。しかし、打錠時の打錠障害、口腔内での服用感、活性成分の味覚については何ら言及がない。   In Patent Document 3, the average particle diameter of carbohydrates is defined by two widths, and the average particle diameter at the time of mixing and granulation formed thereby is also defined. However, there is no mention of tableting troubles at the time of tableting, feeling of oral administration, and taste of active ingredients.

特許文献４には、活性成分を含まず、糖質であるトレハロースと賦形剤のセルロースとを組合わせ、特定比率にした原料粉体を造粒することにより速崩壊性がある賦形剤が得られると明記されている。さらに、トレハロースの平均粒子径も明記されているが、活性成分を含んだ造粒顆粒の平均粒子径や崩壊剤、口腔内での服用感、活性成分の味覚については何ら言及がない。   Patent Document 4 discloses an excipient that does not contain an active ingredient and has a fast disintegrating property by granulating raw material powder in a specific ratio by combining trehalose, which is a carbohydrate, and cellulose, which is an excipient. It is stated that it will be obtained. Furthermore, although the average particle size of trehalose is specified, there is no mention of the average particle size of granulated granules containing an active ingredient, disintegrants, ingestion in the oral cavity, and taste of the active ingredient.

特開２００５−１３９０８６号公報JP-A-2005-139086 ＷＯ２００５／０３７２５４号公報WO2005 / 037254 特開２００６−７００４６号公報JP 2006-70046 A 特開２００１−１３１０９１号公報JP 2001-131091 A

本発明の目的は、速崩壊性固形製剤の提供、すなわち適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を発揮し、しかも煩雑な製造工程を経ることなく簡便に得ることができる口腔内速崩壊性の製剤を提供することを目的とする。また、該速崩壊性固形製剤の組成物を提供することを目的とする。   The object of the present invention is to provide a rapidly disintegrating solid preparation, that is, exhibiting moderate hardness and rapid disintegration in the oral cavity, and can be easily obtained without complicated manufacturing steps. It aims at providing a sex preparation. Another object of the present invention is to provide a composition of the rapidly disintegrating solid preparation.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、速崩壊性固形製剤を製造するうえで使用される成分組成は、糖質、結晶セルロース、活性成分、崩壊剤、および滑沢剤であることを見出した。そして、糖質、結晶セルロース、活性成分、および崩壊剤を予め、一緒に混合・造粒し、平均粒子径２０〜４００μｍの造粒顆粒に整粒し、この造粒顆粒に崩壊剤、および滑沢剤を混合し、この混合物を打錠する。打錠することにより口腔内での速やかな崩壊を示す口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）が得られるのである。   As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the component composition used in producing a rapidly disintegrating solid preparation includes carbohydrates, crystalline cellulose, active ingredients, disintegrants, and lubricants. I found out. Then, the saccharide, crystalline cellulose, active ingredient, and disintegrant are mixed and granulated together in advance, and granulated into granules having an average particle size of 20 to 400 μm. The mixture is mixed and the mixture is compressed. By tableting, an intraoral rapidly disintegrating solid preparation (tablet) showing rapid disintegration in the oral cavity can be obtained.

また、糖質と結晶セルロースとの配合比率を範囲限定することで、低打圧・高硬度で速崩壊性の錠剤が得られる。   Further, by limiting the blending ratio of saccharide and crystalline cellulose to a range, a tablet with low impact pressure, high hardness and quick disintegration can be obtained.

さらに、これらの成分を混合し、混合物を特殊な製造機器を用いず、一般的な造粒機、打錠機にて打錠し、錠剤に成型するといった簡便な方法で、所望する適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を発揮する口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）が得られる。   Furthermore, these components are mixed, and the mixture is compressed by a simple method such as tableting with a general granulator or tableting machine without using a special production machine, and molding into a tablet. And a rapidly disintegrating solid preparation (tablet) that exhibits rapid disintegration in the oral cavity.

すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、ｄ）崩壊剤、およびｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（５〜１５００）である速崩壊性固形製剤。
（２）ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分からなる造粒顆粒を含む（１）記載の製剤。
（３）ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、およびｄ）崩壊剤からなる造粒顆粒を含む（１）記載の製剤。
（４）前記造粒顆粒の平均粒子径が２０〜４００μｍである（２）または（３）記載の製剤。
（５）ａ）糖質が乳糖、ｃ）活性成分がグルコサミンである（１）〜（４）のいずれか１つに記載の製剤。
（６）グルコサミンがグルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミンから選ばれる少なくとも１種である（５）記載の製剤。
（７）ａ）糖質、ｂ）結晶セルロースのａ：ｂの質量比率が１００：（１００．１〜２５０）である（５）または（６）記載の製剤。
（８）口腔内速崩壊性の固形製剤である（１）〜（７）のいずれか１つに記載の製剤。
（９）固形製剤の質量に対して、ｃ）活性成分を０．１〜９０質量％含む（１）〜（７）のいずれか１つに記載の製剤。
（１０）固形製剤の質量に対して、ｄ）崩壊剤を０．１〜２０質量％含む（１）〜（７）のいずれか１つに記載の製剤。
（１１）固形製剤の質量に対して、ｅ）滑沢剤を０．１〜１０質量％含む（１）〜（７）のいずれか１つに記載の製剤。
（１２）ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｄ）崩壊剤、およびｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（５〜１５００）である速崩壊性固形製剤用組成物。 That is, the present invention is as follows.
(1) Quick disintegration comprising a) carbohydrate, b) crystalline cellulose, c) active ingredient, d) disintegrant, and e) lubricant, wherein a: b mass ratio is 100: (5 to 1500) Solid preparation.
(2) The preparation according to (1), comprising granulated granules comprising a) a saccharide, b) crystalline cellulose, and c) an active ingredient.
(3) The preparation according to (1), comprising granulated granules comprising a) a carbohydrate, b) crystalline cellulose, c) an active ingredient, and d) a disintegrant.
(4) The preparation according to (2) or (3), wherein the granulated granules have an average particle size of 20 to 400 μm.
(5) The preparation according to any one of (1) to (4), wherein a) the sugar is lactose and c) the active ingredient is glucosamine.
(6) The preparation according to (5), wherein the glucosamine is at least one selected from glucosamine hydrochloride and N-acetylglucosamine.
(7) The preparation according to (5) or (6), wherein the mass ratio of a: b of the a) saccharide and b) crystalline cellulose is 100: (100.1-250).
(8) The preparation according to any one of (1) to (7), which is a solid preparation rapidly disintegrating in the oral cavity.
(9) The preparation according to any one of (1) to (7), comprising 0.1 to 90% by mass of the active ingredient relative to the mass of the solid preparation.
(10) The preparation according to any one of (1) to (7), comprising 0.1 to 20% by mass of a disintegrant with respect to the mass of the solid preparation.
(11) The preparation according to any one of (1) to (7), comprising 0.1 to 10% by mass of a lubricant, with respect to the mass of the solid preparation.
(12) A composition for a rapidly disintegrating solid preparation comprising a) a saccharide, b) crystalline cellulose, d) a disintegrant, and e) a lubricant, wherein the mass ratio of a: b is 100: (5 to 1500). object.

本発明は、適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を発揮する速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）であって、混合粉体をそのまま打錠する直接打錠（直打）もしくは、水や有機溶媒などで混合粉体を湿式造粒した顆粒を打錠（湿打）したもので、高齢者、小児及び嚥下困難な患者にとって服用しやすくした速崩壊性の錠剤である。速崩壊性の錠剤の組成としては、糖質と結晶セルロースを組み合わせる場合が多々あるが、結晶セルロースの配合比率が糖質の配合比率を上回ると、口腔内で、もさつきを感じ、服用感が悪化する。そこで、従来は、結晶セルロースの配合比率は糖質の配合比率より少ないほうが良い。しかし、活性成分にグルコサミン、糖質に乳糖を使用した場合は、結晶セルロースの配合比率は乳糖の配合比率より多いほうが、口腔内での服用感が良いことを見出した。これは、糖質と結晶セルロースとの配合比率を範囲限定し圧縮成形することで、錠剤構造が密になり、結晶セルロースが可塑変形して活性成分であるグルコサミンのエグミなどを包み込み、活性成分特有の味や臭いが抑制され口腔内でマスキング効果を発揮する。さらに、結晶セルロースの中でも、成形性の高いグレードは多孔質な素材であることから、口腔内において顆粒のざらつき、もさつき感を抑制でき、口腔内での服用感も改善することができる。しかも該錠剤は、低打圧・高硬度で速崩壊性の錠剤が得られ、煩雑な製造工程を経ることなく簡便に得ることができる口腔内速崩壊錠であり、本発明は、該速崩壊性固形製剤用の組成物を提供する。   The present invention is a rapidly disintegrating solid preparation that exhibits moderate hardness and rapid disintegration in the oral cavity, preferably an oral disintegrating solid preparation (tablet), and the mixed powder is compressed as it is. Direct tableting (direct compression) or tableting (wetting) of granulated powder mixed with water or organic solvent, etc., making it easy to take for the elderly, children and patients with difficulty swallowing It is a disintegrating tablet. As for the composition of fast disintegrating tablets, there are many cases where carbohydrates and crystalline cellulose are combined, but if the blending ratio of crystalline cellulose exceeds the blending ratio of carbohydrates, it feels dry and feels ingestion in the oral cavity. Getting worse. Therefore, conventionally, the blending ratio of crystalline cellulose is preferably smaller than the blending ratio of carbohydrates. However, when glucosamine was used as the active ingredient and lactose was used as the saccharide, it was found that when the blending ratio of crystalline cellulose is larger than the blending ratio of lactose, the feeling of taking in the oral cavity is better. This is because the composition ratio of sugar and crystalline cellulose is limited and compression-molded, the tablet structure becomes dense, the crystalline cellulose is plastically deformed and wraps the active ingredient glucosamine egmi, etc. The taste and odor are suppressed and the masking effect is demonstrated in the oral cavity. Further, among crystalline cellulose, a grade with high moldability is a porous material, so that it is possible to suppress the feeling of graininess and roughness in the oral cavity and to improve the feeling of oral administration. Moreover, the tablet is an orally rapidly disintegrating tablet that can be obtained easily without going through complicated manufacturing steps, and a tablet with low impact pressure, high hardness, and quick disintegration can be obtained. A composition for an adhesive solid preparation is provided.

本発明について、以下具体的に説明する。   The present invention will be specifically described below.

本発明の速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）は、水なしでも服用できる医薬品および健康食品製剤で、口腔内でも速崩壊性を有するものであり、口腔内で６０秒以内、好ましくは３０秒以内に崩壊する錠剤で、成分組成は、ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、ｄ）崩壊剤、およびｅ）滑沢剤を含む。   The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention, preferably the oral disintegrating solid preparation (tablet) is a pharmaceutical and health food preparation that can be taken without water, and has rapid disintegrating properties in the oral cavity. The composition of the ingredient comprises a) carbohydrate, b) crystalline cellulose, c) active ingredient, d) disintegrant, and e) lubricant.

本発明でいう速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）は、糖質、結晶セルロース、活性成分、崩壊剤、滑沢剤以外のその他の成分を含んでも良い。
その他の成分としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、コメ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン糊、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、香料のオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、チョコレート、カプシカム、ケイヒ、シュガー、スペアミント、パイン、ハッカ、ビター、レモン、ローズ等のエキス、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エチルバニリン、オイゲノール、オレンジ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ケイヒ末、ケイヒ油、ゲラニオール、ジンコウ末、スペアミント油、チモール、テレビン油、トウガラシ末、ハッカ、バニリン、マルトール、メントール、ユーカリ油、レモン油、ローズ油、ローズ水、アスパルテーム、アマチャ、アミノ酢酸、液糖、果糖、水アメ、カンゾウ、キシリトール、グリセリン、精製白糖、精製ハチミツ、ブドウ糖、マルチトース、単シロップ、ソルビトール、サンフラクト、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、アミノ酢酸、ウイチョウ、液糖、オイゲノール、オウバク末、オウレン、カカオ末、カラメル、カルバコール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、タンニン酸、チモール、トウガラシ、トウヒチンキ、ニガキ末、ビターチョコレート、フマル酸、ユーカリ末、緑茶末、ローヤルゼリー、ピアレックス、食用赤色２号、３号、１０２号、食用黄色４号、５号、食用青色１号等の食用色素、リボフラビン、ウコン抽出液、塩化メチルロザニリン、インジゴカルミン等が挙げられる。 The rapidly disintegrating solid preparation referred to in the present invention, preferably an intraoral rapidly disintegrating solid preparation (tablet), may contain other components other than carbohydrates, crystalline cellulose, active ingredients, disintegrants, and lubricants.
Other ingredients include sucrose, glucose, lactose, fructose, maltose, xylitol, maltitol, sorbitol, rice starch, wheat starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, calcium hydrogen phosphate, carbonic acid Calcium, anhydrous silicic acid, hydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate aluminate, hydrous silicon dioxide, light silicic anhydride, phospholipid, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor Oil, gelatin, pullulan, carrageenan, xanthan gum, tamarind gum, pectin, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Methylcellulose, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, starch paste, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, fragrance orange, vanilla, strawberry, yogurt, menthol, chocolate, capsicum, caihi, sugar, spearmint, pine, mint Extracts such as bitter, lemon, rose, fennel powder, fennel oil, ethyl vanillin, eugenol, orange oil, d-camphor, dl-camphor, cinnamon powder, cinnamon oil, geraniol, ginkgo powder, spearmint oil, thymol, turpentine oil, Pepper powder, peppermint, vanillin, maltol, menthol, eucalyptus oil, lemon oil, rose oil, rose water, aspartame, amateur, aminoacetic acid, liquid sugar, fructose, water candy, can U, xylitol, glycerin, purified white sugar, purified honey, glucose, maltose, simple syrup, sorbitol, sunfract, saccharin, saccharin sodium, ascorbic acid, L-aspartic acid, sodium L-aspartate, aspartame, aminoacetic acid, fennel, liquid sugar , Eugenol, Oat powder, Auren, Cacao powder, Caramel, Carbachol, Citric acid, Sodium citrate, Glycerin, Tannic acid, Thymol, Pepper, Spruce tincture, Nigaki powder, Bitter chocolate, Fumaric acid, Eucalyptus powder, Green tea powder, Royal jelly, Pyrex, edible red 2, 3, 102, edible yellow 4, 5, edible blue 1, edible color, riboflavin, turmeric extract, methyl rosaniline, indigo carmine, etc. It is.

本発明で使用されるａ）糖質とは、トレハロース、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトースなどの糖類、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類であるがこれ以外でも構わない。好ましくは、トレハロース、乳糖である。
特に活性成分のグルコサミンと糖質を組み合わせる場合は、乳糖がより好ましい。乳糖はグルコサミンの粒子径や流動性、および成形性などの粉体物性が似ている為、分離偏析しにくく錠剤化しやすい。 The a) saccharide used in the present invention includes sugars such as trehalose, sucrose, glucose, lactose, fructose, maltose, and sugar alcohols such as xylitol, maltitol, mannitol, and sorbitol, but other sugars may be used. Trehalose and lactose are preferable.
In particular, when glucosamine as an active ingredient is combined with a saccharide, lactose is more preferable. Lactose is similar to powder properties such as particle size, fluidity, and moldability of glucosamine, and is difficult to separate and segregate and is easily tableted.

本発明で使用されるｂ）結晶セルロースとは、白色の結晶性粉末であり、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを鉱酸で部分的に解重合し、精製したものである。また、結晶セルロースには様々なグレードがあるが、本発明においては、高成形性の結晶セルロースの粉体物性値である嵩密度が０．２〜０．３ｇ／ｍｌ、平均粒子径が４０〜９０μｍ、安息角が３４〜５０°、平均粒子径の長径短径比（Ｌ／Ｄ）が１．５〜４．０を示す結晶セルロースである。好ましくは嵩密度が０．２０〜０．２３ｇ／ｍｌ、平均粒子径が４０〜６０μｍ、安息角が４０〜５０°、平均粒子径の長径短径比（Ｌ／Ｄ）が１．５〜３．０である。市販品としてはセオラスＵＦ−７１１、セオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。特に活性成分のグルコサミンと糖質の乳糖と結晶セルロースを組み合わせる場合は、セオラスＵＦ−７１１が好ましい。セオラスＵＦ−７１１の粉体物性は、嵩密度が０．２２ｇ／ｍｌ、平均粒子径が５０μｍ、安息角が４２°であり、グルコサミンと乳糖の粉体物性に似ている為、３成分が分離偏析しにくく、成形性が向上し、錠剤の摩損度も低減する。また、ＵＦ−７１１が錠剤内に均一に分散するため、ＵＦ−７１１が導水管の役割を果たし、錠剤内に水が速やかに浸透し崩壊性を促進する。   The b) crystalline cellulose used in the present invention is a white crystalline powder, which is obtained by partially depolymerizing and purifying α-cellulose obtained as a pulp from a fibrous plant with a mineral acid. In addition, there are various grades of crystalline cellulose. In the present invention, the bulk density, which is a powder physical property value of highly moldable crystalline cellulose, is 0.2 to 0.3 g / ml, and the average particle size is 40 to 40. It is a crystalline cellulose having 90 μm, an angle of repose of 34 to 50 °, and an average particle diameter major axis / minor axis ratio (L / D) of 1.5 to 4.0. Preferably, the bulk density is 0.20 to 0.23 g / ml, the average particle size is 40 to 60 μm, the angle of repose is 40 to 50 °, and the major axis / minor axis ratio (L / D) of the average particle size is 1.5 to 3. .0. Commercially available products such as Theolas UF-711, Theolas KG-802 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals) and the like can be used. In particular, when combining the active ingredients glucosamine, saccharide lactose and crystalline cellulose, Theolas UF-711 is preferred. The powder properties of Theolas UF-711 have a bulk density of 0.22 g / ml, an average particle size of 50 μm, an angle of repose of 42 °, and are similar to the powder properties of glucosamine and lactose. Less segregation, improved moldability, and reduced tablet friability. In addition, since UF-711 is uniformly dispersed in the tablet, UF-711 serves as a water conduit, and water quickly penetrates into the tablet to promote disintegration.

本発明で使用されるｃ）活性成分とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではなく、素材特有の味を持つ活性成分が好ましい。素材特有の味とは、エグミ、苦味、酸味、甘味などであり、エグミとは、苦味と渋味をあわせたような味覚であり、苦味とは、食用に用いられる甘味、塩味などとはかけ離れて違和感のある味覚である。酸味とは、すっぱい味覚、甘味とは、甘い味覚である。   The c) active ingredient used in the present invention is used for the treatment, prevention and diagnosis of human and animal diseases, and is preferably an active ingredient having a taste peculiar to a material, not an instrument / machine. The peculiar tastes of ingredients are egumi, bitter, sour, sweet, etc. Egumi is a taste that combines bitter and astringent tastes, and bitterness is far from sweet and salty tastes used for food. The taste is uncomfortable. The sour taste is a sour taste, and the sweet taste is a sweet taste.

素材特有の味を持つ活性成分とは、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コエンザイムＱ１０、ギムネマ、アガリクス、コラーゲン、サイリウムハスク末、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸塩、ウコン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸エステル、アルギン酸亜鉛、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、防風痛聖散等や抗癲癇剤（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等）、鎮暈剤、例えば、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール、等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、等）、鎮痙剤（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン、等）、抗パーキンソン剤（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ、等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン、等）、不整脈用剤（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド、等）、利尿剤（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ、等）、血管収縮剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、等）、動脈硬化用剤（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート、等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン、等）、鎮咳去痰剤（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス、等）、利胆剤（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等）、整腸剤（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等）、ビタミン剤（酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン、等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム、等）、化学療法剤（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等）が挙げられる。   Active ingredients having a taste peculiar to the materials are glucosamine, glucosamine hydrochloride, N-acetylglucosamine, coenzyme Q10, gymnema, agaricus, collagen, psyllium husk powder, chondroitin, chondroitin sulfate, turmeric, alginic acid, sodium alginate, alginate ester , Zinc alginate, potassium alginate, calcium alginate, ammonium alginate, anti-wind pain, etc. and antidepressants (phenytoin, acetylphenetride, trimetadione, phenobarbital, primidone, nitrazepam, sodium valproate, sultiam, etc.), antipyretic analgesic and anti-inflammatory Agents (acetaminophen, phenylacetylglycine methylamide, mefenamic acid, diclofenac sodium, fructophenine, aspirin, aspirin Luminium, etenzamide, oxyphenbutazone, sulpyrine, phenylbutazone, ibuprofen, alclofenac, naloxene, ketoprofen, tinolidine hydrochloride, benzydamine hydrochloride, thiaramide hydrochloride, indomethacin, piroxicam, salicylamide, etc.), antipruritics such as dimenhydrinate , Meclizine hydrochloride, diphenidol hydrochloride, etc.), narcotics (opium alkaloid hydrochloride, morphine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, oxymethebanol, etc.), neuropsychiatric agents (chlorpromazine hydrochloride, levomepromazine maleate, perazine maleate, Propericiazine, Perphenazine, Chlorprothixene, Haloperidol, Diazepam, Oxazepam, Oxazolam, Mexazolam, Alprazolam, Zotepine, ), Skeletal muscle relaxants (chlorzoxazone, chlorphenesine carbamate, chlormezanone, pridinol mesylate, eperisone hydrochloride, etc.), autonomic nerve agents (betanechol chloride, neostigmine bromide, pyridostigmine bromide, etc.), antispasmodic (atropine sulfate) , Butropium bromide, butylspocollamine bromide, propantheline bromide, papaverine hydrochloride, etc.), anti-parkinsonian agents (biperiden hydrochloride, trihexyphenidyl hydrochloride, amantadine hydrochloride, levodopa, etc.), antihistamine agents (diphenhydramine hydrochloride, dl- Chlorpheniramine maleate, promethazine, mequitazine, clemastine fumarate, etc.), cardiotonic agents (aminophylline, caffeine, dl-isoproterenol hydrochloride, ethylephrine hydrochloride, norphenelin hydrochloride, ubidecarenone, etc.) Arrhythmic agents (procainamide hydrochloride, pindolol, metoprolol tartrate, disoviramide, etc.), diuretics (potassium chloride, cyclopenthiazide, hydrochlorothiazide, triamterene, acetazolamide, furosemide, etc.), antihypertensive agents (hexamethonium bromide, Hydralazine hydrochloride, silosingopine, reserpine, propranolic hydrochloride, captopril, methyldopa, etc.), vasoconstrictor (dihydroergotamine mesylate, etc.), vasodilators (etaphenone hydrochloride, diltiazem hydrochloride, carbochromene hydrochloride, pentaerythritol tetranitrate, dipyridamole, Isosorbide nitrate, nifedipine, nicamethate citrate, cyclandrate, cinnarizine, etc.), arteriosclerotic agents (ethyl linoleate, lecithin, clofibrate, etc.), circulatory organ agents ( Nicardipine acid, meclofenoxate hydrochloride, cytochrome C, pyridinol carbamate, pinbocetin, calcium hopantenate, pentoxyphylline, idebenone, etc.), respiratory stimulant (dimefrine hydrochloride, etc.), antitussive expectorant (codeine phosphate, Dihydrocodeine phosphate, dextromethorphan hydrobromide, noscapine, L-methylcysteine hydrochloride, bromhexine hydrochloride, theophylline, ephedrine hydrochloride, amlexanox, etc.), abdomen (osalmide, phenylpropanol, hymechromone, etc.), intestinal (chloride) Berberine, loperamide hydrochloride, etc.), digestive organs (metoclopramide, phenipentol, domperidone, etc.), vitamins (retinol acetate, dihydrotaxolol, etretinate, thiamine hydrochloride, thiamin nitrate) , Fursultiamine, octotiamine, chicotiamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, nicotinic acid, pantethine, cyanocobalamin, biotin, ascorbic acid, phytonadione, menatetrenone, etc.), antibiotics (benzylpenicillin benzathine, amoxicillin, ampicillin, Cyclacillin, cefaclor, cephalexin, cefuroxime axetil, erythromycin, kitasamycin, josamycin, chloramphenicol, tetracycline, griseofulvin, cefzonam sodium, etc., chemotherapeutic agents (sulfamethoxazole, isoniazid, ethionamide, thiazosulfone, Nitrofurantoin, enoxacin, ofloxacin, norfloxacin, etc.).

ｃ）活性成分のグルコサミンは軟骨修復や抗炎症に効果があり、近年高齢者向けに広く利用されてきているが、水なしで服用する場合、グルコサミン独特のエグミや苦味が口腔内での味を悪くし、そのままでは服用しにくい。そこで、糖質の乳糖と結晶セルロースの配合比率を範囲限定し、結晶セルロースが可塑変形して活性成分であるグルコサミンのエグミなどを包み込み、マスキングすることで口腔内崩壊錠として服用できる。さらに、グルコサミンをＮ−アセチル化したＮ−アセチルグルコサミンは味覚が改善され甘味が付加されているので、グルコサミンを活性成分として使用する場合は、Ｎ−アセチルグルコサミンが好ましい。   c) Glucosamine, an active ingredient, has an effect on cartilage repair and anti-inflammation, and has been widely used for elderly people in recent years. However, when taken without water, the unique taste and bitterness of glucosamine can improve the taste in the oral cavity. It is bad and difficult to take as it is. Accordingly, the blending ratio of sugar lactose and crystalline cellulose is limited to a range, and the crystalline cellulose is plastically deformed so that it can be encapsulated in an active ingredient such as glucosamine's agglomerate and masked to be taken as an orally disintegrating tablet. Furthermore, since N-acetylglucosamine obtained by N-acetylating glucosamine has improved taste and sweetness, N-acetylglucosamine is preferred when glucosamine is used as an active ingredient.

本発明で使用されるｄ）崩壊剤とは、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン、崩壊用精製寒天、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。好ましくはアルファー化デンプンである。市販品としてはＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１、ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＦＤ−１（商品名）（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。   D) Disintegrant used in the present invention is croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose, celluloses such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, pregelatinized Examples thereof include starches, starches such as partially pregelatinized starch, crospovidone, disintegrating purified agar, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, and the like. Preferred is pregelatinized starch. As commercial products, SWELSTAR PD-1, SWELSTAR FD-1 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals) and the like can be used.

本発明で使用されるｅ）滑沢剤とは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、酒石酸カリウムナトリウム、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、硬化油、硬化ナタネ油等が挙げられる。滑沢剤は錠剤を作製するときの臼や杵に付着する粉を防止させる目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度５０〜７０Ｎを得るのに必要以上な圧力をかけなければならない。高い圧力で作製された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅延する傾向にあることから、口腔内崩壊錠には適さないため、できるだけ低い圧力で作製する必要がある。その点から、滑沢剤の種類はたくさんあるが、滑沢効果の低いステアリン酸カルシウム、タルク、硬化ナタネ油が好ましい。滑沢剤の配合量は錠剤重量に対して０．１〜１０質量％含むことが好ましく、滑沢効果を抑制する意味では０．１〜５質量％含むことがより好ましい。   E) Lubricant used in the present invention includes magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, stearic acid, aluminum stearate, potassium sodium tartrate, light anhydrous silicic acid, carnauba wax, carmellose calcium, Carmellose sodium, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil, hydrogenated rapeseed oil and the like can be mentioned. Lubricants are blended for the purpose of preventing powder adhering to the mortar and pestle when making tablets, but if the lubrication effect is too strong, the moldability becomes weak and a practical tablet hardness of 50 to 70 N is achieved. You have to put more pressure than you need to get. Tablets produced at a high pressure tend not to be suitable for orally disintegrating tablets because the disintegration rate of the tablets tends to be delayed. Therefore, it is necessary to produce the tablets at the lowest possible pressure. In that respect, there are many types of lubricants, but calcium stearate, talc and hydrogenated rapeseed oil, which have a low lubricating effect, are preferred. The blending amount of the lubricant is preferably 0.1 to 10% by mass relative to the tablet weight, and more preferably 0.1 to 5% by mass in order to suppress the lubrication effect.

活性成分（ｃ）を含まない組成物、すなわちａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｄ）崩壊剤およびｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（５〜１５００）である組成物は、本発明の速崩壊性固形製剤用の賦形剤として用いることができる。   A composition containing no active ingredient (c), that is, a) a carbohydrate, b) crystalline cellulose, d) a disintegrant and e) a lubricant, wherein the mass ratio of a: b is 100: (5 to 1500) Certain compositions can be used as excipients for the rapidly disintegrating solid formulations of the present invention.

糖質と結晶セルロースの質量比率は、錠剤の硬度、崩壊性や口腔内での甘味及び服用感から、糖質：結晶セルロース＝１００．０：（５〜７５０）が好ましく、１００．０：（２５〜２５０）がより好ましい。また、活性成分がグルコサミン、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミンの場合は、糖質：結晶セルロース＝１００．０：（１００．１〜２５０）が好ましい。糖質１００質量％に対して結晶セルロースが１００質量％以下になると口腔内でグルコサミン特有のエグミを感じ、服用感が損なわれる。さらに、結晶セルロースの質量比率が、糖質に対して２５０．１質量％以上になると、口腔内でのもさつき感や甘味不足となり服用感に違和感が生じる。また、逆に５質量％以下になると、成形性が悪く、錠剤作製時に高い圧力が必要になり、結果、錠剤の崩壊性に悪影響をきたす。   The mass ratio of saccharide and crystalline cellulose is preferably saccharide: crystalline cellulose = 100.0: (5 to 750), preferably 100.0: (from the hardness of the tablet, disintegration, sweetness in the oral cavity and feeling of ingestion. 25 to 250) is more preferable. Moreover, when an active ingredient is glucosamine, glucosamine hydrochloride, and N-acetylglucosamine, saccharide | sugar: crystalline cellulose = 100.0: (100.1-250) is preferable. When the crystalline cellulose is 100% by mass or less with respect to 100% by mass of the sugar, an excretion peculiar to glucosamine is felt in the oral cavity, and the feeling of taking is impaired. Furthermore, when the mass ratio of the crystalline cellulose is 250.1% by mass or more with respect to the saccharides, the feeling of feeling in the oral cavity and lack of sweetness become uncomfortable. On the other hand, if it is 5% by mass or less, the moldability is poor, and a high pressure is required at the time of tablet production, resulting in an adverse effect on the disintegration of the tablet.

ｃ）活性成分にグルコサミンを使用する場合、ａ）糖質：ｂ）結晶セルロース＝１００：（６０〜２５０）が好ましく、ａ）糖質：ｂ）結晶セルロース＝１００：（１００〜２４０）がより好ましい。グルコサミンは成形性が劣るので糖質よりも結晶セルロースの比率を多くした方が錠剤の成形性を出しやすい。また、逆に結晶セルロースよりも糖質の比率を多くすると、成形性が劣り打錠時に高い圧縮圧力が必要になり打錠障害が発生しやすい。   c) When glucosamine is used as an active ingredient, a) carbohydrate: b) crystalline cellulose = 100: (60 to 250) is preferable, and a) carbohydrate: b) crystalline cellulose = 100: (100 to 240) is more preferable. preferable. Since glucosamine is inferior in moldability, increasing the ratio of crystalline cellulose rather than sugar makes it easier to achieve tablet moldability. On the other hand, if the ratio of saccharides is larger than that of crystalline cellulose, the moldability is inferior and a high compression pressure is required at the time of tableting, and tableting troubles are likely to occur.

ａ）糖質とｂ）結晶セルロースの質量比率を糖質：結晶セルロース＝１００：（５〜１５００）にした混合粉体に、活性成分おとび崩壊剤を配合して、混合・造粒し造粒顆粒を得る。この混合・造粒の製造方法を説明する。混合方法は、通常、医薬品の製造に使用される装置を用いるが、例えば、Ｖ型混合機、ダブルコーン型混合機、タンブラー型混合機（ダルトン）などが挙げられる。造粒方法は、造粒機内で流動している混合粉末に水を添加もしくは噴霧させて、造粒顆粒を製造するが、造粒装置は、流動層造粒機（フロイント）、高速攪拌造粒機（パウレック）などを挙げることができる。混合粉体の活性成分の配合比率は９０質量％以下であり、７０質量％以下が好ましく、さらに５０質量％以下がより好ましい。混合粉体の活性成分の配合比率が９０質量％以下であれば、活性成分を配合しても、錠剤の成形性や崩壊性に影響を与えることはなく、口腔内崩壊錠としての速崩壊性の機能を損なうこともない。   Mixing and granulating active ingredient and disintegrant in a mixed powder in which the mass ratio of a) saccharide and b) crystalline cellulose is saccharide: crystalline cellulose = 100: (5 to 1500). Granules are obtained. The manufacturing method of this mixing and granulation is demonstrated. As a mixing method, an apparatus usually used for producing pharmaceuticals is used, and examples thereof include a V-type mixer, a double cone type mixer, and a tumbler type mixer (Dalton). In the granulation method, water is added to or sprayed on the mixed powder flowing in the granulator to produce granulated granules. The granulator is composed of a fluidized bed granulator (Freund), high-speed stirring granulation. Machine (Pauleck). The blending ratio of the active ingredient in the mixed powder is 90% by mass or less, preferably 70% by mass or less, and more preferably 50% by mass or less. If the blending ratio of the active ingredient in the mixed powder is 90% by mass or less, even if the active ingredient is blended, it does not affect the moldability and disintegration of the tablet, and it is rapidly disintegrating as an orally disintegrating tablet. There is no loss of functionality.

造粒顆粒の乾燥方法は、送風乾燥、熱風乾燥などがあり、乾燥装置として、流動層乾燥機（フローコーター（商品名）；フロイント、マルチプレックス（商品名；パウレック）や箱型熱風循環式乾燥機、棚型乾燥機などを挙げることができる。   Drying methods for granulated granules include blow drying and hot air drying. As drying equipment, fluidized bed dryers (flow coater (trade name); Freund, multiplex (trade name; Paulek) and box-type hot air circulation drying are used. And a shelf type dryer.

乾燥した造粒顆粒は、顆粒の大きさを整えるため、整粒装置で平均粒子径２０〜４００μｍになるように調製するが、５０〜３００μｍなるように調製するのが好ましい。整粒装置としては、オシレーター、コーミルなどを挙げることができる。   In order to adjust the size of the granule, the dried granulated granule is prepared so as to have an average particle size of 20 to 400 μm with a granulator, but is preferably prepared to have a particle size of 50 to 300 μm. Examples of the sizing device include an oscillator and a comil.

崩壊剤は、錠剤の崩壊性を良くするために配合するが、配合方法は、造粒顆粒に配合する方が好ましい。崩壊剤も造粒顆粒に配合する方が崩壊性が損なわれないので好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤重量に対して、０．１〜２０質量％配合するが、０．１〜１０質量％が好ましく、０．１〜５質量％がさらに好ましい。少ない配合量で崩壊性が確保できれば錠剤の成形性に影響を及ぼさないので、口腔内崩壊錠に適する。   The disintegrant is blended in order to improve the disintegration property of the tablet, but the blending method is preferably blended into the granulated granule. It is preferable to add a disintegrant to the granulated granule because the disintegration property is not impaired. The mixing amount of the disintegrant is 0.1 to 20% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass, and more preferably 0.1 to 5% by mass with respect to the tablet weight. If disintegration can be ensured with a small blending amount, it will not affect the moldability of the tablet, so it is suitable for orally disintegrating tablets.

錠剤を製造する打錠方法は、混合粉体を充填して圧縮成形して錠剤を作製するが、打錠装置としては、一般的にロータリー打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）を挙げることができる。粉末を臼に供給するフィーダー部は、粉末の流動性や顆粒の大きさから攪拌フィーダーやオープンフィーダーなどフィーダーの種類を選択することができる。   As a tableting method for producing tablets, mixed powder is filled and compression-molded to produce tablets. As a tableting device, a rotary tableting machine (Libra 2 (trade name); Kikusui Seisakusho) is generally used. Can be mentioned. The feeder part which supplies powder to a die can select the kind of feeders, such as a stirring feeder and an open feeder, from the fluidity | liquidity of powder and the magnitude | size of a granule.

本発明を実施例に基づいて説明する。   The present invention will be described based on examples.

本願で用いられる物性の測定方法及び条件は以下のとおりである。   The physical property measurement methods and conditions used in the present application are as follows.

＜造粒顆粒の平均粒子径［μｍ］＞
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて試料２０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定した。そして、篩下積算分布における積算５０質量％粒子径を平均粒子径とした。 <Average particle diameter of granulated granule [μm]>
The particle size distribution was measured by sieving 20 g of a sample using a JIS standard sieve for 15 minutes with a low tap type sieve shaker (manufactured by Hiraiko Seisakusho, type A sieve shaker). And the integrated 50 mass% particle diameter in sieving integrated distribution was made into the average particle diameter.

＜錠剤の硬度試験＞
錠剤硬度計（ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製、Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ）により、１錠をセットし、錠剤の硬度を測定した。２０錠の測定値を平均し、錠剤硬度とした。 <Tablet hardness test>
One tablet was set with a tablet hardness tester (DR. SCHLEUNIGER, Tablet Tester 8M), and the hardness of the tablet was measured. The measured values of 20 tablets were averaged to obtain tablet hardness.

＜錠剤の崩壊試験＞
第１５改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って実施した。試験液は水を用いた。 <Tablet disintegration test>
The test was carried out in accordance with the 15th revision Japanese Pharmacopoeia, General Test Method "Disintegration Test Method". Water was used as the test solution.

＜錠剤の口腔内崩壊試験＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊する時間を測定した。各人２回測定し、３人の平均値を用いた。 <Tablet oral disintegration test>
Using three healthy adult male subjects as subjects, the time required for the tablet to completely disintegrate with saliva in the oral cavity was measured. Each person was measured twice and the average value of 3 persons was used.

＜錠剤の口腔内官能試験＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内に錠剤を含み、錠剤が唾液で崩壊して過程でのもさつき感、味覚などを官能的に試験した。各人２回測定し、３人の平均的な感じ方を表現した。 <Oral sensory test of tablets>
Three healthy adult male subjects were subjected to a sensual test for including a tablet in the oral cavity, the tablet being disintegrated with saliva, and the feeling of texture and taste in the process. Each person measured twice and expressed the average feeling of the three people.

＜錠剤の摩損度試験＞
第１５改正日本薬局方、製剤総則に従って実施した。一定速度の２５ｒｐｍで回転する円筒中に錠剤を２０錠入れ、中板により錠剤の落下を繰り返した。４分間回転させ、円筒内の錠剤を取り出した。破損分離した粉及び小粒子を篩別除去して質量を測定し、質量減をもとの質量に対する百分率で表示した。 <Tablet friability test>
Fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia, in accordance with the General Rules for Preparations. Twenty tablets were placed in a cylinder rotating at a constant speed of 25 rpm, and dropping of the tablets was repeated with an intermediate plate. The tablet was rotated for 4 minutes and the tablet in the cylinder was taken out. The broken and separated powder and small particles were removed by sieving and the mass was measured, and the mass loss was expressed as a percentage of the original mass.

［参考例１］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、０．５６ｋｇと結晶セルロースのセオラスＵＦ−７１１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．２４ｋｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、２０分間混合させた後、取り出し、高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０；パウレック）に投入し、造粒した。造粒条件は下記の通りであった。 [ Reference Example 1]
Trehalose P (Asahi Kasei Chemicals), 0.56 kg and crystalline cellulose Theolas UF-711 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 0.24 kg and N-acetylglucosamine (Yaizu Suisan), 0.80 kg of tumbler mixer (TM- 50S type; Dalton), mixed for 20 minutes, then taken out, put into a high-speed stirring granulator (vertical granulator VG-10; Powrec), and granulated. The granulation conditions were as follows.

（１）ブロード回転数 ：５００ｒｐｍ
（２）チョッパー回転数：１５００ｒｐｍ
（３）造粒時間 ：３分間
（４）水添加量 ：０．２４ｋｇ
造粒顆粒を取り出し、流動層乾燥機に仕込み、顆粒を乾燥させた。乾燥条件は下記の通りであった。 (1) Broad rotation speed: 500rpm
(2) Chopper rotation speed: 1500rpm
(3) Granulation time: 3 minutes (4) Amount of water added: 0.24 kg
The granulated granules were taken out and charged into a fluidized bed dryer, and the granules were dried. Drying conditions were as follows.

（Ａ）使用装置 ：マルチプレックス（商品名）、ＭＰ−０１型、（株）パウレック、
（Ｂ）風量 ：７ｍ^３／ｍｉｎ
（Ｃ）給気温度 ：７０〜７５℃
（Ｄ）停止排気温度：４５℃ (A) Equipment used: Multiplex (trade name), MP-01 type, POWREC Co., Ltd.
(B) Air volume: 7 m ³ / min
(C) Supply air temperature: 70 to 75 ° C
(D) Stop exhaust temperature: 45 ° C

乾燥した顆粒を取り出し、篩目７１０μｍで整粒後、顆粒の粒度分布を測定した結果、平均粒子径は３０５．５μｍであった。   The dried granules were taken out and sized with a sieve mesh of 710 μm, and the particle size distribution of the granules was measured. As a result, the average particle size was 305.5 μm.

この顆粒、１２００ｇにＳＷＥＬＳＴＡＲ ＦＤ−１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、３６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業）、１４ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、ステアリン酸カルシウム（太平化学工業）を１２ｇ加えて、さらに３分間混合し、取り出した。   SWELSTAR FD-1 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 36 g, ascorbic acid (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), 14 g were added to 1200 g of this granule, charged into a tumbler mixer (TM-50S type; Dalton), and mixed for 20 minutes. Thereafter, 12 g of calcium stearate (Taihei Chemical Industry) was added, and the mixture was further mixed for 3 minutes and taken out.

混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は６４Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は２０秒、口腔内での崩壊時間は２６秒、摩損度は０．１５％であり、口腔内での服用感はＮ−アセチルグルコサミンのエグミやＵＦ−７１１の粉体由来のもさつき感も無く、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。   The mixed powder was charged into a tableting machine (Libra 2 (trade name); Kikusui Seisakusho) to prepare tablets. The tableting conditions were as follows. Tableting can be performed without any obstruction, and the resulting tablet has a hardness of 64N, disintegration time by disintegration test of 20 seconds, disintegration time in the oral cavity of 26 seconds, and friability of 0.15%. As for the feeling of taking, there was no bitter feeling derived from N-acetylglucosamine's agglomeration or UF-711 powder, and sufficient results were obtained as an orally disintegrating tablet.

（イ）錠剤重量 ：２８０ｍｇ
（ロ）錠剤径 ：８ｍｍφ、１２Ｒ
（ハ）ローター回転数 ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類 ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧 ：５ｋＮ
（ヘ）打錠時間 ：１０分間
（ト）臼杵本数 ：１２本 (I) Tablet weight: 280 mg
(B) Tablet diameter: 8mmφ, 12R
(C) Rotor rotation speed: 45 rpm
(D) Feeder type: Open feeder (e) Tableting pressure: 5kN
(F) Tableting time: 10 minutes (g) Usuki number: 12

［実施例２］
乳糖（ＤＭＶ）、０．２４ｋｇと結晶セルロースのセオラスＵＦ−７１１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．５６ｋｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３２３．０μｍの造粒顆粒を得て、錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は７０Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１６秒、口腔内での崩壊時間は２１秒、摩損度は０．１１％であり、口腔内での服用感はＮ−アセチルグルコサミンのエグミやＵＦ−７１１の粉体由来のもさつき感も無く、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。 [Example 2]
Lactose (DMV), 0.24 kg and crystalline cellulose Theolas UF-711 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 0.56 kg and N-acetylglucosamine (Yaizu Suisan), 0.80 kg tumbler mixer (TM-50S type) And Dalton), and the same operation as in Example 1 was performed to obtain granulated granules having an average particle size of 323.0 μm, thereby producing tablets. Tableting can be performed without any obstruction, and the obtained tablet has a hardness of 70 N, a disintegration time by disintegration test of 16 seconds, a disintegration time in the oral cavity of 21 seconds, and a friability of 0.11%. As for the feeling of taking, there was no bitter feeling derived from N-acetylglucosamine's agglomeration or UF-711 powder, and sufficient results were obtained as an orally disintegrating tablet.

［実施例３］
乳糖（ＤＭＶ）、１９２ｇと結晶セルロースのセオラスＵＦ−７１１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、４４８ｇとグルコサミン（甲陽ケミカル）、９６０ｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３１０．５μｍの造粒顆粒を得て、錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は６７Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１８秒、口腔内での崩壊時間は２４秒、摩損度は０．１２％であり、口腔内での服用感は実施例２よりも甘味が減少したが、グルコサミンのエグミやＵＦ−７１１の粉体由来のもさつき感も無く、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。 [Example 3]
Example 1 Lactose (DMV), 192 g and crystalline cellulose Theolas UF-711 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 448 g, glucosamine (Koyo Chemical), and 960 g were charged into a tumbler mixer (TM-50S type; Dalton). In the same manner as above, granulated granules having an average particle size of 310.5 μm were obtained, and tablets were produced. Tableting can be performed without any obstruction, and the hardness of the obtained tablet is 67N, disintegration time by disintegration test is 18 seconds, disintegration time in the oral cavity is 24 seconds, and friability is 0.12%. Although the sweetness was less than that of Example 2, there was no gritty feeling derived from the powder of glucosamine or UF-711, and sufficient results were obtained as an orally disintegrating tablet.

［参考例４］
乳糖（ＤＭＶ）、３３６ｇと結晶セルロースのセオラスＵＦ−７１１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、７８４ｇとアルギン酸ナトリウム（キミカ）、４８０ｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、実施例１と同様に操作して、平均粒子径２８７．０μｍの造粒顆粒を得て、錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は８６Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１５秒、口腔内での崩壊時間は２０秒、摩損度は０．０８％であり、口腔内での服用感はアルギン酸ナトリウムのエグミやＵＦ−７１１の粉体由来のもさつき感も無く、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。 [ Reference Example 4]
Example 1 Lactose (DMV), 336 g and crystalline cellulose Theolas UF-711 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 784 g and sodium alginate (Kimika), 480 g were charged into a tumbler mixer (TM-50S type; Dalton). In the same manner as above, granulated granules having an average particle size of 287.0 μm were obtained, and tablets were prepared. Tableting can be performed without any obstruction, and the resulting tablet has a hardness of 86 N, a disintegration time by disintegration test of 15 seconds, a disintegration time in the oral cavity of 20 seconds, and a friability of 0.08%. There was no feeling of harshness derived from sodium alginate or UF-711 powder, and sufficient results were obtained as an orally disintegrating tablet.

［比較例１］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、４７ｇと結晶セルロースのセオラスＵＦ−７１１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、７５３ｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、２０分間混合させた後、取り出し、高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０；パウレック）に投入し、実施例１と同様に操作して、平均粒子径２８９．０μｍの造粒顆粒を得て、錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は９２Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は５３秒、口腔内での崩壊時間は４８秒、摩損度は０．０８％であり、口腔内での服用感はＮ−アセチルグルコサミンのエグミは抑制されたが、もさつき感が強く、錠剤の崩壊時間も遅延したため、口腔内崩壊錠としては不適であった。 [Comparative Example 1]
Trehalose P (Asahi Kasei Chemicals), 47g and crystalline cellulose Theolas UF-711 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 753g and N-acetylglucosamine (Yaizu Suisan), 0.80kg tumbler mixer (TM-50S type; Dalton) ), Mixed for 20 minutes, taken out, put into a high-speed agitation granulator (vertical granulator VG-10; Powrec), and operated in the same manner as in Example 1 to prepare an average particle size of 289.0 μm. Granules were obtained to make tablets. Tableting can be performed without any obstruction, and the obtained tablet has a hardness of 92 N, a disintegration time by disintegration test of 53 seconds, a disintegration time in the oral cavity of 48 seconds, and a friability of 0.08%. Although the N-acetylglucosamine agglutination was suppressed, the feeling of taking was strong, and the disintegration time of the tablet was delayed, which was unsuitable as an orally disintegrating tablet.

［比較例２］
乳糖（ＤＭＶ）、７７０ｇと結晶セルロースのセオラスＵＦ−７１１（商品名）（旭化成ケミカルズ）、３０ｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、２０分間混合させた後、取り出し、高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０；パウレック）に投入し、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３６８．０μｍの造粒顆粒を得て、打錠圧１５ｋＮで錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は５２Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は８０秒、口腔内での崩壊時間は９２秒、摩損度は０．２７％であり、口腔内での服用感はＮ−アセチルグルコサミンのエグミを強く感じ、錠剤の崩壊時間も遅延したため、口腔内崩壊錠としては不適であった。 [Comparative Example 2]
Lactose (DMV), 770 g and crystalline cellulose Theolas UF-711 (trade name) (Asahi Kasei Chemicals), 30 g and N-acetylglucosamine (Yaizu Suisan), 0.80 kg in a tumbler mixer (TM-50S type; Dalton) Charged and mixed for 20 minutes, then taken out, put into a high-speed agitation granulator (vertical granulator VG-10; Paulek), and operated in the same manner as in Example 1 to produce granulated granules having an average particle size of 368.0 μm. To obtain tablets with a tableting pressure of 15 kN. Tableting can be performed without any obstruction, and the obtained tablet has a hardness of 52 N, a disintegration time of 80 seconds by disintegration test, a disintegration time in the oral cavity of 92 seconds, and a friability of 0.27%. The feeling of ingestion was strongly unpleasant as an orally disintegrating tablet because it felt a strong taste of N-acetylglucosamine and delayed the disintegration time of the tablet.

本発明は、医薬品製剤および健康食品製剤の分野で好適に利用できる。特に優れた崩壊性を有しているため、水なしで服用できる崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）として利用できる。   The present invention can be suitably used in the fields of pharmaceutical preparations and health food preparations. Since it has particularly excellent disintegration properties, it can be used as a disintegrating solid preparation that can be taken without water, preferably as a solid preparation (tablet) that is rapidly disintegrating in the oral cavity.

Claims (10)

ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、ｄ）崩壊剤、およびｅ）滑沢剤を含み、各成分の混合粉体をそのまま打錠する製法、またはａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分からなる混合粉体、もしくはａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、およびｄ）崩壊剤からなる混合粉体を水又は有機溶媒で湿式造粒した造粒顆粒と他の成分との混合粉体を打錠する製法によって製造され、ａ：ｂの質量比率が１００：（１００．１〜１５００）であり、ａ）糖質が乳糖であり、ｂ）結晶セルロースは嵩密度が０．２〜０．２３ｇ／ｍｌ、平均粒子径が４０〜６０μｍ、安息角が４０〜５０°、平均粒子径の長短径比が１．５〜３．０であり、ｃ）活性成分がグルコサミンである速崩壊性固形製剤。 a) a carbohydrate, b) crystalline cellulose, c) an active ingredient, d) a disintegrant, and e) a manufacturing method in which a mixed powder of each component is compressed as it is, or a) a sugar, b) A granulated powder obtained by wet granulating a mixed powder comprising crystalline cellulose, c) active ingredient, or a) saccharide, b) crystalline cellulose, c) active ingredient, and d) disintegrant with water or an organic solvent. produced by method of tableting the mixed powder between the particle granules with other components, a: weight ratio of b is Ri 100 :( 100.1 to 1500) der, a) carbohydrates are lactose, b ) Crystalline cellulose has a bulk density of 0.2 to 0.23 g / ml, an average particle size of 40 to 60 μm, an angle of repose of 40 to 50 °, and a major axis to minor axis ratio of the average particle size of 1.5 to 3.0. , c) quickly disintegrating solid preparations active ingredient Ru Oh glucosamine. ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分からなる造粒顆粒を含む請求項１記載の製剤。   The preparation according to claim 1, comprising granulated granules comprising a) a saccharide, b) crystalline cellulose, and c) an active ingredient. ａ）糖質、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、およびｄ）崩壊剤からなる造粒顆粒を含む請求項１記載の製剤。   The formulation according to claim 1, comprising granulated granules comprising a) carbohydrate, b) crystalline cellulose, c) active ingredient, and d) disintegrant. 前記造粒顆粒の平均粒子径が２０〜４００μｍである請求項２または３記載の製剤。   The preparation according to claim 2 or 3, wherein the granulated granules have an average particle size of 20 to 400 µm. グルコサミンがグルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミンから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the glucosamine is at least one selected from glucosamine hydrochloride and N-acetylglucosamine. ａ）糖質、ｂ）結晶セルロースのａ：ｂの質量比率が１００：（１００．１〜２５０）である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the mass ratio of a: b in a) carbohydrate and b) crystalline cellulose is 100: (100.1-250). 口腔内速崩壊性の固形製剤である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 6 , which is a solid preparation rapidly disintegrating in the oral cavity. 固形製剤の質量に対して、ｃ）活性成分を０．１〜９０質量％含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 6 , comprising 0.1 to 90% by mass of an active ingredient relative to the mass of the solid preparation. 固形製剤の質量に対して、ｄ）崩壊剤を０．１〜２０質量％含む請求項１〜６のいずれ
か１項に記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 6 , comprising 0.1 to 20% by mass of a disintegrant with respect to the mass of the solid preparation. 固形製剤の質量に対して、ｅ）滑沢剤を０．１〜１０質量％含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。 The preparation according to any one of claims 1 to 6 , comprising 0.1 to 10% by mass of a lubricant relative to the mass of the solid preparation.