JP5653034B2 - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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Description
中でも、インフルエンザウイルスによるインフルエンザは、世界で最も広く存在する人獣共通感染症の一つであり、新型インフルエンザウイルスがひとたび出現すると、短期間で人命が失われるだけでなく社会機能に甚大な影響を与える。
加えて、近年、ブタインフルエンザの国内発症、死者が認められ、更なる感染拡大が予想されている。
また、特許文献1には、抗ウイルス活性を持つ、カテキン等のフラボノイド単位を含む構造を持つプロアントシアニジンポリマー組成物が開示されている。
また、従来の抗ウイルス剤に対しては、耐性を持つウイルスが出現している。
[1]
緑茶成分を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
[2]
前記緑茶成分が、エラジタンニン、エピガロカテキンガレート、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である、[1]に記載の抗ウイルス剤。
[3]
前記エラジタンニンがストリクチニンである、[2]に記載の抗ウイルス剤。
[4]
前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、[1]〜[3]のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
[5]
前記インフルエンザウイルスがH1N1型である、[4]に記載の抗ウイルス剤。
本発明において、緑茶成分とは、緑茶に含まれる成分をいい、緑茶原料(例えば、茶葉)から抽出して得られた成分である。
緑茶成分として、エピガロカテキンガレートやストリクチニンのように緑茶に含まれる成分としての化合物であってもよく、緑茶原料から従来公知の方法により抽出して得られた緑茶抽出物であってもよい。緑茶自体を本発明の抗ウイルス剤として用いることもできる。また、緑茶成分として、エピガロカテキンガレートやストリクチニン以外のフラボノイド等の緑茶含有成分を含んでいてもよい。
エピガロカテキンガレートとしては、生体内においてエピガロカテキンガレートを放出するプロドラッグであってもよい。
エラジタンニンとしては、例えば、ストリクチニン、ゲラニイン、ケブリン酸、エラエオカルプシン、ケブラグ酸、コリラギン、エンブリカニン、プニグルコニン、ペデュンキュラギン、コルヌシイン A、アグリモニイン、テリマグランジン、カスアリクチン、ルゴシン C、カスアリニン等が挙げられる。
エラジタンニンの薬学的に許容可能な塩とは、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属とエラジタンニンとの塩、エラジタンニンのアンモニウム塩等の4級アンモニウム塩などが挙げられる。
エラジタンニンとしては、生体内においてエラジタンニンを放出するプロドラッグであってもよい。
本発明で用いられるエピガロカテキンガレートやエラジタンニンとしては、安全性の観点から、緑茶葉の抽出物としてのエピガロカテキンガレートやエラジタンニンであってもよい。エピガロカテキンガレートやエラジタンニンは、市販品を用いてもよく、従来公知の方法により緑茶原料から抽出したものを用いてもよい。また、エピガロカテキンガレートやエラジタンニンを含む緑茶葉抽出物として用いてもよい。さらに、エピガロカテキンガレートやエラジタンニンは、緑茶葉以外の他の植物体などから得られたものであってもよい。
飲食品は、抗ウイルス作用を有する旨の表示を付した飲食品であってもよい。
エピガロカテキンガレートやエラジタンニンは、緑茶に多く含まれており、安全性の高い抗ウイルス剤として用いることができ、中でも、インフルエンザウイルスの型、亜型に依存せずに抗インフルエンザウイルス剤として、幅広く用いることができる。緑茶中のエピガロカテキンガレートやエラジタンニンは、新型インフルエンザ(H1N1型)を含めた種々の型のウイルスに対し、感染予防作用を示し、型に関係なくウイルス感染に有効であることから、緑茶がインフルエンザの予防に有効であることが示唆される。
緑茶成分の植物体からの抽出方法としては、特に限定されないが、例えば、植物体が茶である場合を例示すると、熱水等に茶葉を浸すことにより抽出する方法や、植物体の乾燥粉末を熱水等に懸濁させることにより抽出する方法が挙げられる。抽出液自体をそのまま茶飲料として抗ウイルス剤として用いてもよく、また、抽出液からエピガロカテキンガレートやエラジタンニンなどの緑茶成分を分離・精製して抗ウイルス剤として用いてもよい。
医薬製剤としては、粉末、顆粒、錠剤等の公知の剤型に製剤化して用いることができ、液体、ペースト等の液剤として用いることもできる。
哺乳類としては、ヒトや、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の家畜動物などが挙げられ、ヒトであることが好ましい。
エピガロカテキンガレートやエラジタンニンを含め、緑茶成分の摂取量又は投与量は、用途に応じて適宜調整することができるが、好ましくは1回1mg〜10000mgであり、より好ましくは1回5mg〜1000mg、さらに好ましくは1回10mg〜500mgである。
摂取回数又は投与回数は、特に限定されないが、好ましくは1日1〜3回であり、必要に応じて摂取回数を増減してもよい。
ウイルスとしては、ヒトパラインフルエンザウイルスや、B型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等のエンベロープを持つウイルスなどが挙げられる。
中でも、本発明の抗ウイルス剤は、抗インフルエンザウイルス剤としてインフルエンザの予防又は治療に用いることができる。緑茶成分は、茶に含まれる成分でもあるので、インフルエンザの予防作用を有する安全性が高い抗インフルエンザウイルス剤の有効成分として用いることができる。また、本発明における緑茶成分を含有する飲食品、例えば、緑茶等を、日常的に摂取することにより、インフルエンザの予防に有効である。
10日目の発育鶏卵の漿尿腔にウイルスを接種し、34℃で2日間培養し、さらに4℃で一晩放置後、ウイルスを含む漿尿液を得た。この漿尿液を4℃、3000rpm(日立SCR20B遠心機,RPR9ローター)で細胞片を除去後、上清を4℃、8500rpm(日立SCR20B遠心機,RPR9ローター)で3時間遠心分離した。上清を除去して得られたペレットをリン酸緩衝液(131mM NaCl,14mM Na2HPO4,1.5mM KH2PO4,2.7mM KClをpH7.2で含む。以下、該リン酸緩衝液を「PBS」と記載する場合がある。)で懸濁して濃縮ウイルスを得た。この濃縮ウイルスを50%(v/v)グリセロール−PBS溶液に重層したショ糖密度勾配遠心法により、4℃、38000rpm(日立CP65B超遠心機,P40STローター)で2時間遠心して、ウイルスのバンドを分離した。分離して得られた精製ウイルスを以下の実験で用いた。
精製濃縮したウイルスは、HSFM(場合により、ストリクチニン等を含んでもよい)に懸濁させて以下用いた。
ヒトインフルエンザウイルス株として、A/Memphis/1/71(H3N2)、A/Aichi/2/68(H3N2)、A/Shizuoka/838/2009(H1N1)、A/Puerto Rico/8/34(H1N1)(以下、「A/PR/8/34」と記載する場合がある。)を使用した。トリインフルエンザウイルス株として、A/duck/313/4/78(H5N3)を、豚インフルエンザウイルス株として、A/swine/Hokkaido/10/85を使用した。
マイクロプレート(Falcon 3911 Test3TM Flexible Assay Plate)にPBS(50μL)を加え精製ウイルスを倍々希釈した。0.5%(v/v)モルモット赤血球−PBS懸濁液(50μL)を加え、30秒間振とう後、4℃で2時間静置して凝集像を観察した。赤血球凝集活性(HAU)は赤血球の凝集が認められた最高希釈倍数で表した。
ストリクチニンのA型インフルエンザウイルスに対する抗インフルエンザウイルス活性を、以下のプロトコール1〜4の方法に従って反応させて、感染細胞からの上清中のウイルス感染価をfocus−formingアッセイにより測定した。プロトコール1〜4の詳細を、図2及び以下に示す。
Madin−Darby canine kidney(MDCK)細胞(国立遺伝学研究所より分与されたものを用いた。)を5%(v/v)の熱不活化ウシ胎仔血清(FBS:Fetal bovine serum)(バイオロジカルインダストリー)及び50μg/mLのゲンタマイシン(Gibco)を添加した最小必須培地(MEM:ニッスイ製薬)で培養した。
様々な濃度(0−50μM)のストリクチニン(長良サイエンス)を含有するHSFM(Hybridoma−SFM complete DPM,インビトロジェン)とウイルスの混合液(100μL/well)を、氷浴で1時間、MDCK細胞と反応させた。未吸着のウイルスを除くために、HSFM(100μL/well)でMDCK細胞を3回以上洗浄した。そして、0−50μMの同濃度のストリクチニンを含有するHSFM(100μL/well)を加え、37℃で1時間反応させた。その後、MDCK細胞は、HSFMで同様に洗浄し、次いで、0−50μMの同濃度のストリクチニンを含有するHSFM(100μL/well)と37℃で12時間反応させた。
様々な濃度(0−50μM)のストリクチニンを含有するHSFMとウイルスの混合液を加え、ウイルス吸着のために、氷浴で1時間、MDCK細胞と反応させた。未吸着のウイルスを除くために、HSFM(100μL/well)でMDCK細胞を3回以上洗浄した。そして、プロトコール1での0μMのストリクチニンの場合と同様に(ストリクチンンを含有しない、HSFMで)、37℃で1時間、次いで、洗浄後、37℃で12時間反応させた。
ストリクチンンを含有しない、HSFMとウイルスの混合液(100μL)を、氷浴で1時間、MDCK細胞と反応させた。未吸着のウイルスを除くために、HSFM(100μL/well)でMDCK細胞を3回以上洗浄した。そして、様々な濃度(0−50μM)のストリクチニンを含有するHSFM(100μL/well)を加え、ウイルス取り込みのために、37℃で1時間反応させた。その後、MDCK細胞は、HSFM(100μL/well)で同様に洗浄し、次いで、ストリクチンンを含有しない、HSFM(100μL/well)と37℃で12時間反応させた。
ストリクチニンを含有しない、HSFMとウイルスの混合液(100μL/well)を、氷浴で1時間、MDCK細胞と反応させた。未吸着のウイルスを除くために、HSFM(100μL/well)でMDCK細胞を3回以上洗浄した。そして、ストリクチンンを含有しない、HSFM(100μL/well)と37℃で1時間、反応させた。その後、MDCK細胞は、HSFM(100μL/well)で同様に洗浄し、次いで、様々な濃度(0−50μM)のストリクチニンを含有するHSFM(100μL/well)を加え、ウイルス複製のために、37℃で12時間反応させた。
ウイルスと反応させたMDCK細胞を30秒間、氷冷メタノールで固定化し、メタノールを除去後、PBSで4倍に希釈した抗NPモノクローナル抗体溶液(MAb J.Virol.,2008,82,5940−5950に記載の方法により、マウスにインフルエンザウイルスを免疫し、脾臓細胞を採取し、一般的な方法でハイブリドーマを作製し、MAbを得た。)と30分間反応した。次いで、ホースラディッシュパーオキシダーゼ(HRP)結合抗ウサギIgG(ジャクソン・イムノ・リサーチ、PBSで3000倍希釈した。)を加え、室温で30分間培養した。ウイルス感染した細胞を、DEPDA発色液(1.2mM N,N−ジエチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩、0.003% 過酸化水素、2mM 4−クロロ−1−ナフトールを含む100mM クエン酸緩衝液(pH6.0))を50μL添加して検出した。全ての画像は、OLYMPUS SZX7を用いて、拡大倍率12倍で、フォトショップソフトウェアを用いてウイルス感染細胞をカウントした。
プロトコール1での、ストリクチニン、EGCGの測定結果(n数=3)を図4に示す。
ストリクチニンのA型インフルエンザウイルスに対する抗インフルエンザウイルス活性をvero細胞を用いて、focus−formingアッセイにより測定した。
vero細胞(理化学研究所バイオリソースセンターから入手したものを用いた)を5%(v/v)の熱不活化ウシ胎仔血清(FBS:Fetal bovine serum)(バイオロジカルインダストリー)及び50μg/mLのゲンタマイシン(Gibco)を添加したMEM培地(ニッスイ製薬)で培養した。
12wellプレートに、培養したvero細胞を約1.5×105細胞/wellで加え、A型H3N2株(A/Memphis/1/71)を1FFU/細胞で反応させた。
vero細胞は、ウイルスと共に、様々な濃度(0−50μM)のストリクチニンを含有するHSFMと37℃で48時間反応させた。
ウイルス感染した細胞を、focus−formingアッセイにより測定した。測定結果を図5に示す。測定はそれぞれ2回行った。
ストリクチニンのB型インフルエンザウイルスに対する抗インフルエンザウイルス活性をfocus−formingアッセイにより測定した。
12wellプレートに培養したMDCK細胞を約1.0×105細胞/wellで加え、B型株(B/Lee/40)を0.001FFU/細胞で反応させた。
MDCK細胞は、ウイルスを含むプレ培養混合物と共に、様々な濃度(0−30μM)のストリクチニンと34℃で1時間反応させた。HSFMでMDCK細胞を洗浄した。そして、0−30μMの同濃度のストリクチニン、1.2%のアビセル(FMC Corporation,USA)、2μg/mLのアセチル化トリプシンを含有するHSFMで34℃で48時間培養した。
ウイルス感染した細胞を、focus−formingアッセイにより測定した。測定結果(n数=3)を図6に示す。
ストリクチニンは、0−200μMの用量範囲でMDCK細胞に対して、細胞障害性を示さなかった。
また、本実施例により、緑茶がインフルエンザの予防に有効であることが示唆される。
Claims (3)
- ストリクチニン及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上を有効成分として含有する、医薬用途としての抗インフルエンザウイルス剤。
- エピガロカテキンガレート及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上をさらに含有する、請求項1に記載の抗インフルエンザウイルス剤。
- 前記インフルエンザウイルスがH1N1型である、請求項1又は2に記載の抗インフルエンザウイルス剤。
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