KR100540148B1 - 에틸（2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸（2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트 - Google Patents

에틸（2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸（2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(IXb)의 에틸 (2)-(메톡시이미노)(2-{[({(1E)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸리덴}아미노)옥시]메틸}페닐)아세테이트 또는 하기 일반식(Xc)의 에틸 (2)-(메톡시이미노){2-[({[(1E)-(4-클로로페닐)메틸렌}아미노}옥시)메틸]페닐}아세테이트에 관한 것이다:

Description

에틸 （2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１Ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸 （2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１Ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트{Ethyl （2）-（methoxyimino）（2-＜［（〈（１Ｅ）-1-［3-（trifluoromethyl）phenyl］-ethylidende〉amino）oxy］methyl＞phenyl）acetate or Ethyl （2）-（methoxyimino）＜2-［（〈［（１Ｅ）-4-chlorophenyl）（cyclopropyl）-methylene］amino〉oxy）methyl］phenyl＞ acetate}
본 발명은 하기 일반식(IXb)의 에틸 (2)-(메톡시이미노)(2-{[({(1E)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸리덴}아미노)옥시]메틸}페닐)아세테이트 또는 하기 일반식(Xc)의 에틸 (2)-(메톡시이미노){2-[({[(1E)-(4-클로로페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]페닐}아세테이트에 관한 것이다:
본 발명의 목적은 상기 일반식(IXb)의 에틸 (2)-(메톡시이미노)(2-{[({(1E)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸리덴}아미노)옥시]메틸}페닐)아세테이트 또는 상기 일반식(Xc)의 에틸 (2)-(메톡시이미노){2-[({[(1E)-(4-클로로페닐)메틸렌}아미노}옥시)메틸]페닐}아세테이트를 제공하는 데 있다.
본 발명은, 또한 a) 하기 일반식(II)의 화합물을 비양성자성 용매중에서 하기 일반식(III)의 오르가노리튬 화합물과 반응시키고; b) 생성한 리튬 착물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 생성하며; c) 수득한 화합물을 임의 순서로 c1) O-메틸히드록실아민을 사용하여 옥심화시키거나; 또는 히드록실아민을 사용하여 옥심화시킨 다음 메틸화 또는 플루오로메틸화 또는 디플루오로메틸화시키고; c2) 클로로포름산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
식중에서,
X는 반응에 대해 불활성인 라디칼이고;
m은 0 내지 4이며;
R3은 수소, CH3, CH2F 또는 CHF2 이고;
Y는 OR4, N(R5)2 또는 N(CH3)OCH3 기이며;
R4 및 R5는 서로 독립해서 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
(R5)2는 이들이 결합된 질소 원자와 합쳐져서 5- 또는 6-원 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;
R1 및 R2는 서로 독립해서 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 질소원자와 합쳐져서 이 질소 원자 이외에 추가의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 비치환되거나 또는 치환된 6- 또는 7-원 고리를 형성하며;
R7은 유기 음이온 라디칼이고;
치환기 Y1은 동일하거나 서로 상이하며, OR4, N(R6)2 또는 N(CH3)OCH3 기 또는 이미다졸 또는 할로겐이며;
R4는 C1-C8알킬이고;
R6은 C1-C8알킬이거나; 또는
(R6)2는 이들이 결합된 질소원자와 합쳐져서 5-원 또는 6-원 비치환되거나 치환된 고리를 형성하고;
Y1이 이미다졸 또는 할로겐이면, 상기 기는 Y에 의해 치환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 EP 264 426호, WO 95/18789호 및 WO95/21153호에 기재된 바와 같이 메톡시미노-페닐글리옥실산 에스테르 계열의 살균제를 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
특별히 언급하지 않는한, 상기 용어는 이하의 정의를 갖는다.
라디칼 X는 반응 조건에 대하여 불활성인 것으로 부터 선정되며, 예컨대 알킬, 알케닐, 페닐, 벤질, 니트로 또는 알콕시이고; m은 바람직하게는 0이다.
탄소원자의 수에 따라서, 알킬기는 직쇄 또는 측쇄이며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이차부틸, 이소부틸, 삼차부틸, 이차 아밀, 삼차 아밀, 1-헥실 또는 3-헥실이다. 알케닐은 직쇄 또는 측쇄 알케닐로서, 예컨대 알릴, 메탈릴, 1-메틸비닐 또는 부트-2-엔-1-일이다. 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알케닐 라디칼이 바람직하다.
할로겐, 또는 할로는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 플루오로, 염소 또는 브롬이다.
할로알킬은 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 함유할 수 있고, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필이다.
알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 이차부틸옥시 및 삼차부틸옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
Organic Reactions, 26, 1 페이지 이하 (1979)로 부터 삼차벤질아민이 오르가노리튬 화합물에 의해 오르토 위치에서 리튬화될 수 있고 후자는 친전자성 물질에 의해 오르토 위치에서 치환될 수 있다는 것이 알려져있다. 그러나 상기 인용문헌은 옥살산 유도체를 친전자성 물질로서 언급하고 있지 않다.
더구나, EP-A-178 826호, 48 내지 75페이지에는 페닐리튬 화합물을 옥살산 에스테르와 반응시켜 페닐글리옥실산 에스테르를 형성할 수 있다고 기재되어 있지만, 실시예에서는 아미노기에 의해 오르토 위치에서 치환된 페닐리튬 화합물은 전혀 제조되지 않았다. 또한 부틸리튬 및 칼륨 삼차 부톡사이드의 혼합물이 금속화를 위하여 사용될 수 있다.
일반식(II)의 벤질아민은 오르가노리튬 화합물과 반응한 다음 일반식(IV)의 옥살산 유도체와 반응하여 일반식(V)의 페닐글리옥실산 에스테르를 형성할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
또한 삼차 벤질아민을 클로로포름산 에스테르를 사용하여 상응하는 벤질 클로라이드로 전환시킬 수 있다는 것도 알려져있다. 예컨대 Indian Journal of Chemistry, Vol. 31B, p. 626 (1992)에는 o-히드록시벤질-디에틸아민을 클로로포름산 에틸 에스테르와 반응시켜 상응하는 벤질 클로라이드를 형성한다는 것도 기재되어 있다. 오로토 위치에 1,2-디옥소 또는 1-케톡시미노-2-옥소 기를 갖는 벤질아민을 사용하여 양호한 수율로 유사한 반응을 실시할 수 있다는 것도 또한 알아내었다. 상기 기는 그대로 유지되었는데 이는 상기 관능기의 반응성을 고려해 볼 때 놀라운 것이다.
본 발명에 따른 공정은 EP 254 426호, WO 95/18789호 및 WO 95/21153호에 기재된 바와 같이 일반식(IX)의 메톡시미노-페닐글리옥실산 에스테르 계열의 살균제의 신규 합성 방법을 제공하며, 이 합성법은 출발물질 구입의 용이성, 개별 단계에서 우수한 수율 및 개별 반응 단계의 양호한 기술적 용이성 등을 특징으로 한다. 상기 신규 합성법은 하기 반응도식 1에 상세하게 나타낸다.
개별 반응 단계는 다음과 같이 실시하는 것이 바람직하다:
반응 단계 a)
반응 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 20℃ 내지 용매의 비점이다.
일반식(III)의 오르가노리튬 화합물은 부틸리튬, 이차부틸리튬, 헥실리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 리튬 테트라메틸피페리디드(LTMP)이다. 부틸리튬이 특히 바람직하다.
일반식(II)의 화합물을 기준하여 0.5 내지 1.5몰 당량의 오르가노리튬 화합물을 사용하는 것이 유리하다.
m이 0이고 또 R1 및 R2가 C1-C6알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 질소원자와 합쳐져서 피페리딘을 형성하는 일반식(II)의 화합물을 출발물질로 사용하는 것이 바람직하다.
반응단계 b)
반응 온도는 -50 내지 용매의 비점이다. -20 내지 30℃가 바람직하다.
일반식(II)의 화합물을 기준하여 0.9 내지 4몰 당량의 일반식(IV)의 옥살산 유도체를 사용한다. 옥살산 유도체, 특히 에스테르는 용매로 사용될 수 있다.
반응 단계 a) 및 b)에 대해 적합한 용매는 에테르 또는 탄화수소 또는 이들의 혼합물, 특히 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 삼차부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 및 디에톡시메탄이다. 2개 반응 단계는 동일한 용매 혼합물중에서 실시하는 것이 유리하다.
일반식(IV)의 옥살산 유도체중의 Y1이 할로겐 또는 이미다졸이면, 일반식(V)의 글리옥실산 할라이드 또는 이미다졸 유도체를 염기성 조건하에서 HOR4 또는 HN(R5)2 와 반응시켜 상응하는 에스테르 또는 아미드를 형성한다. 글리옥실산 에스테르는 HN(R5)2를 사용한 아미놀리시스에 의해 소망하는 글리옥살산 아미드로 전환될 수 있거나 또는 알코올에 의해 에스테르교환반응될 수 있고, 이 경우 에틸 에스테르는 메틸 또는 n-펜틸 에스테르로 전환되는 것이 바람직하다. 사용된 옥살산 유도체는 에스테르, 특히 에틸 에스테르이다.
상기 반응 단계 b) 후에, 반응 혼합물을 염산, 황산 또는 인산과 같은 수성산, 프로피온산 또는 아세트산과 같은 카르복시산 등의 무수 산, 또는 암모늄염을 사용하여 pH 7 이하로 산성화시킨다. 유기 상을 물로 완전히 세척하고 일반식(V)의 생성물을 증류 또는 결정화에 의해 정제시켰다. 부산물을 산 추출하는 것에 의해 생성물을 정제한다. 상기 반응 단계 b) 다음에 반응 중간체 (V)를 정제하지 않고 단계 c1) 또는 c2)를 실시할 수 있다.
반응 단계 c1 )
일반식(V)의 화합물은 O-메틸히드록실아민과 반응할 수 있거나 또는 히드록실아민 또는 그의 염, 예컨대 히드로클로라이드 또는 술페이트와 반응하여 옥심화된 다음 요오드화 메틸, 염화 메틸 또는 황산 디메틸을 사용하여 메틸화되거나, 또는 BrCH2F 를 사용하여 플루오로메틸화되거나 또는 염기성 조건하에서 ClCHF2를 사용하여 디플루오로메틸화될 수 있다.
반응단계 c2 )
아미노기 대신 염소로 치환된 클로로포름산 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 무수, 비양성자성 용매 또는 용매없이 실시할 수 있고, 클로로포름산 에스테르를 용매로 사용할 수도 있다. 바람직한 용매는 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르, 케톤, 니트릴 또는 클로로포름산 에스테르, 특히 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 클로로포름산 에틸 에스테르, 보다 특히 에틸 아세테이트, 삼차부틸 메틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 및 아세토니트릴이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 비점, 특히 20 내지 120℃이다.
특별한 경우, 일반식(V)의 화합물을 기준하여 1 내지 50몰%의 양의 염기 존재하에서 반응을 실시하는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소 탄산염 또는 탄산염이다.
클로로포름산 에스테르는 과량으로 사용될 수 있고 미사용 부분은 회수될 수 있다. 일반식(V)의 화합물을 기준하여 100 내지 200몰%의 양으로 사용하는 것이 유리하다.
클로로포름산 에스테르의 알코올 잔기는 바람직하지 않은 반응에 들어가지 않는 한 적당히 선정될 수 있고, 8개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 경우에 따라 할로겐화된 C1-C4알킬 에스테르, 경우에 따라 할로겐화된 C1-C4알케닐 에스테르 또는 비치환되거나 또는 치환된 벤질 또는 페닐 에스테르이며, 클로로포름산 에틸 에스테르가 특히 바람직하다.
R1 및 R2는 바람직하게는 C1-C6알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 합쳐져서 피페리딘, 피페라진, 헥사히드로아제핀 또는 테트라히드로이소퀴놀린, 특히 피페리딘을 형성한다.
2개 아미노기를 갖는 아민, 예컨대 피페라진이 사용되면, 양 아미노기는 반응에 사용되며, 즉 그러한 경우 오직 1/2 몰 당량의 아민이 필요하다.
적합한 염기는 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알칸올레이트 또는 탄산염, 디알킬아미드 또는 알킬실릴아미드, 알킬아민, 알킬렌디아민, N-비치환되거나 또는 N-알킬화된, 포화 또는 불포화 시클로알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄 및 카르보시클릭 아민이다. 그 예로서 수산화 나트륨, 수소화 나트륨, 아미드화 나트륨, 나트륨 메탄올레이트 및 탄산 나트륨, 칼륨 삼차부탄올레이트 및 탄산칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화 칼슘, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 시클로헥실아민, N-시클로헥실-N,N-디메틸-아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘, N-메틸모르폴린, 벤질-트리메틸-수산화암모늄 및 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]-운데크-5-엔(DBU)을 들 수 있다.
반응 단계 d)
일반식(I)의 화합물은 공지 방법에 따라 용매중, 염기성 조건하에서 R이 유기 라디칼인 일반식 HOR의 화합물과 반응할 수 있다. 생성한 일반식(IX)의 화합물은 필요에 따라 Y가 OR4일 때, 공지 방법에 따라 에스테르교환반응되거나 또는 아미드화될 수 있다.
상기 반응 단계 d)에서는 m이 0이고, R3이 메틸이며 또 Y가 메톡시 또는 에톡시인 일반식(I)의 화합물을 일반식(A1) 또는 (A2)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.
에스테르 교환반응에서, C2-C8알킬 에스테르, 특히 에틸 에스테르는 메탄올과 반응하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환되는 것이 바람직하다.
상기 반응들은 염기성 수용액, 예컨대 수산화 나트륨 용액, 및 상 전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 수소 황산염 존재하에서 유기 용매, 예컨대 염화 메틸렌 또는 톨루엔중에서 상 전이 촉매반응과 함께 실시할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 실시예에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명은, a) 하기 일반식(II)의 화합물을 비양성자성 용매중에서 하기 일반식(III)의 오르가노리튬 화합물과 반응시키고, b) 생성한 리튬 착물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 일반식(V)의 화합물의 제조방법에도 관한 것이다:
식중에서,
X는 반응에 불활성인 라디칼이고;
m은 0 내지 4이며;
R1 및 R2는 서로 독립해서 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 질소원자와 합쳐져서 이 질소 원자 이외에 추가의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 비치환되거나 또는 치환된 6- 또는 7-원 고리를 형성하며;
Y는 OR4, N(R5)2 또는 N(CH3)OCH3 기이며;
R4 및 R5는 서로 독립해서 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
(R5)2는 이들이 결합된 질소 원자와 합쳐져서 5- 또는 6-원 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;
R7은 유기 음이온 라디칼이고;
치환기 Y1은 동일하거나 서로 상이하며, OR4, N(R6)2 또는 N(CH3)OCH3 기 또는 이미다졸 또는 할로겐이며;
R4는 C1-C8알킬이고;
R6은 C1-C8알킬이거나; 또는
(R6)2는 이들이 결합된 질소원자와 합쳐져서 5-원 또는 6-원 비치환되거나 치환된 고리를 형성하고;
Y1이 이미다졸 또는 할로겐이면, 상기 기는 Y에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 일반식(V)의 화합물을 임의 순서로 c1) O-메틸히드록실아민을 사용하여 옥심화시키거나; 또는 히드록실아민을 사용하여 옥심화시킨 다음 메틸화시키거나 또는 플루오로메틸화시키거나 또는 디플루오로메틸화시키며; c2) 클로로포름산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
식중에서,
X는 반응에 불활성인 라디칼이고;
m은 0 내지 4이며;
R3은 수소, CH3, CH2F 또는 CHF2이고;
Y는 OR4, N(R5)2 또는 N(CH3)OCH3 기이며;
R4 및 R5는 서로 독립해서 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
(R5)2는 이들이 결합된 질소 원자와 합쳐져서 5- 또는 6-원 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;
R1 및 R2는 서로 독립해서 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 질소원자와 합쳐져서 이 질소 원자 이외에 추가의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 비치환되거나 또는 치환된 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 하기 일반식(V) 및 (VII)의 신규 화합물에도 관한 것이다:
식중에서,
X는 반응에 불활성인 라디칼이고;
m은 0 내지 4이며;
Y는 OR4, N(R5)2 또는 N(CH3)OCH3 기이며;
R4 및 R5는 서로 독립해서 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
(R5)2는 이들이 결합된 질소 원자와 합쳐져서 5- 또는 6-원 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;
R1 및 R2는 서로 독립해서 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 질소원자와 합쳐져서 이 질소 원자 이외에 추가의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 비치환되거나 또는 치환된 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
m이 0이고; Y가 OR4기이며; R4가 C1-C8알킬, 특히 에틸이고;
R1 및 R2가 서로 독립해서 C1-C6알킬, 특히 메틸이거나, 또는 R1 및 R2가 질소원자와 합쳐져서 피페리딘을 형성하는 화합물이 바람직하다.
하기 일반식(Vb) 및 (VIIb)의 화합물이 특히 바람직하다:
본 발명은 또한 X가 반응에 불활성인 라디칼이고; m은 0 내지 4이며;
R3이 수소, CH3, CH2F 또는 CHF2이고; Y가 OR4, N(R5)2 또는 N(CH3)OCH3 기이며;
R4는 C2-C4알킬이고; 치환기 R5들은 서로 독립해서 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
(R5)2는 이들이 결합된 질소 원자와 합쳐져서 5- 또는 6-원 비치환 또는 치환된 고리를 형성하는 하기 일반식(I)의 화합물, 바람직하게는 m이 0이고, R3이 CH3이며; Y가 OR4기이고; 또 R4가 C2-C4알킬, 특히 에틸인 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다:
본 발명은 또한 하기 일반식(IXb) 또는 (IXc)의 신규 화합물에도 관한 것이다:
제조 실시예
약어: RT=실온; THF=테트라히드로푸란; h=시간; min=분
실시예 1: o-(N,N- 디메틸아미노메틸 )- 페닐글리옥실산 메틸 에스테르 (Va)
실시예 1.1.
n-부틸리튬이 헥산(15%; 107.6g; 0.25몰)에 용해된 용액을 실온에서 20분간에 걸쳐 디에틸 에테르(60ml)에 N-벤질디메틸아민(IIa)(24.1 g; 0.175 몰)이 용해된 용액에 부가하고, 그 혼합물을 약 50℃에서 3시간 동안 환류 유지시킨 다음 그 혼합물을 -50℃에서 THF(160ml)중의 디메틸 옥살레이트 (50.1g; 0.42 몰)에 부가하고 또 실온으로 가열하며; 메틸 클로로포르메이트(20.3 g; 0.21 몰)를 부가하고 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 100 ml의 염화 메틸렌 및 물을 잔류물에 부가하고 유기상을 분리제거하고 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물은 38.1 g의 생성물(함량: 80%; 수율 79%)이다.
실시예 1.2.
n-부틸리튬이 톨루엔(20%; 82.3g; 0.26몰)에 용해된 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 삼차부틸 메틸 에테르(60ml)에 N-벤질디메틸아민(24.1g; 0.175몰)이 용해된 용액에 부가하였다. 그 혼합물을 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 냉각시키고 -50℃에서 톨루엔(138.7g)에 디메틸 옥살레이트(50.1 g; 0.42몰)가 용해된 용액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 또 약 25℃에서 13시간 동안 교반하며; 메틸 클로로포르메이트(20.3 g; 0.21몰)를 부가하고 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 염화 메틸렌(100ml) 및 물(100ml)을 잔류물에 부가하고 유기상을 분리제거하였다. 잔류물은 26.6 g의 생성물(함량 87%; 수율 69%)이다.
실시예 1.3.
n-부틸리튬이 헥산(15%; 89.7g; 0.21몰)에 용해된 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 디에틸 에테르(60ml)에 N-벤질디메틸아민(24.1 g; 0.17 몰)이 용해된 용액에 부가하고, 그 혼합물을 약 55℃에서 3시간 동안 환류 유지시켰다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(160ml)에 염화 메틸옥살릴(66.3 g; 0.52몰)이 용해된 -20℃로 미리 냉각된 용액에 부가하였다. -10 내지 0℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 -20℃로 다시 냉각시킨 다음 디에틸 에테르(100ml)를 사용하여 희석시켰다. -20℃ 내지 -10℃에서 온도를 유지시키면서, 메탄올(30%; 56.8g; 0.31몰)에 나트륨 메탄올레이트가 용해된 용액을 부가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가열하고, 염화 메틸렌(200ml)을 부가하며 그 혼합물을 철야로 교반하였다. 염을 여과하였다. 농축물을 톨루엔(200ml)에 용해시키고 또 잔류하는 염을 여과제거하며 또 톨루엔(50ml)으로 세척하였다. 여액은 23.1g의 생성물을 수득하였다(함량 72%; 수율 43.1%).
실시예 1.4.
n-부틸리튬이 헥산(15%; 52g; 0.12몰)에 용해된 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 디에틸 에테르(60ml)에 N-벤질디메틸아민(13.8 g; 0.10 몰)이 용해된 용액에 부가하였다. 생성한 혼합물을 40 내지 45℃에서 약 3시간 동안 환류 유지시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃의 온도에서 31g의 트리에틸아민(0.30몰) 및 37.9 g의 염화 메틸옥살릴(0.30몰)을 160ml의 디에틸 에테르에 용해시켜 제조한 혼합물에 부가하였다. 생성한 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 또 32g의 메탄올을 부가하며, 그 동안 온도는 실온으로 상승하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 여과하고 100ml의 디에틸 에테르를 사용하여 2회 세척하며 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 잔류물을 100ml의 염화 메틸렌 및 50ml의 물에 용해시키고 유기상을 분리제거하고 또 증발에 의해 농축시켰다: 16.4g의 생성물 (함량 69%; 수율 51%).
실시예 2: o-(N,N- 디메틸아미노메틸 )- 페닐글리옥실산 에틸 에스테르 ( Vb )
실시예 2.1.
n-부틸리튬이 헥산(15%; 183.8g; 0.43몰)에 용해된 용액을 15분간에 걸쳐 120ml의 메틸 삼차부틸 에테르에 48.3 g의 N-벤질디메틸아민(0.35 몰)이 용해된 용액에 부가하였다. 생성한 혼합물을 50 내지 55℃에서 약 4시간 동안 가열한 다음 30분간에 걸쳐 320ml의 메틸 삼차 부틸 에테르에 124g의 디에틸 옥살레이트(0.84몰)가 현탁된 냉각(-20℃)된 현탁액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가열시키고, 아세트산(100%; 25.2 g; 0.42몰), 이어 100g의 부서진 얼음 및 200g의 물을 부가하였다. 상을 분리하고 유기상을 100ml의 물로 세척하며 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다: 78g(함량 86.4 %; 수율 82%).
실시예 2.2.
헥산에 용해된 부틸리튬 대신에 톨루엔(20%)에 용해된 부틸리튬을 사용하여 상기 실시예와 동일한 과정을 실시하였다. 수율: 72 g(함량 84.8%; 수율 74%)
실시예 2.3.
n-부틸리튬이 헥산(15%; 54.2g; 0.13몰)에 용해된 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 60ml의 디에틸 에테르에 13.8 g의 N-벤질디메틸아민(0.10 몰)이 용해된 용액에 부가하고, 그 혼합물을 35 내지 45℃에서 3시간 동안 환류유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 또 5분간에 거쳐 160ml의 디에틸 에테르중에 42.2 g의 에틸옥살릴 클로라이드 (0.30몰)가 용해된 -20℃로 미리 냉각된 용액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 30분간 교반한 다음 -20℃로 냉각시켰다. -20℃ 내지 0℃에서, 46g의 에탄올(1.0몰) 및 36.4 g의 트리에틸아민(0.35몰)을 연속해서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 또 1시간 동안 교반한 다음 염을 여과 제거하고 3 x 50ml 디에틸 에테르를 사용하여 세척하였다. 모아진 여액을 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 잔류물을 200ml의 염화 메틸렌 및 50ml의 물에 용해시키고, 유기상을 분리제거하고 증발에 의해 농축시켰다. 19.3 g(함량 77%; 수율 63%).
실시예 3: o-(N,N- 디메틸아미노메틸 )- 페닐글리옥실산 n- 펜틸 에스테르 ( Vc )
실시예 3.1.
디메틸 옥살레이트 대신 디-n-펜틸 옥살레이트를 사용한 이외에는 실시예 1에서와 동일한 과정을 실시하였다. 수율: 62%.
실시예 3.2.
n-부틸리튬이 헥산(15%; 92.7g; 0.22몰)에 용해된 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 60ml의 디에틸 에테르에 24.1 g의 N-벤질디메틸아민(0.175 몰)이 용해된 용액에 부가하고, 그 혼합물을 50 내지 55℃에서 약 3시간 동안 환류유지시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 또 5분간에 거쳐 160ml의 디에틸 에테르중에 93.8 g의 n-펜틸옥살릴 클로라이드 (0.52몰)가 용해된 -20℃로 미리 냉각된 용액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반하며, 그 동안 온도는 30℃로 증가하였다. -20℃ 내지 0℃에서, 10g의 메탄올(0.31몰) 및 32.5 g의 트리에틸아민(0.31몰)을 연속해서 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하며 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시키며, 잔류물을 200ml의 염화 메틸렌 및 150ml의 물에 용해시켰다. 유기상을 분리 제거하고 증발에 의해 농축시켰다. 98.5 g(함량 32%; 수율 65%).
실시예 4: o- 클로로메틸 - 페닐글리옥실산 메틸 에스테르 ( VIIa )
15.9g의 메틸 클로로포르메이트(165 밀리몰)를 20 내지 25℃에서 100ml의 톨루엔중에 18.3 g의 o-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐글리옥실산 메틸 에스테르(Va)(함량: 88.6%; 73.3몰) 가 용해된 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하며 냉각시키고 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 15.3 g (함량: 83%; 수율 82%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 5: o- 클로로메틸 - 페닐글리옥실산 에틸 에스테르( VIIb )
11.5 g의 메틸 클로로포르메이트(119 밀리몰)를 20 내지 25℃에서 40ml의 톨루엔중에 10.3 g의 (N,N-디메틸아미노메틸)-페닐글리옥실산 에틸 에스테르(Vb)(함량: 91.3%; 40 밀리몰)가 용해된 용액에 부가하였다. 실온에서 철야로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켜 10.1 g(함량: 85%; 수율 94%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 6: o-(N,N- 디메틸아미노메틸 )- 페닐글리옥실산 메틸 에스테르 O- 메틸옥심 ( VIa )
14.4 g의 케토 에스테르 (Va)(함량 72%; 46.9 밀리몰)를 4.2g의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(49.3 밀리몰), 100g의 톨루엔, 20ml의 메탄올 및 0.4g의 p-톨루엔술폰산의 혼합물에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 10시간 동안 가열한 다음 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 생성한 염을 100 ml의 염화 메틸렌 및 8 g의 탄산 나트륨에 용해시키고 그 염을 여과제거하며 용액을 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 11.9g(함량 82%, 수율 83%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 7: o- 클로로메틸 - 페닐글리옥실산 n- 펜틸 에스테르 O- 메틸옥심 ( Ic )
10.1g의 케토 에스테르 (VIIb)(약 80%; 36 밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 일수염(0.18g; 1 밀리몰)이 39g의 n-펜탄올에 용해된 용액을 90 내지 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 약 6g의 용매를 증류제거시키고 펜탄올로 대체하며 반응을 완료하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 3.7g의 메톡실아민 히드로클로라이드(44.5 밀리몰)를 부가하고 그 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 또 60g의 얼음 및 40g의 물의 혼합물에 부가하였다. 생성한 혼합물을 수성 NaHCO3를 사용하여 중화시키고 유기상을 분리제거하며 30ml의 물을 사용하여 세척하고 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다. 10.3 g의 조 생성물을 페닐 에스테르(Ic)(약 50%) 및 에틸 에스테르 (Ia)(약 30%)의 혼합물 형태로 수득하였다.
실시예 8: o- 피페리디노메틸 - 페닐글리옥실산 에틸 에스테르 ( Ve )
톨루엔(20%; 65.6 g; 0.20 몰)에 n-부틸리튬이 용해된 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 60ml의 삼차부틸 메틸 에테르에 31g의 N-벤질피페리딘(0.175몰)이 용해된 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 약 18시간 동안 가열한 다음 실온에서 160ml의 톨루엔에 50.1 g의 디에틸 옥살레이트(0.42몰)가 용해된 냉각(-20℃) 용액에 부가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가열하고 또 20 내지 25℃에서 30분간 교반하였다. 아세트산(100% 12.6 g; 0.21 몰) 및 파쇄한 얼음 50g 및 물 100g의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 50ml의 물로 세척하고 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다: 43.2 g (함량 89%; 수율 80%).
실시예 9: o- 피페리디노메틸 - 페닐글리옥실산 n- 펜틸 에스테르 ( Vf )
Ve(51.8 g; 92%; 0.2 몰) 및 메톡시화 나트륨(95%; 0.57g; 10 밀리몰)이 180 g의 n-펜탄올에 용해된 용액에서, 에탄올을 환류하(70 내지 75℃)(환류 비율 1:20) 및 진공(200 밀리바)하에서 연속해서 증류제거시켰다. 약 2 시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 50g, 물 50g 및 아세트산 0.6 g의 혼합물에 부었다. 상들을 분리시키고 또 유기상을 50ml의 물을 사용하여 세척하며 또 진공에서 증발시키는 것에 의해 농축시켰다: 59.4 g(함량 86.5%; 수율 98%).
실시예 10: 2-(α- 클로로메틸페닐 )-2- 메톡시미노 -아세트산 메틸 에스테르( Ia )
100 ml의 술폰화 플라스크에서, 15.7 g의 메톡시미노카르복시산 에스테르(VIa)(증류, 91.3%; 49.4 밀리몰)을 20ml의 톨루엔에 용해시키고 0.3 g(2.15밀리몰)의 분말화된 탄산 칼륨을 부가하였다. 7.1 ml의 클로로포름산 에틸 에스테르(74.6 밀리몰)를 실온에서 신속하게 적가하였다. 그 동안 온도는 실온에서 부터 10분간에 걸쳐 41℃로 증가하였다. 발열 반응이 그친 후, 혼합물을 95℃로 가열시키고 GC에 의해 전환율을 측정하였다: 86%. 1.41 ml의 클로로포름산 에틸 에스테르(14.8 밀리몰)를 부가하고 또 1/4 시간 후 전환율을 다시 측정하였다: 98%. 총 1시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 염수 용액에 붓고 또 1N 염산을 사용하여 약산성으로 만들었다. 아세트산 에틸을 사용하여 추출하며 통상의 방식으로 실시하였다. 조 수율: 22.4 g의 오렌지 오일.
[E/Z] 이성질체의 수율을 정확히 측정하기 위하여, 실리카겔상에서 아세트산 에틸/헥산 1:6을 사용하여 크로마토그래피를 실시하고 카르바메이트(7.18g)를 고진공하에서 가볍게 가열하면서 증류제거하였다.
수율: 11.81g, 점성 황색 오일 또는 99%의 이론적 수율; 순도: 96.5%; 전체 수율: 95.4 % 이론적 수율; [E/Z]-비(GC): = 80: 20.
실시예 4에서는 출발 물질을 기준하여 4몰%의 탄산 칼륨 및 180몰%의 클로로포름산 에틸 에스테르를 사용하였다.
이성화:
하루밤 철야 방치한 후, [E] 형태를 오일에서 결정화시키고 이것을 여과하며 메틸시클로헥산 삼차부틸 메틸 에테르를 사용하여 세척한 다음 고진공하에서 일정한 중량으로 건조시켰다.
첫 결정화물: 6.37g의 백색 결정.
모액으로 부터 5.44g의 [E/Z] 혼합물을 뜨거운 동안 20ml의 메틸시클로헥산에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시키며 또 약한 염화 수소 기류를 5시간 동안 도입하였다. 처음에는 어두운 자주색인 용액은 암적색으로 변하며, [E] 이성질체가 석출되므로 여과할 수 있다.
두번째 결정화물: 3.26 g의 암녹색 결정
전체 [E]이성질체의 수율: 9.36g 또는 이론적 수율의 81%
실시예 11: 2-(α- 클로로메틸페닐 )-2- 메톡시미노 -아세트산 에틸 에스테르( Ib )
20g의 클로로메틸케토에틸 에스테르(0.071몰)를 6.6 g의 o-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드(0.08몰) 및 30g의 무수 에탄올과 함께 술폰화 플라스크에 넣고 그 혼합물을 50 내지 55℃에서 가열하였다. 50 내지 55℃에서 3시간 동안 교반한 후, 10g의 염화수소 가스(0.27몰)를 동일 온도에서 30분간에 걸쳐 도입하였다. 50 내지 55℃에서 17시간 동안 교반하여 반응을 완료시킨 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH를 7 내지 9로 조정하였다. 생성한 생성물을 여과하고 10ml의 냉수로 각각 3회 세척하였다. 습윤 조 생성물을 진공의 30℃ 건조실에서 건조시켰다. 생성물, 2-(2-클로로메틸-페닐)메톡시미노-아세트산 에틸 에스테르는 이론적 수율의 87% 수율로 수득되었고 90.5%의 함량을 갖는다(82.8%의 E 이성질체 및 7.7%의 Z 이성질체). E 이성질체의 함량은 재결정화에 의해 95% 이상으로 증가되었다. (99%) E 이성질체의 융점은 73℃ 이었다. Z 이성질체는 실온에서 액체이었다.
실시예 12:
메탄올에 30% 나트륨 메탄올레이트 6.1g이 용해된 용액을 10분간에 걸쳐 8ml의 디메틸아세트아미드에 7.0g의 3-트리플루오로메틸아세토페논 옥심(A) (0.034몰)이 용해된 용액에 적가하였다. 55 내지 70℃ 및 250 내지 50 밀리바에서 3.5 ml의 용매를 증류제거시켰다. 0.07 g의 요오드화 칼륨을 부가한 후, 12 ml의 디메틸아세트아미드에 용해된 9.25g의 90% 2-(α-클로로메틸-페닐)-2-메톡시미노-아세트산 에틸 에스테르 (Ib)(0.032몰)를 55 내지 65℃에서 20분간에 걸쳐 부가하였다. 3시간 동안 교반하여 반응을 완료시킨 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분간에 걸쳐 30ml의 물 및 18ml의 톨루엔의 혼합물에 부가하였다. 32% 염산을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 수성 하부상을 10ml의 톨루엔을 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 유기상들을 10ml의 물을 사용하여 추출하였다. 용매를 진공, 60℃에서 증류제거하였다. 78%의 함량을 갖는 일반식(IXb)의 조 오일 14.8g을 수득하였다. 정제한 후, 47℃의 융점 및 95% 함량을 갖는 고체 물질을 수득하였다. 이 반응은 동일 조건하의 DMF 또는 N-메틸피롤리돈중에서, 또는 탄산칼륨을 염기로 사용하여 아세토니트릴중에서 실시할 수 있다.
실시예 13: 에스테르 교환반응
53ml의 메탄올중의 14.8g의 에틸 에스테르 화합물(IXb)(함량 78%; 0.027몰) 및 메탄올중의 30% 나트륨 메탄올레이트 1.5g의 용액을 40 내지 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 톨루엔 53ml, 물 10ml 및 32% 염산 1g의 혼합물에 부가하고, 염산을 사용하여 pH를 3 내지 3.5로 유지하였다. 상들을 분리한 후, 수성상을 10ml의 톨루엔을 사용하여 2회 세척하였다. 모아진 유기상을 16ml의 물을 사용하여 2회 세척하였다. 유기 용매를 진공, 60 내지 65℃에서 증발시킨 후, 13.4 g의 조 생성물을 수득하였다. 이것을 55 내지 60℃에서 27ml의 메틸시클로헥산에 용해시켰다. 0 내지 5℃로 냉각시키는 동안 생성물이 석출되며 이것을 여과하고 메틸시클로헥산을 사용하여 0 내지 5℃에서 세척하였다. 40℃, 진공에서 건조시킨 후, 융점이 69 내지 71℃인 생성물(IXa) 9g을 수득하였다.
본 발명의 화합물은 살균제 제조에 유용하다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(IXb)의 에틸 (2)-(메톡시이미노)(2-{[({(1E)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸리덴}아미노)옥시]메틸}페닐)아세테이트 또는 하기 일반식(Xc)의 에틸 (2)-(메톡시이미노){2-[({[(1E)-(4-클로로페닐)메틸렌}아미노}옥시)메틸]페닐} 아세테이트:
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