JP5653442B2 - 縮合環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、特許文献１などに開示されているイソオキサゾリン誘導体の製造中間体に成り得る縮合環化合物に関する。
本願は、日本に、２０１０年８月２３日に出願された特願２０１０−１８６６８０号、２０１１年２月８日に出願された特願２０１１−０２５３６７号、２０１１年２月２５日に出願された特願２０１１−０４０９６６号、２０１１年３月３１日に出願された特願２０１１−０８０１６４号、および２０１１年５月１７日に出願された特願２０１１−１１０６８５号、に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
農園芸分野や畜産分野等において、多数の殺虫剤、殺ダニ剤などの有害生物防除剤が使用されているが、それらは、その効力が不十分であったり、薬剤抵抗性問題によりその使用が制限されたり、また、植物体に薬害や汚染を生じさせたり、あるいは人畜魚類などに対する毒性が強かったりする場合がある。そこで、かかる欠点の少ない安全に使用できる薬剤として、式（A）で表されるイソオキサゾリン誘導体（以下、イソオキサゾリン誘導体Ａという）が、特許文献１、特許文献２または特許文献３に開示されている。
Figure 0005653442
（式（A）中、Ｚは、無置換の若しくは置換基（ハロゲン原子、ハロアルキル基など）を有するアリール基などを示す。Ｒ０は、ハロゲン原子、ハロアルキル基などを示す。Ｙはニトロ基などを示し、ｐは０〜３の整数を示す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、または有機基を示す。）
ＷＯ２００９／０２２７４６パンフレット ＷＯ２００９／１１２２７５パンフレット ＷＯ２０１０／０２７０５１パンフレット
Tetrahedron Lett. 1976, 51, 4691-4694 J. Org. Chem. 2002, 67, 4615-4618 J. Org. Chem. 1999, 64, 2873-2876
イソオキザリン誘導体Ａは、広い殺虫・殺ダニスペクトラムを有すると共に、低濃度活性に優れ、前記の欠点を克服した化合物として開発が有望視されている。
しかしながら、イソオキサゾリン誘導体Ａは、特徴的な１−置換インダン骨格を有するため、工業的に安定に、効率的に製造することが困難であった。
そこで、本発明は、有害生物防除剤として有用なイソオキサゾリン誘導体Ａなどを、工業的に安定に効率的に製造するために有用な製造中間体に成り得る縮合環化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、前記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、式（I）または式（II）で表される縮合環化合物を見出した。この縮合環化合物を用いると、イソオキサゾリン誘導体Ａなどを効率的に製造することができることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、以下の形態を包含する。
〔１〕式（I）、式（II）、式（VII）または式（VIII）で表される縮合環化合物。
〔２〕式（I）、式（II）、式（VII）または式（VIII）で表される縮合環化合物からなる、イソオキサゾリン誘導体の製造中間体。
〔３〕式（I）、式（II）、式（VII）または式（VIII）で表される縮合環化合物を製造中間体として用いることを含むイソオキサゾリン誘導体の製造方法。
Figure 0005653442
前記式（I）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、またはアセチルアミド基を示す。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、アジド基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、またはアセチルアミド基を示す。
ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
ｐは、Ｒ３の置換数を示し且つ０又は１である。
炭素原子１と炭素原子２との間の結合は、ｐが１のときは単結合を示し、ｐが０のときは二重結合を示す。
Ｒ２とＲ３は一緒になって、オキソ基、または無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシイミノ基を形成してもよい。
Figure 0005653442
前記式（II）中のＸ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
２つのＸ'が同一の炭素原子上に置換されている場合、一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
Ｒ４は、ハロゲン原子、ホルミル基、ヒドロキシイミノメチル基、Ｎ−ヒドロキシ−クロロカルボニイミドイル基、１，１−ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）メチル基〔Ｃ１〜６アルコキシどうしが一緒になって環を形成してもよい。〕、１−Ｃ１〜６アルコキシビニル基、１−Ｃ３〜６シクロアルコキシビニル基、アセチル基、２−（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルアセチル基、３−（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル−３−オキソ−プロピオニル基、またはシアノ基を示す。
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
ｐ'は、Ｒ３１の置換数を示し且つ０又は１である。
炭素原子１と炭素原子２との間の結合は、ｐ'が１のときは単結合を示し、ｐ'が０のときは二重結合を示す。
Ｒ２１とＲ３１は一緒になって、オキソ基、または無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシイミノ基を形成してもよい。
Figure 0005653442
前記式（VII）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
２つのＸ'が同一の炭素原子上に置換されている場合、一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
ｐ'は、Ｒ３１の置換数を示し且つ０又は１である。
炭素原子１と炭素原子２との間の結合は、ｐ'が１のときは単結合を示し、ｐ'が０のときは二重結合を示す。
Ｒ２１とＲ３１は一緒になって、オキソ基、または無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシイミノ基を形成してもよい。
波線で表される結合は、Ｒ１に対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
Ｚは、酸素原子またはヒドロキシイミノ基を示す。
Figure 0005653442
前記式（VIII）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
２つのＸ'が同一の炭素原子上に置換されている場合、一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
ｐ'は、Ｒ３１の置換数を示し且つ０又は１である。
炭素原子１と炭素原子２との間の結合は、ｐ'が１のときは単結合を示し、ｐ'が０のときは二重結合を示す。
Ｒ２１とＲ３１は一緒になって、オキソ基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシイミノ基を形成してもよい。
さらに、本発明は以下の形態を包含する。
〔４〕アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を有する芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物と、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルシアニド化合物とを、プロトン酸またはルイス酸存在下反応させて、アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を有する芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物を製造する方法。
〔５〕前記縮合環化合物がインダン誘導体またはテトラヒドロナフタレン誘導体である、前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕下記式（Ｘ）で表される縮合環化合物と、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルシアニド化合物とを、プロトン酸またはルイス酸存在下反応させて、下記式（ＸＩ）で表される縮合環化合物を製造する、前記〔５〕に記載の方法。
Figure 0005653442
前記式（Ｘ）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ２２は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を示す。
ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
Figure 0005653442
前記式（ＸＩ）中、Ｘ”、ｎ、Ｘ'、ｍ、Ｒ１、およびｑは前記と同様の意味を示す。
Ｒ２３は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
〔７〕下記式（ＸII）で表される縮合環化合物と、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルシアニド化合物とを、プロトン酸またはルイス酸存在下反応させて、下記式（ＸIII）で表される縮合環化合物を製造する、前記〔５〕に記載の方法。
Figure 0005653442
前記式（ＸII）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ２２は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を示す。
ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
波線で表される結合は、Ｒ１に対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
Ｚは、酸素原子またはヒドロキシイミノ基を示す。
Figure 0005653442
前記式（ＸIII）中、Ｘ”、ｎ、Ｘ'、ｍ、Ｒ１、ｑ、Ｚおよび破線で表された結合は前記と同様の意味を示す。
Ｒ２３は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
本発明に係る縮合環化合物は、有害生物防除剤として有用なイソオキサゾリン誘導体Ａなどを、工業的に安定に効率的に製造するために有用な製造中間体に成り得る物質である。
本発明の第一実施形態に係る縮合環化合物は式（I）で表される化合物（以下、化合物（I）と表記することがある。）である。化合物（I）はイソオキサゾリン誘導体Ａなどの製造中間体になりうる物質である。
Figure 0005653442
式（I）にて使用される記号、用語などの意味は以下のとおりである。
先ず、「無置換の」の用語は、母核となる基のみであることを意味する。「置換基を有する」との記載がなく母核となる基の名称のみで記載しているときは、別段の断りがない限り「無置換の」意味である。
一方、「置換基を有する」の用語は、母核となる基のいずれかの水素原子が、母核と同一または異なる構造の基で置換されていることを意味する。従って、「置換基」は、母核となる基に結合した他の基である。置換基は１つであってもよいし、２つ以上であってもよい。２つ以上の置換基は同一であってもよいし、異なるものであってもよい。
「Ｃ１〜６」などの用語は、母核となる基の炭素原子数が１〜６個などであることを表している。この炭素原子数には、置換基の中に在る炭素原子の数を含まない。例えば、置換基としてエトキシ基を有するブチル基は、Ｃ２アルコキシＣ４アルキル基に分類する。
「置換基」は化学的に許容され、本発明の効果を有する限りにおいて特に制限されない。
「置換基」となり得る基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子； メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基； シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などのＣ３〜８シクロアルキル基； ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などのＣ２〜６アルケニル基； ２−シクロプロペニル基、２−シクロペンテニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロオクテニル基などのＣ３〜８シクロアルケニル基； エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基などのＣ２〜６アルキニル基；
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基； ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基などのＣ２〜６アルケニルオキシ基； エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのＣ２〜６アルキニルオキシ基； フェニル基、ナフチル基などのＣ６〜１０アリール基； フェノキシ基、１−ナフトキシ基などのＣ６〜１０アリールオキシ基； ベンジル基、フェネチル基などのＣ７〜１１アラルキル基； ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ７〜１１アラルキルオキシ基； ホルミル基； アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ１〜６アルキルカルボニル基； ホルミルオキシ基； アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基などのＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基； メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１〜６アルコキシカルボニル基； カルボキシル基；
水酸基； オキソ基； クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジクロロ−ｎ−プロピル基、１−フルオロ−ｎ−ブチル基、パーフルオロ−ｎ−ペンチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基； ２−クロロ−１−プロペニル基、２−フルオロ−１−ブテニル基などのＣ２〜６ハロアルケニル基； ４，４−ジクロロ−１−ブチニル基、４−フルオロ−１−ペンチニル基、５−ブロモ−２−ペンチニル基などのＣ２〜６ハロアルキニル基； ２−クロロ−ｎ−プロポキシ基、２，３−ジクロロブトキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基； ２−クロロプロペニルオキシ基、３−ブロモブテニルオキシ基などのＣ２〜６ハロアルケニルオキシ基； ４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基などのＣ６〜１０ハロアリール基； ４−フルオロフェニルオキシ基、４−クロロ−１−ナフトキシ基などのＣ６〜１０ハロアリールオキシ基； クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などのハロゲン置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基；
シアノ基；イソシアノ基；ニトロ基；イソシアナト基；シアナト基；アミノ基； メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのＣ１〜６アルキルアミノ基； アニリノ基、ナフチルアミノ基などのＣ６〜１０アリールアミノ基； ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基などのＣ７〜１１アラルキルアミノ基； ホルミルアミノ基； アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基、ｉ−プロピルカルボニルアミノ基などのＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基； メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ基などのＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノ基； アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基などの無置換の若しくは置換基を有するアミノカルボニル基； イミノメチル基、（１−イミノ）エチル基、（１−イミノ）−ｎ−プロピル基などのイミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基；メトキシイミノメチル基、（１−メトキシイミノ）エチル基； ヒドロキシイミノメチル基、（１−ヒドロキシイミノ）エチル基、（１−ヒドロキシイミノ）プロピル基などのヒドロキシイミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基；
メルカプト基；イソチオシアナト基；チオシアナト基； メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基などのＣ１〜６アルキルチオ基； ビニルチオ基、アリルチオ基などのＣ２〜６アルケニルチオ基； エチニルチオ基、プロパルギルチオ基などのＣ２〜６アルキニルチオ基； フェニルチオ基、ナフチルチオ基などのＣ６〜１０アリールチオ基； チアゾリルチオ基、ピリジルチオ基などのヘテロアリールチオ基； ベンジルチオ基、フェネチルチオ基などのＣ７〜１１アラルキルチオ基； （メチルチオ）カルボニル基、（エチルチオ）カルボニル基、（ｎ−プロピルチオ）カルボニル基、（ｉ−プロピルチオ）カルボニル基、（ｎ−ブチルチオ）カルボニル基、（ｉ−ブチルチオ）カルボニル基、（ｓ−ブチルチオ）カルボニル基、（ｔ−ブチルチオ）カルボニル基などの（Ｃ１〜６アルキルチオ）カルボニル基；
メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基などのＣ１〜６アルキルスルフィニル基； アリルスルフィニル基などのＣ２〜６アルケニルスルフィニル基； プロパルギルスルフィニル基などのＣ２〜６アルキニルスルフィニル基； フェニルスルフィニル基などのＣ６〜１０アリールスルフィニル基； チアゾリルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基などのヘテロアリールスルフィニル基； ベンジルスルフィニル基、フェネチルスルフィニル基などのＣ７〜１１アラルキルスルフィニル基； メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基などのＣ１〜６アルキルスルホニル基； アリルスルホニル基などのＣ２〜６アルケニルスルホニル基； プロパルギルスルホニル基などのＣ２〜６アルキニルスルホニル基； フェニルスルホニル基などのＣ６〜１０アリールスルホニル基； チアゾリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基などのヘテロアリールスルホニル基； ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基などのＣ７〜１１アラルキルスルホニル基；
ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などの５員ヘテロアリール基； ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダニジル基、トリアジニル基などの６員ヘテロアリール基； アジリジニル基、エポキシ基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などの飽和ヘテロシクリル基； トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリＣ１〜６アルキル置換シリル基； トリフェニルシリル基； などを挙げることができる。
また、これらの「置換基」は、当該基の中のいずれかの水素原子がさらに別の「置換基」で置換されたものであってもよい。
（Ｘ”）
式（I）中のＸ”は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ”における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
Ｘ”における「Ｃ１〜６アルキル基」は、直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｉ−ヘキシル基などを挙げることができる。
Ｘ”における「置換基を有するＣ１〜６アルキル基」としては、 シクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−シクロオクチルエチル基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル基； フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トルフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、パーフルオロヘキシル基、パークロロヘキシル基、２，４，６−トリクロロヘキシル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基などのヒドロキシＣ１〜６アルキル基； メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、ｎ−プロポキシメチル基、ｉ−プロポキシエチル基、ｓ−ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基； メトキシメトキシメチル基、１−メトキシエトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（１−メトキシエトキシ）エチル基、２−（２−メトキシエトキシ）エチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基； ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、２，２−ジメトキシエチル基、１，２−ジメトキシエチル基、３，３−ジメトキシｎ−プロピル基、２，２−ジエトキシエチル基などのジＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基； ホルミルオキシメチル基などのホルミルオキシＣ１〜６アルキル基； アセトキシメチル基、２−アセトキシエチル基、プロピオニルオキシメチル基、プロピオニルオキシエチル基などのＣ１〜６カルボニルオキシＣ１〜６アルキル基； イミノメチル基、（１−イミノ）エチル基、（１−イミノ）プロピル基などのイミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基； ヒドロキシイミノメチル基、（１−ヒドロキシイミノ）エチル基、（１−ヒドロキシイミノ）−ｎ−プロピル基、メトキシイミノメチル基、（１−メトキシイミノ）エチル基などのヒドロキシイミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基； 無置換の若しくは置換基を有するベンジル基、無置換の若しくは置換基を有するフェネチル基などの無置換の若しくは置換基を有するＣ７〜１１アラルキル基； などを挙げることができる。
Ｘ”における「Ｃ２〜６アルケニル基」としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などを挙げることができる。
Ｘ”における「置換基を有するＣ２〜６アルケニル基」としては、２−クロロ−１−プロペニル基、２−フルオロ−１−ブテニル基などのＣ２〜６ハロアルケニル基； などを挙げることができる。
Ｘ”における「Ｃ２〜６アルキニル基」としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基などを挙げることができる。
Ｘ”における「置換基を有するＣ２〜６アルキニル基」としては、４，４−ジクロロ−１−ブチニル基、４−フルオロ−１−ペンチニル基、５−ブロモ−２−ペンチニル基などのＣ２〜６ハロアルキニル基；などを挙げることができる。
Ｘ”における「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
Ｘ”における「置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基」としては、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、４−フルオロブトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエトキシ基、パーフルオロヘキシルオキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基； メトキシメトキシ基、１−メトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、１−エトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、１−メトキシ−ｎ−プロポキシ基、２−メトキシ−ｎ−プロポキシ基、３−メトキシ−ｎ−プロポキシ基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基； シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、２−メチルシクロプロピルメトキシ基、２，３−ジメチルシクロプロピルメトキシ基、２−シクロプロピルエトキシ基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ基； ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ７〜１１アラルキルオキシ基； などを挙げることができる。
これらのうち、Ｘ”は、ハロゲン原子またはＣ１〜６ハロアルキル基であることが好ましい。
（Ｘ'）
式（I）中のＸ'は、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基を示す。
ｍは、Ｘ'の置換数を示し且つ０〜７のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、Ｘ'どうしは互いに同一でも相違してもよい。
Ｘ'における「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、および「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
これらのうち、Ｘ'は、水素原子であることが好ましい。
（Ｒ１）
式（I）中のＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ１における「ハロゲン原子」および「Ｃ１〜６アルキル基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
これらのうち、Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキル基であることが好ましい。
（Ｒ２）
式（I）中のＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、またはアセチルアミド基を示す。
Ｒ２における「ハロゲン原子」および「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
Ｒ２における「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」としては、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基などを挙げることができる。
Ｒ２における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基などのＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基などを挙げることができる。
これらのうち、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基であることが好ましい。
（Ｒ３）
式（I）中のＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、アジド基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、またはアセチルアミド基を示す。
Ｒ３における「ハロゲン原子」および「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
Ｒ３における「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ３における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
これらのうち、Ｒ３は、水素原子であることが好ましい。
（ｑ）
式（I）中のｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２を表す。ｑが１のときは、本発明の縮合環化合物はインダン誘導体を示す。また、ｑが２のときは本発明の縮合環化合物は、テトラヒドロナフタレン誘導体を示す。
ｐは、Ｒ３の置換数を示し且つ０又は１を表す。
ｐが１のときは炭素原子１と炭素原子２との間の結合は単結合を示し、ｐが０のときは炭素原子１と炭素原子２との間の結合は二重結合を示す。
すなわち、ｐが１のときはインダン環またはテトラヒドロナフタレン環を形成し、ｐが０のときはインデン環または１，２−ジヒドロナフタレン環を形成する。
Ｒ２とＲ３は一緒になって、オキソ基、または無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシイミノ基を形成してもよい。
Ｒ２とＲ３が一緒になって形成する「置換基を有するヒドロキシイミノ基」としては、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基などのＣ１〜６アルコキシイミノ基を挙げることができる。
本発明の第二実施形態に係る縮合環化合物は式（II）で表される化合物（以下、化合物（II）と表記することがある。）である。化合物（II）は、前述の化合物（I）の製造中間体； または後述する式（VII）で表される縮合環化合物、式（VIII）で表される縮合環化合物、若しくはイソオキサゾリン誘導体Ａなどの製造中間体になりうる物質である。
Figure 0005653442
前記式（II）にて使用される記号、用語などの意味は以下のとおりである。
「無置換の」の用語および「置換基を有する」の用語は、式（I）における意味と同じである。また、式（II）中のＸ'、ｍおよびｑは、式（I）のＸ'、ｍおよびｑと同じ意味である。
２つのＸ'が同一の炭素原子上に置換されている場合、一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
（Ｒ４）
Ｒ４は、ハロゲン原子、ホルミル基、ヒドロキシイミノメチル基、Ｎ−ヒドロキシ−クロロカルボニイミドイル基、１，１−ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）メチル基〔Ｃ１〜６アルコキシどうしが一緒になって環を形成してもよい〕、１−Ｃ１〜６アルコキシビニル基、１−Ｃ３〜６シクロアルコキシビニル基、アセチル基、２−（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルアセチル基、３−（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル−３−オキソ−プロピオニル基、またはシアノ基を示す。
Ｒ４における「ハロゲン原子」としては、前記Ｘ”において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ４における「１，１−ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）メチル基」としては、１，１−ジメトキシメチル基、１，１−ジエトキシメチル基、［１．３］ジオキソラン−２−イル基、［１．３］ジオキサン−２−イル基などを挙げることができる。
Ｒ４における「１−Ｃ１〜６アルコキシビニル基」としては、１−メトキシビニル基、１−エトキシビニル基、１−ｎ−プロポキシビニル基、１−ｎ−ブトキシビニル基などを挙げることができる。
Ｒ４における「１−Ｃ３〜６シクロアルコキシビニル基」としては、１−シクロプロポキシビニル基、１−シクロブトキシビニル基、１−シクロペンチルオキシビニル基、１−シクロヘキシルオキシビニル基などを挙げることができる。
Ｒ４における「２−（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルアセチル基」としては、２−メトキシカルボニルアセチル基、２−エトキシカルボニルアセチル基、２−ｎ−プロポキシカルボニルアセチル基などを挙げることができる。
Ｒ４における「３−（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル−３−オキソ−プロピオニル基」としては、３−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピオニル基、３−エトキシカルボニル−３−オキソ−プロピオニル基、３−ｎ−プロポキシカルボニル−３−オキソ−プロピオニル基などを挙げることができる。
（Ｒ２１）
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
Ｒ２１における「ハロゲン原子」および「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
Ｒ２１における「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ２１における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ２１における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｉ−プロピルカルボニルアミノ基などを挙げることができる。
Ｒ２１における「置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」としては、 シクロプロピルメチルカルボニルアミノ基、シクロブチルメチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ基、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ基、２−シクロプロピルエチルカルボニルアミノ基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基； ジフルオロアセチルカルボニルアミノ基、ジクロロアセチルカルボニルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルアミノ基、ペンタフルオロエチルカルボニルアミノ基などのＣ１〜６ハロアルキルカルボニルアミノ基； メトキシアセチルアミノ基、２−メトキシエチルカルボニルアミノ基、２−メトキシ−ｎ−プロピルカルボニルアミノ基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基； を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ２１は、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基であることが好ましい。
（Ｒ３１）
Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アジド基、アミノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、ホルムアミド基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を示す。
Ｒ３１における「ハロゲン原子」および「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ３１における「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ３１における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
Ｒ３１における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」としては、前記Ｒ２１において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
これらのうち、Ｒ３１は、水素原子であることが好ましい。
ｐ'は、Ｒ３１の置換数を示し且つ０又は１を表す。
ｐ'が１のときは炭素原子１と炭素原子２との間の結合は単結合を示し、ｐ'が０のときは炭素原子１と炭素原子２との間の結合は二重結合を示す。
Ｒ２１とＲ３１は一緒になって、オキソ基、または無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシイミノ基を形成してもよい。Ｒ２１とＲ３１が一緒になって形成する「置換基を有するヒドロキシイミノ基」としては、前記Ｒ２とＲ３において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
本発明の第三実施形態に係る縮合環化合物は式（VII）で表される化合物（以下、化合物（VII）と表記することがある。）である。化合物（VII）は、前述の化合物（I）の製造中間体、またはイソオキサゾリン誘導体Ａなどの製造中間体になりうる物質である。
Figure 0005653442
式（VII）にて使用される記号、用語などの意味は以下のとおりである。
「無置換の」の用語および「置換基を有する」の用語は、式（I）における意味と同じである。また、式（VII）中のｍ、Ｘ”、ｎ、ｑおよびＲ１は、式（I）のｍ、Ｘ”、ｎ、ｑおよびＲ１と同じ意味である。式（VII）中のＸ'、Ｒ２１、Ｒ３１、およびｐ'は、式（II）のＸ'、Ｒ２１、Ｒ３１、およびｐ'と同じ意味である。
式（VII）中の波線で表される結合は、Ｒ１に対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
（Ｚ）
Ｚは、酸素原子またはヒドロキシイミノ基を示す。
本発明の第四実施形態に係る縮合環化合物は式（VIII）で表される化合物（以下、化合物（VIII）と表記することがある。）である。化合物（VIII）は、前述の化合物（VII）の製造中間体の製造中間体になりうる物質である。
Figure 0005653442
式（VIII）にて使用される記号、用語などの意味は以下のとおりである。
「無置換の」の用語および「置換基を有する」の用語は、式（I）における意味と同じである。また、式（VIII）中のｍ、Ｘ”、ｎ、ｑ、およびＲ１は、式（I）のｍ、Ｘ”、ｎ、ｑ、およびＲ１と同じ意味である。式（VIII）中のＸ'、Ｒ２１、Ｒ３１、およびｐ'は、式（II）のＸ'、Ｒ２１、Ｒ３１、およびｐ'と同じ意味である。
〔製造中間体としての用途〕
本発明の式（I）または式（II）で表される縮合環化合物は、式（III）で表されるイソオキサゾリン誘導体などの製造中間体に成り得る有用な物質である。
Figure 0005653442
前記式（III）中のＸ”、ｎ、Ｒ１、Ｘ'、ｍ、およびｑは、式（I）または（II）におけるものと同じ意味を示す。
ＲＸおよびＲｙは、それぞれ独立に、水素原子、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニル基を例示することができる。
本発明の一実施形態として、式（１）、式（２）、式（３）、式（９）などで表される縮合環化合物から、イソオキサゾリン誘導体（Ａ'）に至る製造フローの例を示す。
下記各製造フローにおける式中のＰｈは、無置換の若しくは置換基を有するフェニル基を示す。
下記各製造フローにおける式中のＲ１は、前記式（I）中のＲ１と同様のものを示す。
下記各製造フローにおける式中のｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２を示す。
下記各製造フローにおける式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、トリ置換シリル基などの保護基を示す。
下記各製造フローにおける式中のＲは、無置換の若しくは置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基を示す。
下記式（２）中のＲｂは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基などを示す。
下記式（６）中のＸは、ハロゲン原子を示す。
下記式（７）中のＲｃは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基を示す。ここでＲｃは一緒になってエチレン基、フェニレン基を形成してもよい。
前記「無置換の」の用語および「置換基を有する」の用語は、式（I）における意味と同じである。
Figure 0005653442
第一の製造ルートは、式（９）で表される化合物と式（１０）で表される化合物を特許文献１（例えば、２８ページ、００８５段落参照）などに記載の２＋３環化反応（反応ｍ）によって縮合させ、イソオキサゾリン誘導体（Ａ'）へと誘導するものである。ここで、２＋３環化反応とは、１，３−双極子と二重結合との環化付加反応（１，３−双極子付加反応）を意味する。化合物（９）から誘導されるニトリルオキサイドが１，３−双極子として、化合物（１０）の二重結合に対して付加反応が進行し、イソオキサゾリン環を構築することができる。
第二の製造ルートは、式（３）で表される化合物を特許文献３（例えば、４８ページ、００７４段落参照）などに記載のハロゲン化法（反応ｅ）によって式（６）で表される化合物へと誘導し、式（６）で表される化合物を特許文献３（例えば、４６ページ、００６８段落と、４７ページ、００６９段落参照）などに記載の一般的なハロゲン原子のアミノ化法（反応ｈ）によって式（８）で表される化合物へと誘導し、最後に式（８）で表される化合物を一般的なアシル化（反応ｋ）によってイソオキサゾリン誘導体（Ａ'）へと誘導するものである。
第二の製造ルートの中間体である式（８）で表される化合物への誘導は、別の方法によっても行うことができる。
中間体である式（６）で表される化合物をフタルイミド化（反応ｉ）などすることによって式（７）で表される化合物へと誘導し、次いで式（７）で表される化合物を特許文献２（例えば、１２６ページ、ステップ６参照）などに記載の脱保護法（反応ｊ）によって式（８）で表される化合物へと誘導することができる。
式（８）で表される化合物の製造中間体である式（６）で表される化合物は、式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物からも誘導できる。
式（１）で表される化合物を定法により脱保護（反応ａ）して式（４）で表される化合物へと誘導し、式（４）で表される化合物を一般的な水酸基のハロゲン化法（反応ｆ）によって式（６）で表される化合物へと誘導することができる。
また、式（２）で表される化合物を酸性条件下（反応ｂ）で式（５）で表される化合物へと誘導し、式（５）で表される化合物を特許文献２（例えば、１２６ページ、ステップ５参照）などに記載の一般的な還元法（反応ｄ）によって式（４）で表される化合物へと誘導し、前記と同じ方法（反応ｆ）によって式（６）で表される化合物へと誘導することができる。
式（８）で表される化合物は、式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物から他の製造ルートを経て誘導することができる。
式（１）で表される化合物を定法により脱保護（反応ａ）して式（４）で表される化合物へと誘導し、式（４）で表される化合物を一般的な酸化法（反応ｃ）によって式（５）で表される化合物へと誘導し、式（５）で表される化合物をカルボニル基の還元的アミノ化など（反応ｇ）することによって式（８）で表される化合物へと誘導することができる。
また、式（２）で表される化合物を酸性条件下（反応ｂ）で式（５）で表される化合物へと誘導し、式（５）で表される化合物を前記と同じ方法（反応ｇ）によって式(８)で表される化合物へと誘導することができる。
また、第三の製造ルートは、式（１）で表される化合物または式（４）で表される化合物を、酸性条件下に、式： ＲＣ≡Ｎ（式中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基を示す。）で表されるアルキルシアニド化合物と反応させ、式（Ａ'）で表される化合物へと誘導するものである。いわゆるリッター反応（反応ｐ）が利用できる。
Figure 0005653442
式（１）で表される化合物は、式(１１)で表される化合物と式(１０)で表される化合物を特許文献１（例えば、２８ページ、００８５段落参照）などに記載の２＋３環化反応（反応ｍ'）によって縮合させて誘導することができる。
また、式（１）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物に、ヒドロキシアミンを塩基存在下、特許文献３（例えば、７０ページ、００９１段落参照）などに記載の方法（反応ｏ）によって縮合させて誘導することができる。
式（１４）で表される化合物は、式（１２）で表される化合物と式（１３）で表される化合物を特許文献３（例えば、７０ページ、００９１段落参照）などに記載の方法（反応ｎ）によって縮合させて誘導することができる。
また、第四の製造ルートは、式（１４）で表される化合物を、酸性条件下に、式： ＲＣ≡Ｎ（式中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基を示す。）で表されるアルキルシアニド化合物とリッター反応（反応ｑ）させ、式（１５）で表される化合物へと誘導するものである。さらにヒドロキシアミンを塩基存在下、特許文献３（例えば、７０ページ、００９１段落参照）などに記載の方法（反応ｒ）によって縮合させ、式（Ａ'）で表される化合物へと誘導することができる。なお、式（１４）および式（１５）中の、波線で表される結合は、Ｐｈに対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
Figure 0005653442
前記式中、ＲｅはＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒｄは、前記のＯＲａ、またはＮＨＣＯＲを示す。
波線で表される結合は、Ｐｈに対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
前記式（１４）で表される化合物または前記式（１５）で表される化合物（前記式（１８）で表される化合物）は、式（１７）で表される化合物または式（１９）で表される化合物から誘導することができる。
具体的には、式（１８）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物を、例えばピリジン、ＤＭＡＰ等の塩基存在下にて、無水酢酸、塩化チオニル等を用いて脱水すること（反応ｔ）によって誘導することができる。なお、式（１７）で表される化合物は、式（１６）で表される化合物と式（１３）で表される化合物を、弱アルカリ性水溶液中で、非特許文献２記載（例えば、４１６１ページ、スキーム２参照）の方法（反応ｓ）によって縮合させて誘導することができる。
また、式（１８）で表される化合物は、式（１９）で表される化合物と式（１３）で表される化合物を、非特許文献１（例えば、４６９２ページ、スキーム参照）に記載の方法（反応ｕ）によって縮合させて誘導することもできる。
また、前記式（１３）で表される化合物のうち、下記式（２２）で表される化合物（式（２２）中、Ｘ”およびｎは、式（I）におけるものと同じ意味を示す。）は、非特許文献３（例えば、２８７４ページ、スキーム２参照）に記載の方法によって誘導することができる。
具体的には、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムなどの触媒存在下にて、下記式（２０）で表される化合物（式（２０）中、Ｘ”、およびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒａ１は、Ｃ１〜６アルキル基を示す。）と、トリフルオロメチルトリメチルシランとを反応させて、下記式（２１）で表される化合物（式（２１）中、Ｘ”、ｎ、およびＲａ１は前記と同じ意味を示す。）を得る。次いで、得られたシリルエーテルを加水分解反応で切断することによって、式（２２）で表される化合物へ誘導することができる。
Figure 0005653442
なお、式（２１）で表される化合物としては以下の化合物を例示することができる。
Figure 0005653442
また、式（II）で表される縮合環化合物のうち、インダン誘導体において、インダン環自体は次の方法で構築することができる。
下記式（IV）で表されるβ−フェニル−β―アラニン誘導体のアミノ基を保護基で保護して、下記式（V）で表される化合物を得て、この化合物をFriedel-Craftsアシル化をすることにより、下記式（VI）で表される化合物を得ることができる。さらに、下記式（VI）で表される化合物は、公知方法によりオキソ基を除去できる。
Figure 0005653442
（式（IV）中、Ｙ'は式（II）のＲ４と同じ意味を示し、好ましくはハロゲン原子を示す。）
Figure 0005653442
（式（V）中、ＡはＲ５ＣＯ−基を示す。Ｒ５は水素原子またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基）等である。Ｙ'は前記と同じ意味を示す。）
Figure 0005653442
（式（VI）中、ＡおよびＹ'は前記と同じ意味を示す。）
〔リッター反応〕
本発明の第五実施形態に係る製造方法は、リッター反応を鍵反応とする。
すなわち、アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を有する芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物と、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルシアニド化合物とを、プロトン酸またはルイス酸存在下反応させて、アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を有する芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物を製造する方法である。
（縮合環化合物）
本反応の原料となる化合物は、「アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を有する芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物」である。
「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」、「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
これらのうちで、Ｃ１〜６アルコキシ基が好ましい。
「芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物」としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの芳香族炭化水素環と、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などの脂肪族炭化水素環との縮合環化合物を上げることができる。
これらのうちで、インダン環またはテトラヒドロナフタレン環が好ましい。
すなわち、本反応の原料となる縮合環化合物としては、「アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を有するインダン誘導体またはテトラヒドロナフタレン誘導体」が好ましい。
「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」、「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
これらのうちで、アリル位にＣ１〜６アルコキシ基を有するインダン誘導体またはテトラヒドロナフタレン誘導体が特に好ましい。
本反応の目的物となる化合物は、「アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を有する芳香族炭化水素環と脂肪族炭化水素環との縮合環化合物」であり、「アリル位に無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基を有するインダン誘導体またはテトラヒドロナフタレン誘導体」であることが好ましい。
「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」としては、前記Ｒ２１において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
「置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」としては、 シクロプロピルメチルカルボニルアミノ基、シクロブチルメチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ基、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ基、２−シクロプロピルエチルカルボニルアミノ基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基； ジフルオロアセチルカルボニルアミノ基、ジクロロアセチルカルボニルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルアミノ基、ペンタフルオロエチルカルボニルアミノ基などのＣ１〜６ハロアルキルカルボニルアミノ基； メトキシアセチルアミノ基、２−メトキシエチルカルボニルアミノ基、２−メトキシ−ｎ−プロピルカルボニルアミノ基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ基； を挙げることができる。
（アルキルシアニド化合物）
「Ｃ１〜６アルキル基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
「置換基を有するＣ１〜６アルキル基」としては、 シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロプロピルエチル基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル基； ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基； メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−ｎ−プロピル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；を挙げることができる。
（プロトン酸またはルイス酸）
プロトン酸としては、硫酸、発煙硫酸、サルファン、安息香酸、酢酸、蟻酸、燐酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クロロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、陽イオン交換樹脂などを挙げることができる。
プロトン酸は、単独で用いても、２種以上を混合して用いても良い。これらは、触媒量用いても、量論量用いても良い。溶液状のプロトン酸の場合は溶媒量用いても良い。
前記触媒量とは、反応の原料に対して試薬の使用量が少量の意味であり、数値で表すならば、１／１０〜１／１００当量である場合を意味する。一方、量論量とは、反応の原料に対して、試薬の必要量が推論的に当量またはそれ以上である場合を意味する。
ルイス酸としては、
水銀トリフラート、硫酸水銀、銀トリフラート、銅トリフラート、鉄トリフラート、亜鉛トリフラート、インジウムトリフラート、スカンジウムトリフラートなどの金属トリフルオロメタンスルホン酸塩；
銀テトラフルオロボレートなどの金属テトラフルオロホウ酸塩；
銀パークロレートなどの金属過塩素酸塩；
銀ヘキサフルオロアンチモネートなどの金属SbF6塩；
硝酸銀などの金属硝酸塩；
硫酸銀などの金属硫酸塩；などを挙げることができる。
ルイス酸は、単独で用いても、２種以上を混合して用いても良い。これらは、触媒量用いても、量論量用いても良い。
ルイス酸を用いる場合は、反応促進剤を添加しても良い。反応促進剤として前記のプロトン酸を挙げることができる。
製造には、溶媒を用いることもできるし、無溶媒とすることもできる。前記のシアニド化合物を溶媒とすることもできる。
製造に用いることができる溶媒としては、反応を阻害しなければ特に制限はないが、
塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；
アセトン、ＭＩＢＫなどのケトン類；
酢酸エチルなどのエステル類；
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）、ｔ−ブチルメチルエーテル（MTBE）などのエーテル系溶媒；
トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩなどの非プロトン性溶媒；
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類；
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどのイオン性液体；
水；などが挙げられる。
これらの溶媒は、１種単独で、または２種以上混合して用いることができる。溶媒量（Ｌ）は、前記リッター反応の原料となる縮合環化合物（ｋｇ）に対して、容積（Ｌ）／重量（ｋｇ）で好ましくは１．０倍〜１００倍、より好ましくは３倍〜３０倍である。
反応は攪拌することにより行われ、溶媒の融点から沸点までの適宜な温度で、好ましくは−２０℃〜１８０℃である。好ましくは−２０℃〜１４０℃である。反応時間は反応速度に応じて適宜に設定できるが、好ましくは３〜５０時間、より好ましくは６〜２４時間である。
反応系の構築は、適宜好適なものを選択することができる。
用いる試薬全てを一時に混合し、反応させることもできる。また、プロトン酸、ルイス酸など（適当な溶媒に希釈してもよい）を、それ以外の試薬を含む反応系中に滴下することで反応させることもできる。その他にも、前記リッター反応の原料となる縮合環化合物と、プロトン酸、ルイス酸など（適当な溶媒に希釈してもよい）を同時に反応系中に滴下することでも、反応させることができる。
反応系内は、窒素雰囲気下とすることもできる。また、還流条件、加圧条件でも行うことができる。
無水条件で行う場合は、減圧による脱気、脱水溶媒の使用もできる。
本発明の第六実施形態に係る製造方法は、前記リッター反応を用いた式（XI）で表される縮合環化合物を製造する方法である。
Figure 0005653442
前記式（XI）中、Ｘ”、ｎ、Ｘ'、ｍ、Ｒ１、およびｑは、前記式（Ｉ）と同様の意味を示す。
Ｒ２３は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｒ２３において、「Ｃ１〜６アルキル基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
「置換基を有するＣ１〜６アルキル基」としては、 シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロプロピルエチル基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル基； ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基； メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−ｎ−プロピル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；を挙げることができる。
本発明の製造方法に用いる原料は、下記式（X）で表される縮合環化合物である。
Figure 0005653442
式（Ｘ）中、Ｘ”、ｎ、Ｘ'、ｍ、Ｒ１、およびｑは、前記式（XI）と同様の意味を示す。
Ｒ２２は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシ基、トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ基を示す。
「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、前記Ｘ”において挙げたそれらと同じものを挙げることができる。
「トリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基」、「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、前記Ｒ２において挙げたそれと同じものを挙げることができる。
これらのうちで、Ｃ１〜６アルコキシ基が好ましい。
本発明の第七実施形態に係る製造方法は、前記リッター反応を用いた式（XIII）で表される縮合環化合物を製造する方法である。
Figure 0005653442
式（ＸIII）中、Ｘ”、ｎ、Ｘ'、ｍ、Ｒ１、ｑ、およびＲ２３は、前記式（XI）と同様の意味を示す。
Ｚは、酸素原子またはヒドロキシイミノ基を示す。
波線で表される結合は、Ｒ１に対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
本発明の製造方法に用いる原料は、式（XII）で表される縮合環化合物である。
Figure 0005653442
式（ＸII）中、Ｘ”、ｎ、Ｘ'、ｍ、Ｒ１、ｑ、およびＲ２２は、前記式（X）と同様の意味を示す。
Ｚ、および波線で表される結合は、前記式（XIII）と同様の意味を示す。
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はそれら実施例によって何ら制限されるものではない。
先ず、式（I）で表される縮合環化合物の製造例を第１表に示す。
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
さらに、式（I）で表される縮合環化合物の原料となる式（II）で表される縮合環化合物の製造例を第２表に示す。
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
さらに、式（VII）で表される縮合環化合物の製造例を第３表に示す。
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
さらに、式（VIII）で表される縮合環化合物の製造例を第４表に示す。
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
Figure 0005653442
次に、前記のうちのいくつかの化合物の製造実施例を示し、より具体的に説明する。
製造実施例
（実施例１）
１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム〔1-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde oxime〕の合成
１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド〔1-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde〕７．２４ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）をジオキサン１３０ｍｌおよび水２０ｍｌに溶解させた。これに塩化ヒドロキシルアンモニウム２．６８ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２．０８ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、ジオキサンを留去し、水を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム７．６５ｇ（３４．８ｍｍｏｌ、収率９９％）が得られた。これ以上の精製を行うことなく、実施例２の反応に使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.13 (s, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 5.13 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H).
また、原料である１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒドのＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 10.0 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, 1H) ,5.16 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H).
（実施例２）
３−（１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(1-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕の合成
Figure 0005653442
１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム〔1-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1H-indene-
5-carbaldehyde oxime〕３．８０ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解させた。これに、Ｎ−クロロスクシンイミド２．２９ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１時間反応させた。続いて反応液を５℃に冷却し、１−（トリフルオロメチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン〔1-(trifluoromethyl)-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene〕５．２２ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。３−（１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール７．２６ｇ（１５．８ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.87-7.81 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.04 -2.16 (m, 1H).
（実施例３）
５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール〔5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol〕の合成
Figure 0005653442
３−（１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール３．００ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶解させた。これに、２％塩酸１４．５ｍｌを添加し、４０℃で７時間、次いで６０℃で５１時間反応させた。反応終了後、ジオキサンを留去して、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール２．２４ｇ（５．３９ｍｍｏｌ、収率８３％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.81-7.87 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.53 -7.61 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.49 -2.60 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H).
（実施例４）
３−（１−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(1-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕の合成
Figure 0005653442
５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール０．２１ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．５ｍｌに溶解させ、５℃に冷却した。これに、三臭化リン０．５１ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。３−（１−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール０．２１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、収率８７％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.81-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.49-2.69 (m, 2H).
（実施例５）
３−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(1-cholro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕の合成
Figure 0005653442
５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール０．３０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．４ｍｌに溶解させ、５℃に冷却した。これに、塩化チオニル０．０９４ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。３−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール０．２７ｇ（０．６２ｍｍｏｌ、収率８６％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.81-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
（実施例６）
２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン〔2-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)isoindoline-1,3-dione〕の合成
Figure 0005653442
３−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール０．４２ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解させた。これに、フタルイミドカリウム０．３１ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１．５時間反応させた。反応終了後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン０．３７ｇ（０．６９ｍｍｏｌ、収率７１％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.41-7.86 (m, 11H) , 5.87 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 2H).
前記と同様の方法で以下の化合物を合成した。
１−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン〔1-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)pyrrolidine-2,5-dione〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.85 (s, 1H), 7.40 -7.85 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.28-2.52 (m, 2H),
（実施例７）
１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム〔1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde oxime〕の合成
Figure 0005653442
１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド〔1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde〕７．０２ｇ（４０ｍｍｏｌ）をジオキサン１２０ｍｌおよび水２５ｍｌに溶解させた。これに、塩化ヒドロキシルアンモニウム３．３４ｇ（４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２．５４ｇ（２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、ジオキサンを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム７．８４ｇ（３４．８ｍｍｏｌ、収率１００％）が得られた。これ以上の精製を行うことなく、実施例８の反応に使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.13 (s, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 4.82 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H).
また、原料である１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド〔1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde〕のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：10.0 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 4.84 (dd, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H).
（実施例８）
３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕の合成
Figure 0005653442
１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム１．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３６ｍｌに溶解させた。これに、Ｎ−クロロスクシンイミド１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１時間反応させた。続いて反応液を５℃に冷却し、１−（トリフルオロメチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン２．８８ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール３．７５ｇ（８．７ｍｍｏｌ、収率８７％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.81-7.87 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03-3.30 (m, 1H), 2.60-2.88 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H).
また、反応系中で生成するＮ−ヒドロキシ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルビイミドイル クロライド〔N-hydroxy-1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbimidoyl chloride〕を以下の方法で合成することができる。
Figure 0005653442
１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム〔1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde oxime〕３８２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．２ｍｌに溶解させた。その溶液にＮ−クロロスクシンイミド２６７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１時間攪拌した。続いて反応液を室温に冷却し、氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で３回洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去してＮ−ヒドロキシ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルビイミドイル クロライド４５０ｍｇ(２．０ｍｍｏｌ、収率１００％)を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：8.28 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.43-7.41 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 3.43 (S, 3H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H).
前記と同様の方法で、３−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-[1-((tert-butyldimethylsilyloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕を合成した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 7.89 (1H, s, Ar-H), 7.82 (1H, d, Ar-H), 7.68 (1H, d, Ar-H), 7.51-7.60 (3H, m, Ar-H), 7.34 (1H, d, Ar-H), 5.25 (1H, t, O-CH), 4.15 (1H, dd, N=C-CH2), 3.75 (1H, dd, N=C-CH2), 2.72-3.06 (2H, m, Ar-CH2), 2.40-2.51 (1H, m, O-CH-CH2), 1.90-2.00 (1H, m, O-CH-CH2), 0.95 (9H, s, tBu), 0.17 (6H, d, SiCH3).
また、原料である１−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム〔1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde oxime〕のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：8.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 5.25 (t, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.17 (d, 6H).
（実施例９）
５−（３、５−ジクロロフェニル）−３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔5-(3,5-dichlorophenyl)-3-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-(trifluoromethyl)- 4,5-dihydroisoxazole〕の合成
Figure 0005653442
フラスコに塩化メチレン５ｍｌ、５％次亜塩素酸ナトリウム１４．８９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、および１、３−ジクロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン〔1,3-dichloro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene〕２．８９ g（１２ ｍｍｏｌ）を仕込み、内温を１５℃に調製した。そこへ１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム１．９１ g（１０ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン １０ ｍｌに溶かした溶液を３．５時間かけて内温を１５〜２０ ℃を保ちながら滴下した。滴下終了後、内温２０ ℃でさらに２時間攪拌した。反応終了後、下層の塩化メチレンを分液し、水層からさらに塩化メチレンで生成物を抽出し、有機層を合わせた。有機層を水、５％ チオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．５９ｇ(８．３ｍｍｏｌ、収率８３％)の５−（３、５−ジクロロフェニル）−３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.57 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 4.83 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.82-2.81 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H).
（実施例１０）
５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチルオキシム〔5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one O-methyl oxime〕の合成
（工程１） １−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム〔1-(methoxyimino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde oxime〕の合成
Figure 0005653442
１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド〔1-(methoxyimino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde〕７４．０３ｇ（３９３ｍｍｏｌ）をジオキサン５９０ｍｌおよび水２７５ｍｌに溶解させた。これに、塩化ヒドロキシルアンモニウム３２．７７ｇ（４７２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２４．９９ｇ（２３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、ジオキサンを留去して、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム８０．３０ｇ（３９３ｍｍｏｌ、収率１００％）が得られた。これ以上の精製を行うことなく、実施例１０の反応に使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.35-8.13 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H).
（工程２） ５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチルオキシム〔5-(5-
(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one O-methyl oxime〕の合成
Figure 0005653442
１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド オキシム２．７２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４８ｍｌに溶解させて、５℃に冷却した。これに、Ｎ−クロロスクシンイミド１．７８ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間反応させた。続いて反応液を５℃に冷却し、１−（トリフルオロメチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン４．２１ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．６１ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃で４時間、次いで室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチルオキシム５．１２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、収率８７％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.54-7.87 (m, 7H), 4.10 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H).
（実施例１１）
５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン〔5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one〕の合成
Figure 0005653442
５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチルオキシム１．７７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をジオキサン６ｍｌおよびアセトン６ｍｌに溶解させた。これに、６Ｎ塩酸６ｍｌを添加し、３時間還流させた。反応終了後、ジオキサンおよびアセトンを留去して水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１．５０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ、収率９１％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.58-7.87 (m, 7H), 4.18 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 2H).
（実施例１２）
Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボイミドイル クロライド〔N-hydroxy-1-(3-
methoxypropanamido)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbimidoyl chloride〕の合成
Figure 0005653442
Ｎ−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-((hydroxyimino)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-methoxypropanamide〕０．３０ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．１ｍｌに溶解させた。これに、Ｎ−クロロスクシンイミド０．１５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロパンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボイミドイル クロライド０．１６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ、収率４７％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.70 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 6.62 (br, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.82-3.03 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 1H).
また、原料であるＮ−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-((hydroxyimino)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-methoxypropanamide〕のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.51 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.62 (br, 1H), 5.48 (dd, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.01-2.79 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H).
（実施例１３）
前記（実施例１０）と同様の方法で、Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−アセトアミド 〔N-{5-[5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-acetamide〕を合成した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 -7.62 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.51 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.84-3.04 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.50-1.90 (m, 1H).
Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−ホルムアミド〔N-{5-[5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-formamide〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47-7.64(m, 3H), 7.35 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.81-3.10 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 1H).
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.11-7.60 (m, 4H), 4.13 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.92 (t, 4H), 2.08-2.17 (m, 2H)
３−（１Ｈ−インデン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(1H-inden-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.89-7.83 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.45 (s, 2H).
（実施例１４）
公知の方法を用いて、５−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン〔5-bromo-1-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1H-indene〕を合成した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.40 (s, 1H) , 7.36-7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H).
５−ブロモ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン〔5-bromo-1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.39 (s, 1H) , 7.35-7.24 (m, 2H), 4.75 (dd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H).
５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチルオキシム〔5-iodo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one O-methyl oxime〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.68 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H).
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-
methoxypropanamide〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.37 (br, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.65-2.48 (m, 3H), 1.85-1.72 (m, 1H).
Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-iodo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-
methoxypropanamide〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.37 (br, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.99-2.78 (m, 2H), 2.63-2.48 (m, 3H), 1.83-1.70 (m, 1H).
Ｎ−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-
methoxypropanamide〕
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.45 (br, 1H), 5.55 (dd, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H).
（実施例１５）
（Ｅ）−５−ジメトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム〔(E)-5-Dimethoxymethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one O-methyl-oxime〕の合成
公知の方法で得られる（Ｅ）−５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム〔(E)-5-formyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one O-methyl-oxime〕１．２４ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル２．３７ｇ（１３．７８ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのフラスコに添加し、３．５時間加熱還流して反応させた。反応終了後、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、有機相を酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。
各回の抽出操作で得られた有機相を一つにまとめた。それを食塩水１０ｍＬで洗浄し、分液した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。目的物である（Ｅ）−５−ジメトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム１．５７ｇが得られた。これ以上の精製をすることなく実施例１６にて使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(2H, d), 7.41(1H, s), 7.33(1H, d), 5.39(1H, s), 3.99(3H, s), 3.32(6H, s), 3.06-3.02(2H, m), 2.91-2.88(2H, m)
13C-NMR(CDCl3)δ：162.1, 148.1, 140.1, 136.2, 125.5, 123.6, 102.9, 62.0, 52.8, 28.6, 26.6
（実施例１６）
（Ｅ）−５−ジメトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン〔(E)-5-Dimethoxymethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine〕の合成
１００ｍＬの４頚フラスコに、窒素雰囲気下、実施例１５にて得た（Ｅ）−５−ジメトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム８００ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびメタノール７ｍＬを仕込み、続いて氷冷下にしてＰｄ−Ｃ １８０ｍｇ（１０ｗｔ％）を添加した。その後、風船を用いて、適当量の水素雰囲気下２５℃で５時間反応させた。反応終了後、Ｐｄ−Ｃの残骸をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。目的物である（Ｅ）−５−ジメトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン０．６４ｇ（収率９２．６％ 2step）が得られた。これ以上の精製をすることなく実施例１７にて使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.34-7.28(3H, m), 5.36(1H, s), 4.37(1H, t), 3.36(6H, s), 2.98-2.95(1H, m), 2.80-2.78(1H, m), 2.52-2.35(1H, m), 1.75-1.70(1H, m)
（実施例１７）
Ｎ−（５−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-(Dimethoxymethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-methoxypropanamide〕の合成
１００ｍＬの４頚フラスコに、実施例１６にて得た（Ｅ）−５−ジメトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン６４０ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン７ｍＬを仕込み、続いて氷冷下にして３−メトキシプロピオン酸８９０ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。これにエチル［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ−ＨＣｌ）３５０ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温まで昇温し１時間反応させた。反応終了後、水１０ｍＬを加え、有機相を分離した。ジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出した。各回の抽出操作で得られた有機相をひとつにまとめて、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水１０ｍＬで順次洗浄し、次いで分液した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮した。目的物であるＮ−（５−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド７８０ｍｇ（収率８６．１％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33(1H, s), 7.30-7.25(2H, m), 6.38(2H, d), 5.50(1H, q) , 5.35(1H, s) , 5.36(1H, s) , 3.67(2H, t), 3.38(9H, s), 3.05-2.80(2H, m) , 2.70-2.55(2H, m), 2.51 (2H, t), 1.85-1.75(2H, m)
得られたＮ−（５−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミドを、脱保護によってホルミル体に変換した。得られたＮ−（５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド〔N-(5-formyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-methoxypropanamide〕のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.51 (br, 1H), 5.56 (dd, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 1.91-1.78 (m, 1H).
その後、実施例１に記載の方法と同じ方法で、Ｎ−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミドを誘導することができる。
（実施例１８）
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロピオンアミド〔N-(5-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-
methoxypropionamide〕の合成
（工程１） ３−（４−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピオン酸〔3-(4-Bromophenyl)-3-(3-methoxypropionylamino)propionic acid〕の合成
反応器Ａにて、３−メトキシプロピオン酸３．１３ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解させた。これを０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾール４．８１ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を添加して１１．５時間反応させた。
反応器Ｂにて、公知の方法で得られる３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸〔3-amino-3-(4-bromophenyl)propionic acid〕４．８７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．０７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）、アセトン３０ｍＬおよび水１０ｍＬを溶解させた。次いで０℃に冷却した。
反応器Ａで調製した溶液全量を前記反応器Ｂに４℃以下を保って添加した。その後１時間撹拌した。次いで室温で一晩放置した。得られた溶液に２８％水酸化ナトリウム水溶液６．４６ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）を添加して７時間反応させた。３５％塩酸を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を熱ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。目的物である３−（４−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピオン酸が白色結晶として１．５７ｇ（４．７６ｍｍｏｌ，収率２４％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.50(t, 2H), 2.88(ddd, 2H), 3.36(s, 3H), 3.60-3.69(m, 2H), 5.37-5.42(m, 1H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H).
13C-NMR (CDCl3)δ：36.9, 39.7, 48.8, 58.8, 68.6, 121.4, 127.9, 131.6, 139.3, 171.1, 174.0.
（工程２） ３−（４−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピオン酸クロライド〔3-(4-Bromophenyl)-3-(3-methoxypropionylamino)propionyl chloride〕の合成
３−（４−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピオン酸１．５７ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１９．３ｇに溶解させた。これに、塩化チオニル１．０５ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に塩化メチレンを添加し、再度減圧留去した。目的物である３−（４−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピオン酸クロライドを得た。これ以上の精製を行うことなく実施例２０にて使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.60(bs, 2H), 3.37(s, 3H), 3.37-3.59(ddd, 2H), 3.65(bs, 2H), 5.39(q, 1H), 7.19(d, 2H), 7.50(d, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ：36.2, 49.8, 51.9, 58.9, 68.3, 122.2, 128.0, 132.0, 137.4, 171.0, 172.3.
（工程３） Ｎ−（５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロピオンアミド〔N-(5-Bromo-3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-methoxypropionamide〕の合成
３−（４−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピオン酸クロライドに塩化メチレン１０．４ｇおよび塩化アルミ１．８１ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を添加して４時間還流して反応させた。この反応液を氷水に注ぎ、２８％水酸化ナトリウム水溶液で中和して、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。目的物であるＮ−（５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロピオンアミドが薄茶色結晶として１．１５ｇ（３．６８ｍｍｏｌ，収率７７％，２工程）得られた。これ以上の精製を行うことなく実施例２１にて使用した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.48-2.54(m, 3H), 3.24(dd, 1H), 3.35(s, 3H), 3.66(t, 2H), 5.64(td, 1H), 6.67(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.88(s, 1H).
13C-NMR (CDCl3)δ：37.0, 45.0, 47.0, 58.9, 68.5, 123.5, 126.2, 127.4, 138.0, 138.2, 152.4, 171.5, 201.3.
（工程４） Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロピオンアミド〔N-(5-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-methoxypropionamide〕の合成
Ｎ−（５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロピオンアミド５５．０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を、３５％塩酸５．６ｍＬおよび水８ｍＬに溶解させた。これに、亜鉛粉１．４１ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１３．５時間反応させた。この反応液に９８％硫酸４．８ｇを添加し、室温で更に１時間反応させた。反応液をろ紙でろ過した。ろ液を氷水に注ぎ、２８％水酸化ナトリウム水溶液で中和して、塩化メチレンで複数回抽出した。各回の抽出操作で得られた抽出液をひとつにまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物であるＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メトキシプロピオンアミドが黄色オイルとして６．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ，１３％）得られた。
（実施例１９）
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド〔N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)acetamide〕の合成
公知の方法で合成したＮ−（５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド〔N-(5-Bromo-3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)acetamide〕１．０７ｇ（４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７５ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン・一水和物３．４３ｇ（６８ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール１８．４ｍＬを反応器に仕込み、８５℃まで加温した。この反応液に水酸化カリウム１．２１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加して１３５℃まで昇温し１時間反応させた。冷却後、この反応液に水４０ｍＬ、メタノール４０ｍＬおよびクロロホルム２０ｍＬを加えて分液した。水相をクロロホルム２０ｍＬで２回、クロロホルム１０ｍＬで２回抽出した。各抽出操作で得られた抽出液をひとつにまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物に水およびクロロホルムを加えてろ紙でろ過した。このろ液を分液し、クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラム精製した。目的物であるＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド３４６ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ， 収率３４％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.76-1.85(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.55-2.62(m, 1H), 2.81-2.99(m, 2H), 5.42(q, 1H), 5.61(bs, 1H), 7.15(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.37(s, 1H).
13C-NMR (CDCl3)δ：23.6, 30.2, 34.2, 54.2, 121.8, 125.4, 127.8, 129.7, 142.1, 145.5, 169.5.
（実施例２０）
３−メトキシ−Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) propanamide〕の合成
Figure 0005653442
硫酸６ｍｌを５℃に冷却した。そこに３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール〔3-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazole〕２．５８ｇ（６ｍｍｏｌ）を３−メトキシプロピオニトリル２０．４ｍｌに溶かした溶液を少量ずつ５分間かけて滴下した。半分程度滴下した時点で溶液の粘度が増して攪拌しにくくなったため、氷バスを外して残りを滴下した。全量滴下後、室温で１．５時間攪拌した。その後、反応液を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物である３−メトキシ−Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド２．２３ｇ（４．４６ｍｍｏｌ、収率７４％）が得られた。
（実施例２１）
Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) propanamide〕の合成（リッター反応による合成）
３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１ ｍｍｏｌ）と、プロピオニトリル（１３ ｍｍｏｌ）を混合し、硫酸１９２ｍｇを少量ずつ滴下した。全量滴下後、室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物であるＮ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミドを、収率９３％で得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44 -7.61 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 5.88-5.91 (br, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.80-3.02 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.26 (q, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
（実施例２２）
前記（実施例２１）と同様のリッター反応を、ブチロニトリルを用いて行い、Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブチリルアミド〔N-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) butyramide〕を合成した。
目的物の収率は９３％であった。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44 -7.61 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.81-3.01 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 1.64-1.86 (m, 3H), 0.97 (t, 3H).
前記（実施例２１）と同様のリッター反応を、シクロプロパンカルボニトリルを用いて行い、Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロプロパンカルボアミド〔N-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) cyclopropanecarboxamide〕を合成した。
目的物の収率は８９％であった。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44 -7.61 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.79-3.05 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.72-0.81 (m, 2H).
（実施例２３）
前記（実施例２１）と同様のリッター反応を、３−メトキシブチロニトリルを用いて行い、３−メトキシ−Ｎ-(５-(５-(トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブチルアミド〔3-methoxy-N-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) butyramide〕を合成した。
目的物の収率は８６％であった。
前記（実施例２１）と同様のリッター反応を、３，３，３−トリフルオロプロピオニトリルを用いて行い、３，３，３トリフルオロ−Ｎ-(５-(５-(トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3,3,3-trifluoro-N-(5-(5-(trifluoromethyl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) propanamide〕を合成した。
目的物の収率は４６％であった。
（実施例２４）
{５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４，−トリフルオロ−２−ブテノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−酢酸エステル〔Acetic acid 5-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl ester〕の合成
（工程１） （５−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エステル 〔Acetic acid 5-acetyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl ester〕の合成
Figure 0005653442
市販の５−ブロモ−１−インダノンから公知の方法で（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エステルを製造した。（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エステル１９．１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解させた。この溶液に炭酸カリウム１２．４ｇ、酢酸パラジウム（II）０．８４ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン３．１ｇ、およびｎ−ブチルビニルエーテル１９ｇを加えた。これを、窒素雰囲気下で、８０℃にて一晩撹拌して反応させた。該反応液を氷冷し、これに２Ｎ塩酸１６０ｍｌを滴下し、次いで室温にて２時間撹拌した。該反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〔体積比〕）で精製することによって目的化合物１３．８ｇ（収率８４％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.08(s,3H)，2.10-2.19(m,1H)，2.50-2.61(m,1H)，2.60(s,1H)，2.88-2.98(m,1H)，3.09-3.18(m,1H)，6.19-6.23(m,1H)，7.48(d,1H)，7.82-7.86(m,2H)
（工程２） {５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４，−トリフルオロ−２−ブテノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−酢酸エステル 〔Acetic acid 5-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl ester〕の合成
Figure 0005653442
（５−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エステル４．２８ｇ、および３'，５'−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン４．７７ｇをトルエン１０ｍｌに溶解させた。この溶液に１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン０．３ｇを加え、還流下で、一晩撹拌した。該反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２〔体積比〕）で精製することによって目的化合物６．２７ｇ（収率７５％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.09(s,3H)，2.10-2.18(m,1H)，2.50-2.61(m,1H)，2.88-2.96(m,1H)，3.08-3.18(m,1H)，6.17-6.20(m,1H)，7.15-7.71(m,2H)
（実施例２５）
３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide〕の合成
（工程１）５-（１-ブトキシビニル）-２,３-ジヒドロ-1H-インデン-１-オン〔5-(1-butoxyvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one〕の合成
Figure 0005653442
窒素雰囲気下にて１,３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．６２g（１．５０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム０．１７g（０．７６ｍｍｏｌ）を５０℃でエチレングリコール６０ｍｌとともに２０分間熟成させた。これに５-ブロモ-２,３-ジヒドロ-1H-インデン-１-オン〔5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one〕６．３３g（２９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、５５〜６０℃で５分間熟成させた。その後、トリエチルアミン９．１７g（９０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間熟成させた。この赤褐色溶液にブチルビニルエーテル９．０６g（９０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、６５〜７５℃で２５時間熟成させた。
反応終了後、ヘキサン６０ｍｌを添加し、５０〜６０℃で１０分間熟成させた。その後、セライト（登録商標）濾過し、ヘキサン６０ｍｌで残渣を洗浄して、濾液を得た。濾液からエチレングリコール相を分取し、ヘキサン２０ｍｌで抽出した。ヘキサン抽出液を水９０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒を留去し、赤褐色油状物の５-（１-ブトキシビニル）-２,３-ジヒドロ-1H-インデン-１-オン６．５２g（２８．３１ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：7.62-7.73(m,3H)，4.78(d,1H)，4.34(d,1H)，3.88(t,2H)，3.15(t,2H)，2.71(t,2H)，1.77-1.85(m,2H)，1.49-1.58(m,2H)，1.00(t,3H)．
13C-NMR (400MHz, CDCl3）δ：7206.279，158.876，155.035，142.627，136.688，124.677，123.242，123.085，84.648，67.768，36.630，31.189，25.972，1***，14.053．
（工程２） ５−（１−ブトキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール〔5-(1-butoxyvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol〕の合成
Figure 0005653442
５−（１−ブトキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１９７．２ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）をエタノール４．３ｍｌに溶解させた。これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム３２．３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、２５〜２８℃で７０分間反応させた。反応終了後、水２１．５ｍｌを添加し、塩化メチレン１３．０ｍｌで３回抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物である５−（１−ブトキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールが黄色オイルとして１３０．３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、収率６５％）得られた。
（工程３） １−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン〔1-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethanone〕の合成
Figure 0005653442
５−（１−ブトキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール ２．２６ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解させた。これに、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの５０％トルエン溶液３．５６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）とイミダゾール０．８２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４７〜５２℃で８０分間反応させた。反応終了後、水１５ｍｌを添加し、氷冷下３５％塩酸でｐＨ１以下に調整し、トルエン１０ｍｌを添加して分液した。有機相を１０％食塩水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物である１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノンが黄色オイルとして１．３３ｇ（４．６ｍｍｏｌ，収率４７％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：0.16(s,3H), 0.19(s,3H), 0.95(s,9H), 1.95(tdd,1H), 2.47(tdd,1H), 2.59(s,3H), 2.80(td,1H), 3.01(ddd,1H), 5.26(t,1H), 7.37(d,1H), 7.80(s,1H), 7.83(d,1H).
（工程４）１−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン〔1-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-en-1-one〕の合成
Figure 0005653442
１−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン０．５８ｇと２，２，２−トリフルオロ−３'−（トリフルオロメチル）アセトフェノン０．７５ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をトルエン２．０ｍｌに溶解させた。これに、テトラ ｎ−ブチルアンモニウムブロミド６５．５ｍｇと炭酸カリウム０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流温度で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、トルエン６．０ｍｌを添加した。反応液を水２．０ｍｌで２回、次いで１０％食塩水２．０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物である１−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンの２種類の異性体ＡおよびＢがそれぞれ０．８１ｇ（１．６ｍｍｏｌ，収率７９％）および０．０６ｇ（０．１ｍｍｏｌ，収率６％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
（異性体Ａ）
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：0.15(s,3H), 0.17(s,3H), 0.94(s,9H), 1.92(tdd,1H), 2.45(tdd,1H), 2.76(td,1H), 2.97(ddd,1H), 5.22(t,1H), 7.34(d,1H), 7.39-7.47(m,3H), 7.54(s,1H), 7.56(d,1H), 7.65(s,1H), 7.70(d,1H).
（異性体Ｂ）
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：0.18(s,3H), 0.20(s,3H), 0.97(s,9H), 1.99(tdd,1H), 2.51(tdd,1H), 2.84(td,1H), 3.05(ddd,1H), 5.29(t,1H), 6.88(s,1H), 7.45(d,1H), 7.60(t,1H), 7.72-7.76(m,2H), 7.80(s,1H), 7.84(s,1H), 7.85(d,1H).
（工程５−１） ３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide〕の異性体Ａの合成
Figure 0005653442
工程４で得た1−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４，４−トリフルオロ−3−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−2−エン−1−オンの異性体Ａ ０．７８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を３−メトキシプロピオニトリル３．０ｍｌに溶解させた。これに、濃硫酸０．２９ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を添加し、１８℃で３時間反応させた。反応終了後、氷水１０ｍｌに反応液を滴下し、２８％水酸化ナトリウム水溶液で中和して、塩化メチレン１０ｍｌで２回抽出を行った。各抽出液をそれぞれ１０％食塩水５ｍｌで洗浄したのち、ひとつにまとめて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとヘキサンから結晶化させた。目的物である３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミドの異性体Ａが０．４８ｇ（１．０ｍｍｏｌ，収率６５％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.78(tdd,1H), 2.50(t,2H), 2.59(tdd,1H), 2.83(td,1H), 2.95(ddd,1H), 3.33(s,3H), 3.65(td,2H), 5.47(q,1H), 6.61(d,1H), 7.29(d,1H), 7.38-7.47(m,3H), 7.51(s,1H), 7.56(d,1H), 7.63(s,1H), 7.64(d,1H).
（工程５−２） ３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide〕の異性体Ｂの合成
工程４で得た１−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−1−オンの異性体Ｂ ０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）から、工程５−１に記載の方法と同じ方法で、３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミドの異性体Ｂがオイルとして０．０４ｇ（０．０８ｍｍｏｌ，収率７１％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.86(tdd,1H), 2.54(t,2H), 2.67(tdd,1H), 2.94(td,1H), 3.05(ddd,1H), 3.36(s,3H), 3.68(t,2H), 5.56(q,1H), 6.57(d,1H), 6.88(s,1H), 7.41(d,1H), 7.61(t,1H), 7.71-7.76(m,2H), 7.78-7.85(m,3H).
（実施例２６）
３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド[3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide］の合成
（工程１） １−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン〔1-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethanone〕の合成
Figure 0005653442
５−（１−ブトキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール １３０．３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール５．６ｍｌに溶解させた。これに、１４％塩化水素−ジオキサン溶液４３１．８ｍｇを添加し、４０〜４５℃で１．５時間反応させた。反応終了後、水３０ｍｌを添加し、塩化メチレン２０ｍｌで２回抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製した。目的物である１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノンが８５．６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ，収率８０％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：2.06-2.14(m,1H), 2.36-2.45(m,1H), 2.60(s,3H), 2.86(ddd,1H), 3.10(ddd,1H), 3.43(s,3H), 4.84(dd,1H), 7.47(d,1H), 7.82-7.84(m,2H).
（工程２） ４，４，４−トリフルオロ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン〔4,4,4-trifluoro-1-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-en-1-one〕の合成
Figure 0005653442
１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン８５．６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）から、実施例２５に記載の方法と同じ方法で、４，４，４−トリフルオロ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンが１１３．５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ，収率６１％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：2.02-2.11(m,1H), 2.34-2.43(m,1H), 2.81(td,1H), 3.05(ddd,1H), 3.41(s,3H), 4.81(dd,1H), 7.39-7.46(m,4H), 7.53-7.58(m,2H), 7.67-7.70(m,2H).
（工程３） ３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド[3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide］の合成（リッター反応による合成）
Figure 0005653442
４，４，４−トリフルオロ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン ４０．８６ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）から、実施例２５の工程５−１に記載の方法と同じ方法で、３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミドが結晶として４０．９１ｇ（８４．３mmol，収率８５％）得られた。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ：7.20-7.68 (m, 8H), 6.41 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.75-3.05 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 1.71-1.86 (m, 1H).
前記の工程２と同様の方法で４，４，４−トリフルオロ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３、５−ジクロロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン〔4,4,4-trifluoro-1-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(3,5-dichlorophenyl)but-2-en-1-one〕を合成した。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：6.85 -7.86 (m, 7H), 4.83 (t, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.03-3.19 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 1H).
（実施例２７）
３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド[3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide］の合成
（工程１） ４，４，４−トリフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン[4,4,4-trifluoro-1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-en-1-one］の合成
Figure 0005653442
１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン０．８８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）から、実施例２５に記載の方法と同じ方法で、４，４，４−トリフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンが０．４５ｇ（１．１ｍｍｏｌ，収率２２％）得られた。
得られた化合物のNMR分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.90-2.15(m,2H), 2.49-2.58(m,1H), 2.81(td,1H), 3.03(ddd,1H), 5.23(t,1H), 7.39-7.47(m,4H), 7.53(s,1H), 7.57(d,1H), 7.67(s,1H), 7.70(d,1H).
（工程２）５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル アセテート[5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl acetate］の合成
Figure 0005653442
４，４，４−トリフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン０．５１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．６ｍｌに溶解させ、５℃に冷却した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１３．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ），無水酢酸１７１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ），ピリジン１３３ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１．５時間反応させた。反応終了後、塩化メチレン５．６ｍｌを添加し、水２．２ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。目的物である５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル アセテートが２９７ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ，収率６４％）得られた。
得られた化合物のNMR分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：2.06-2.15(m,1H), 2.08(s,3H), 2.53(tdd,1H), 2.88(ddd,1H), 3.10(ddd,1H), 6.16(dd,1H), 7.40-7.47(m,4H), 7.52(s,1H), 7.57(d,1H), 7.68(d,1H), 7.70(s,1H).
（工程３）３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド[3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide］の合成（リッター反応による合成）
Figure 0005653442
５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル アセテート ２９５ｍｇ（０．６７mｍｏｌ）から、工程５−１に記載の方法と同じ方法で、３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミドが２５４ｍｇ（0.52mmol，収率７９％）得られた。
（実施例２８）
３−メトキシ−Ｎ−（５−（５−トリフルオロメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-{5-[5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-propionamide〕の合成
Figure 0005653442
トルエン２ｍｌに、３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide〕９０ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）と、５０％ヒドロキシルアミン水溶液 ３６．７ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムブロマイド５．９ｍｇ（１０ｍｏｌ％）とを溶解させた。得られたトルエン溶液を攪拌しながら、５０％水酸化カリウム水溶液０．５ｍＬを滴下した。室温にて１５時間攪拌を行った後、水を加え、トルエン溶媒にて抽出を行った。乾燥・濃縮・カラム精製（展開溶媒＝ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〔体積比〕）を経て目的物 (収率９１％)を得た。
（実施例２９）
３−メトキシ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタンアミド〔3-methoxy-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)butanamide〕の合成（リッター反応による合成）
Figure 0005653442
４，４，４−トリフルオロ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（１ｍｍｏｌ）と３−メトキシブチロニトリル（１３ｍｍｏｌ）混合し、硫酸１９２ｍｇを少量ずつ滴下した。全量滴下後、室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を４１％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.28-7.70 (m, 8H), 6.56 (t, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 3.32, 3.31 (s x2, 3H, diastereomer), 2.80-3.02 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 1H), 1.22 (t, 3H).
前記と同様のリッター反応を、３，３，３−トリフルオロプロピオニトリルを用いて、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔3,3,3-trifluoro-N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide〕を合成した。目的物の収率は８５％であった。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.22-7.68 (m, 8H), 5.92 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 3.12 (q, 2H), 2.82-3.04 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H).
前記と同様のリッター反応を、アセトニトリルを用いて行い、Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド〔N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)acetamide〕を合成した。目的物の収率は７５％であった。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.65-7.27 (m, 8H), 5.79 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.25 (t, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
前記と同様のリッター反応を、プロピオニトリルを用いて行い、Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパンアミド〔N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)propanamide〕を合成した。目的物の収率は７７％であった。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.66-7.28 (m, 8H), 5.71 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 1.81-1.67 (m, 3H), 0.98 (t, 3H).
前記と同様のリッター反応を、シクロプロパンカルボニトリルを用いて行い、Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロプロパンカルボアミド〔N-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)cyclopropanecarboxamide〕を合成した。目的物の収率は７７％であった。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.66-7.31 (m, 8H), 5.91 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.82-0.71 (m, 1H).
（実施例３０）
Ｎ−{５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−プロピオン酸アミド〔N-{5-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-propionamide〕の製造
（工程１）
Ｎ−（５−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸アミド〔N-(5-acetyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-propionamide〕の合成
市販の５−ブロモ−１−インダノンから、還元的アミノ化および酸塩化物との反応などの公知の方法を経ることによって、Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸アミド２ｇを製造した。得られたＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸アミド２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌおよび水５ｍｌに溶解させた。この溶液に炭酸カリウム１．２４ｇ、酢酸パラジウム（II）８４ｍｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．３１ｇ、およびｎ−ブチルビニルエーテル１．９ｇを加えた。これを、窒素雰囲気下で、８０℃にて一晩撹拌して反応させた。該反応液を氷冷し、これに２Ｎ塩酸１６ｍｌを滴下した。その後、室温にて２時間撹拌した。得られた反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〔体積比〕）で精製することによって目的化合物１．２ｇ（収率６９％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20(t,3H)，1.56-1.86(m,1H)，2.26(q,2H)，2.59(s,3H)，2.60-2.70(m,1H)，2.89-3.05(m,2H)，5.53-5.59(m,2H)，7.35(d,1H)，7.80-7.83(m,2H)
（工程２）
Ｎ−{５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−プロピオン酸アミド〔N-{5-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyryl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-propionamide〕の合成
Figure 0005653442
Ｎ−（５−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸アミド１．２１ｇおよび３'，５'−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン１．４ｇをトルエン１０ｍｌに溶解させた。この溶液にトリ−ｎ−ブチルアミン０．４８ｇを加え、６０℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２〔体積比〕）で精製することによって目的化合物１．２２ｇ（収率４９％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.21(t,3H)，1.80-1.89(m,1H)，2.29(q,2H)，2.64-2.71(m,1H)，2.88-3.10(m,2H)，3.65(d,1H)，3.83(d,1H)，5.52-5.62(m,2H)，5.86(s,1H)，7.33-7.80(m,6H)
（工程３）
Ｎ−{５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−プロピオン酸アミド〔N-{5-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-propionamide〕の合成
Figure 0005653442
Ｎ−{５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−プロピオン酸アミド１．２２ｇをトルエン１０ｍｌに溶解させた。この溶液にトリエチルアミン０．５３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇを加えた。該液を氷冷し、無水酢酸０．５３ｇを加え、６０℃にて２時間撹拌した。該反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２〔体積比〕）で精製することによって目的化合物１．０４ｇ（収率８９％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.21(t,3H)，1.74-1.88(m,1H)，2.30(q,2H)，2.59-2.70(m,1H)，2.86-3.05(m,2H)，5.50-5.61(m,2H)，7.14-7.68(m,7H)
（実施例３１）
Ｎ−{５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−プロピオン酸アミド〔〔N-{5-[5-trifluoromethyl-5-(3,5-dichloro-phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl}-propionamide〕の合成
Figure 0005653442
Ｎ−{５−[３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノイル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル}−プロピオン酸アミド３２ｍｇを、１，２−ジメトキシエタン２ｍｌおよび水０．５ｍｌに溶解させた。これに塩化ヒドロキシルアンモニウム９ｍｇを加えた。該反応液を室温で３０分間攪拌した。その後、これに水酸化リチウム・１水和物１１ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、目的化合物３２ｍｇ（収率１００％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下のとおりであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.21(t,3H)，1.74-1.84(m,1H)，2.27(q,2H)，2.61-2.67(m,1H)，2.86-3.01(m,2H)，3.68(d,1H)，4.08(d,1H)，5.51-5.60(m,2H)，7.31-7.58(m,6H)
（実施例３２）
メチル ３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−オキソプロピオネート〔methyl 3-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-oxopropanoate〕の合成
（工程１）５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
５−ブロモ−１−インダノン１０．５５ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁させ、０℃で攪拌した。これにテトラヒドロホウ酸ナトリウム１．８９ｇをゆっくり加え、その後、０℃で２時間攪拌した。これに３Ｎ塩酸をゆっくり加えてｐＨ２に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水・乾燥し、ろ過した。溶媒をエバポレーターで留去し粗５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン１０．９２ｇを得た。得られた物質はこれ以上の精製をすることなく、次工程にて使用した。
（工程２）５−ブロモ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
粗５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン１０．９２ｇにメタノール１００ｍｌを加え、メタンスルホン酸９．６１ｇをゆっくり滴下した。その後、室温で一晩攪拌し、次いで４０℃にて４時間攪拌した。室温に冷却し、飽和重曹水を加えてｐＨ８．６に調整した。これを塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水・乾燥し、ろ過した。エバポレーターで溶媒を留去した。５−ブロモ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン１０．３６gが得られた。得られた物質はこれ以上の精製をすることなく、次工程にて使用した。
（工程３）５−シアノ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
５−ブロモ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン５．０４ｇ、シアン化銅３．９８ｇおよびＮ−メチルピロリドン２０ｍｌを反応器に入れ、１４０℃で２０時間攪拌した。これを室温まで冷却した。次いで、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、２８％アンモニア水１５ｍｌをゆっくり滴下した。室温で３０分間攪拌した。その後、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液を分液し、水相を酢酸エチルで複数回抽出した。各回の抽出操作で得られた有機相をひとつにまとめ合わせ、それを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水・乾燥し、ろ過した。エバポレーターで溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって５−シアノ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン２．８５gを得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.5(m, 3H), 4.8(m, 1H), 3.4(m, 3H), 3.1(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.1(m, 1H)
（工程４）メチル ３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−オキソプロピオネートの合成
亜鉛０．３８ｇを反応器に入れ、反応器内を窒素置換した。触媒量のメタンスルホン酸と、脱水テトラヒドロフラン４ｍｌとを加え、１０分間還流した。これにブロモ酢酸メチルを４滴添加し、さらに３０分間攪拌した。これに５−シアノ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン０．５０ｇを加え、還流させながらブロモ酢酸メチル０．６６ｇを１時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間熟成した。これを室温まで冷却し、５０％炭酸カリウム水溶液２ｍｌおよびテトラヒドロフラン９ｍｌを加え室温で激しく攪拌した。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフランで抽出した。この溶液に１Ｎ塩酸９ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。溶媒をエバポレーターで留去し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、ろ過した。その後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することによってメチル ３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−オキソプロピオネート０．３３ｇを得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：12.5(s, 0.15H), 7.8-7.47(m, 3H), 5.6(s, 0.16H), 4.8(m, 1H), 4.0(s, 1.7H), 3.8(s, 0.6H), 3.7(s, 2.6H), 2.9(s, 3H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.1(m, 1H)
（実施例３３）
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オン〔4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-(1-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)butan-1-one〕の合成
Figure 0005653442
メチル ３−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−オキソプロピオネート０．１２ｇと水１ｍｌとを混合し、これを４０℃に加熱した。２８％苛性ソーダ０．１ｇを滴下し、４０℃にて４時間攪拌した。これにベンジルトリブチルアンモニウムクロリド０．０５ｇ、および２，２，２−トリフルオロ−３'−（トリフルオロメチル）アセトフェノン０．１２ｇを加え、次いで１Ｎ塩酸を加えてｐＨ８．０に調製しながら、４０℃で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸でｐＨ３に調製した。その後、３０分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、ろ過した。その後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することによって４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オン０．０７ｇを得た。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.92(br s, 1H), 7.82-7.76(m, 3H), 7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 5.90(d, 1H, J=2.4Hz), 4.85(m, 1H), 3.97(d, J=17.6Hz, 1H), 3.69(d, J=17.6Hz, 1H), 3.09(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.10(m, 1H)
（実施例３４）
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン〔2,2,2-trifluoro-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone〕の合成
（工程１）トリメチル（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）シラン〔trimethyl(2,2,2-trifluoro-1-methoxy-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)silane〕の合成
３−トリフロロメチル安息香酸メチルエステル４．３０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）にフッ化セシウム９２．６ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に加え、次いで−１０℃以下に冷却した。これにトリフロロメチルトリメチルシラン約４ｍＬ（約２７ｍｍｏｌ）を−１０℃以下で滴下した。−１０℃で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。その後、反応液に水と塩化メチレンとを添加して抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒＝ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９８／２〔体積比〕)で精製した。Ｒｆ値０．９付近に相当する部分を集め濃縮すると、無色透明液体としてトリメチル（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）シランが４．４６ｇ（６５％）得られた。なお、Ｒｆは、原点から溶媒の先端までの距離に対する原点から目的とする試料の移動した距離の割合（相対移動距離）である。
得られた化合物のＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.28(9H,s)、3.23(3H,s)、7.5〜7.9(4H,m)
（工程２）２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン〔2,2,2-trifluoro-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone〕の合成
トリメチル（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）シラン４．３４ｇをメタノール１２ｍＬに溶かし、３６％塩酸０．６７ｇを添加した。これを約６０℃で２時間攪拌した。その後、濃縮し、メタノールをほぼ完全に除去した。残渣に水とヘキサンとを加え抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を２３ｋＰａ未満に減圧して６５℃で蒸留した。無色透明液体として２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンが２．１９ｇ（６３％）得られた。
前記縮合環化合物を用いることにより、有害生物防除剤として有用なイソオキサゾリン誘導体Ａなどを、工業的に安定かつ効率的に製造することができる。

Claims (4)

  1. 式（I）で表される縮合環化合物。
    Figure 0005653442
     （式（I）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、またはＣ１〜６ハロアルキル基を示す。
    ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
    Ｒ １は、Ｃ１〜６ハロアルキル基を示す。
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはトリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基を示す。
    Ｒ３は、水素原子を示す。
    ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
    ｐは、Ｒ３の置換数を示し且つ１である。
    炭素原子１と炭素原子２との間の結合は、単結合を示す。）。
  2. 式（VII）で表される縮合環化合物。
    Figure 0005653442
     （式（VII）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、またはＣ１〜６ハロアルキル基を示す。
    ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
    Ｒ １は、Ｃ１〜６ハロアルキル基を示す。
    Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはトリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基を示す。
    Ｒ３１は、水素原子を示す。
    ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
    ｐ'は、Ｒ３１の置換数を示し且つ１である。
    炭素原子１と炭素原子２との間の結合は、単結合を示す。
    波線で表される結合は、Ｒ１に対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
    Ｚは、酸素原子を示す。）
  3. 式（Ｘ）で表される縮合環化合物
    Figure 0005653442
     （式（Ｘ）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、またはＣ１〜６ハロアルキル基を示す。
    ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
    Ｒ １は、Ｃ１〜６ハロアルキル基を示す。
    Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはトリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基を示す。
    ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。）と、Ｃ１〜６アルキルシアニド化合物、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルシアニド化合物、Ｃ１〜６ハロアルキルシアニド化合物、またはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルシアニド化合物とを、プロトン酸またはルイス酸存在下反応させて、
    式（ＸＩ）で表される縮合環化合物
    Figure 0005653442
     （式（ＸＩ）中、Ｘ”、ｎ、Ｒ １、およびｑは前記と同様の意味を示す。
    Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、またはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基を示す。）を製造する方法。
  4. 式（ＸII）で表される縮合環化合物
    Figure 0005653442
     （式（ＸII）中、Ｘ”は、ハロゲン原子、またはＣ１〜６ハロアルキル基を示す。
    ｎは、Ｘ”の置換数を示し且つ０〜５のいずれかの整数である。ｎが２以上のとき、Ｘ”どうしは互いに同一でも相違してもよい。
    Ｒ １は、Ｃ１〜６ハロアルキル基を示す。
    Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはトリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基を示す。
    ｑは、炭素原子数を示し且つ１又は２である。
    波線で表される結合は、Ｒ１に対してトランス配座またはシス配座であることを示す。
    Ｚは、酸素原子を示す。）と、Ｃ１〜６アルキルシアニド化合物、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルシアニド化合物、Ｃ１〜６ハロアルキルシアニド化合物、またはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルシアニド化合物とを、プロトン酸またはルイス酸存在下反応させて、
    式（ＸIII）で表される縮合環化合物
    Figure 0005653442
     （式（ＸIII）中、Ｘ”、ｎ、Ｒ １、ｑ、Ｚおよび破線で表された結合は前記と同様の意味を示す。
    Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、またはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基を示す。）を製造する方法。
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