JP5583259B1 - コラーゲン産生作用を有する新規な誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】コラーゲン増加作用を呈する天然物由来の新規物質及びその製造方法の提供。
【解決手段】藍藻類、特にブルーグリーンアルジーと称される藻類(学名アファニゾメノン・フロス・アクア)の粉末に水を添加して懸濁液とし、当該懸濁液に米糠を添加し、次いで納豆菌及び紅麹菌を添加して発酵させることにより製造される、フィコシアニン及びL―ヒドロキシプロリンから構成され、フィコシアニン1分子にL―ヒドロキシプロリンが2分子エステル結合している構成を有する新規なフィコシアノビリン誘導体。
【選択図】なし
【解決手段】藍藻類、特にブルーグリーンアルジーと称される藻類(学名アファニゾメノン・フロス・アクア)の粉末に水を添加して懸濁液とし、当該懸濁液に米糠を添加し、次いで納豆菌及び紅麹菌を添加して発酵させることにより製造される、フィコシアニン及びL―ヒドロキシプロリンから構成され、フィコシアニン1分子にL―ヒドロキシプロリンが2分子エステル結合している構成を有する新規なフィコシアノビリン誘導体。
【選択図】なし
Description
本発明は、コラーゲン産生作用を有する新規な誘導体及びその製造方法に関し、特にコラーゲンの増加作用を呈する新規なフィコシアノビリン誘導体及びその製造方法に関するものである。
コラーゲンには種々のタイプが存在し、動物の結合組織を構成する主張なタンパク質であり、生体組織の維持に重要な働きを担っている。コラーゲンは、皮膚、軟骨組織や角膜、血管壁等に広く分布しているものである、体内で生合成されている。
細胞レベルにおいては、コラーゲンは細胞間に存在し、細胞の保護や細胞の接着に重要な生理的役割を果たしている。
細胞レベルにおいては、コラーゲンは細胞間に存在し、細胞の保護や細胞の接着に重要な生理的役割を果たしている。
このように生体内において、重要な役割をコラーゲンは有するが、紫外線やストレス、加齢等による新陳代謝の衰えにより、減少してしまう。
特に皮膚に含有されるコラーゲンはタイプIであり、3本のコラーゲン線維が組み合わさっている。また、アミノ酸組成の特徴はヒドロキシプロリンとヒドロキシリジンであり、この水酸化反応にはビタミンCが必要である。
特に皮膚に含有されるコラーゲンはタイプIであり、3本のコラーゲン線維が組み合わさっている。また、アミノ酸組成の特徴はヒドロキシプロリンとヒドロキシリジンであり、この水酸化反応にはビタミンCが必要である。
コラーゲンは皮膚の真皮組織に存在している他に、表皮の間質を埋める作用もあることから、コラーゲンを増加させる材料の開発が研究されており、これらを化粧料の成分として利用することが提案されている。
例えば、特許第4722718号(特許文献1)には、五斂子の葉部抽出物からのコラーゲン産生促進作用を有する新規なC−グリコシド化合物、当該化合物を有効成分として含有するコラーゲン産生促進剤が記載されている。
また、特許第5255929号公報(特許文献2)には、β−ツヤプリシンを有効成分とするコラーゲン産生促進剤が開示され、特許第5241954号公報(特許文献3)には、トリメチルグリシンを有効成分とする、アスコルビン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種のアスコルビン酸類の皮膚のコラーゲン合成促進作用の増強剤が開示されている。
従来の植物エキスや化学物質によるコラーゲン産生剤は、化粧料等に含有されて利用されているが、コラーゲン産生の程度は大きくはなく、また、化学合成された物質では安全性に問題がある場合もあり、その利用が限定されることがあり、副作用が少なく、コラーゲン増加作用に優れる物質や組成物の開発が期待されている。
そこで、本発明の目的は、肌細胞に、より直接的にコラーゲンの産生を増大させる作用を有する、天然物由来の新規な物質及びその製造方法を提供することである。
本発明者は、藻類由来、特に米国のオレゴン州で産出されるブルーグリーンアルジーと称される藻類から抽出される新規なフィコシアノビリン誘導体が、コラーゲン産生を増大させる作用を奏することを見出し、本発明に到達したものである。
すなわち、請求項1に記載の発明は、次の式(1)
で表されることを特徴とする、コラーゲン産生作用を有する新規なフィコシアノビリン誘導体である。
で表されることを特徴とする、コラーゲン産生作用を有する新規なフィコシアノビリン誘導体である。
請求項2に記載の発明は、アファニゾメノン・フロス・アクア(aphanizomenon flos aquae)である藍藻類の粉末に水を添加して懸濁液とし、当該懸濁液に米糠を添加し、次いで納豆菌及び紅麹菌を添加して発酵させることにより、上記式(1)で表されるフィコシアノビリン誘導体を製造することを特徴とする、コラーゲン産生作用を有する新規なフィコシアノビリン誘導体の製造方法である。
本発明の上記式(1)で特定される新規なフィコシアノビリン誘導体は、肌細胞に直接的に作用して、コラーゲンの産生を増大させることが可能となる。また飲食等に利用されている藍藻類由来のものであるため、副作用が少なく安全であり、したがって、化粧料や健康食品等に利用することができる。
特に、化粧料や健康食品として利用する場合には、シワ改善、肌細胞の再生、皮膚の増強、皮膚の水分保持力、皮膚の弾力に優れた働きをもつ化粧料や健康食品として利用することができる。
また、本発明の上記式(1)で特定される新規なフィコシアノビリン誘導体の製造方法は、本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体を効率よく製造することができる。
特に、化粧料や健康食品として利用する場合には、シワ改善、肌細胞の再生、皮膚の増強、皮膚の水分保持力、皮膚の弾力に優れた働きをもつ化粧料や健康食品として利用することができる。
また、本発明の上記式(1)で特定される新規なフィコシアノビリン誘導体の製造方法は、本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体を効率よく製造することができる。
本発明を以下の実施形態に基づき詳細に説明する。
本発明のコラーゲン産生作用を呈する新規なフィコシアノビリン誘導体は、次の式(1)で示される構造からなる。
本発明のコラーゲン産生作用を呈する新規なフィコシアノビリン誘導体は、次の式(1)で示される構造からなる。
上記式(1)で表されるフィコシアノビリン誘導体は、人の肌細胞に直接作用してコラーゲン産生を促進する作用を有し、かかる作用には線維芽細胞増殖とコラーゲン産生酵素の誘導が関与していると考えられる。
上記式(1)のフィコシアノビリン誘導体は、フィコシアニン及びL―ヒドロキシプロリンから構成されるものであり、フィコシアニン1分子にL―ヒドロキシプロリンが2分子エステル結合している構成を有する。
上記式(1)のフィコシアノビリン誘導体は、フィコシアニン及びL―ヒドロキシプロリンから構成されるものであり、フィコシアニン1分子にL―ヒドロキシプロリンが2分子エステル結合している構成を有する。
フィコシアノビリンとはポリフェノールの一種であり、発色団としての色素タンパク質であり、藍藻、紅藻等の藻類に含有されている。
自然界においては、フィコシアンとしてフィコシアニンに糖質が結合した配糖体として存在しているが、フィコシアンは電気的にイオン化しにくく、体内への吸収や皮膚からの働きは活発ではなく軽度である。
自然界においては、フィコシアンとしてフィコシアニンに糖質が結合した配糖体として存在しているが、フィコシアンは電気的にイオン化しにくく、体内への吸収や皮膚からの働きは活発ではなく軽度である。
一方、本発明の上記式(1)で表されるフィコシアノビリン誘導体は、フィコシアノビリンのカルボキシル基とL−ヒドロキシプロリンの水酸基がエステル結合しており、イオン化しやすいことから皮膚への吸収や腸管からの吸収にも優れているものである。
また、本発明のフィコシアノビリン誘導体にはコラーゲンの構成成分となるL―ヒドロキシプロリンが存在するため、コラーゲンの原料として有用である。
また、本発明のフィコシアノビリン誘導体にはコラーゲンの構成成分となるL―ヒドロキシプロリンが存在するため、コラーゲンの原料として有用である。
さらに、本発明のフィコシアノビリン誘導体は皮膚の線維芽細胞の遺伝子に働き、線維芽細胞増殖因子の受容体を活性化し、活性化の方法は感度の向上及び遺伝子の増幅であり、いわゆる、ハイパーセンシティビティであり、酵素の活性中心に働き、触媒としての感受性を高めると考えられる。
また、本発明のフィコシアノビリン誘導体の過剰量は肝臓や腎臓に存在している非特異的なエステラーゼにより分解され、フィコシアノビリンとL―ヒドロキシプロリンに分解される。
また、本発明のフィコシアノビリン誘導体の過剰量は肝臓や腎臓に存在している非特異的なエステラーゼにより分解され、フィコシアノビリンとL―ヒドロキシプロリンに分解される。
かかるフィコシアノビリンとL―ヒドロキシプロリンはいずれも天然界に存在しており、安全性も確認されていることから、本発明のフィコシアノビリン誘導体の安全性は高いものである。
また、このフィコシアノビリン誘導体は細胞の遺伝子に働くと推測され、その作用は迅速であり、一方、脂肪に蓄積されることはなく、濃縮もされない。
さらに、このフィコシアノビリン誘導体は血管細胞の遺伝子を活性化することにより血流を改善し、腸管細胞の遺伝子を活性化することにより***を促進してデトックスの働きを示すものである。
また、このフィコシアノビリン誘導体は細胞の遺伝子に働くと推測され、その作用は迅速であり、一方、脂肪に蓄積されることはなく、濃縮もされない。
さらに、このフィコシアノビリン誘導体は血管細胞の遺伝子を活性化することにより血流を改善し、腸管細胞の遺伝子を活性化することにより***を促進してデトックスの働きを示すものである。
次に、本発明のフィコシアノビリン誘導体の製造方法について述べる。
具体的には、藍藻類の粉末に水を添加して懸濁液とし、当該懸濁液に米糠を添加し、次いで納豆菌及び紅麹菌を添加して発酵させることにより、上記式(1)で表されるフィコシアノビリン誘導体を製造することができる。
具体的には、藍藻類の粉末に水を添加して懸濁液とし、当該懸濁液に米糠を添加し、次いで納豆菌及び紅麹菌を添加して発酵させることにより、上記式(1)で表されるフィコシアノビリン誘導体を製造することができる。
藻類としては、藍藻類が望ましく、特にブルーグリーンアルジー(学術名:アファニゾメノン フロス アクア(aphanizomenon flos aquae))を好適に用いる。
かかるブルーグリーンアルジーは、アメリカオレゴン州の湖に自生する天然藍藻類であり、特にオーガニックの粉末は安全性の点から好ましく、また、フィコシアノビリン含量が高いものは好ましい。ブルーグリーンアルジーは市場で入手できる乾燥粉末のものを用いることができる。
かかるブルーグリーンアルジーは、アメリカオレゴン州の湖に自生する天然藍藻類であり、特にオーガニックの粉末は安全性の点から好ましく、また、フィコシアノビリン含量が高いものは好ましい。ブルーグリーンアルジーは市場で入手できる乾燥粉末のものを用いることができる。
かかる藻類、好ましくは藍藻類、更に好ましくはブルーグリーンアルジーに、水を添加して懸濁させて藻類懸濁液を調製する。かかる藻類懸濁液を、発酵タンクに等に移動させる。
別途、米糠を水で懸濁させた米糠懸濁液を添加し、かかる米糠懸濁液を滅菌処理する。
かかる滅菌処理が完了した米糠懸濁液を、藻類懸濁液が配合されている前記発酵タンクに添加配合して、更に納豆菌及び紅麹菌を添加して、好気下で発酵させる。
別途、米糠を水で懸濁させた米糠懸濁液を添加し、かかる米糠懸濁液を滅菌処理する。
かかる滅菌処理が完了した米糠懸濁液を、藻類懸濁液が配合されている前記発酵タンクに添加配合して、更に納豆菌及び紅麹菌を添加して、好気下で発酵させる。
使用される米糠は、特に限定されず、任意の市場で入手することができるものを用いることができ、日本産、中国産、アメリカ産、ロシア産などいずれの産地の玄米から得られる米糠が利用できるが、トレーサビリティーが確実であり、生産者が明確である日本産を好適に用いることができる。また、特に、有機栽培や無農薬で栽培された玄米由来の米糠は、有害な農薬や金属を含有しないことから、さらに好ましい。
米糠は、その使用に際して、例えば、株式会社奈良機械製作所製の自由ミル、スーパー自由ミル、サンプルミル、ゴブリン、スーパークリーンミル、マイクロス、減圧乾燥機として東洋理工製の小型減圧乾燥機、株式会社マツイ製の小型減圧伝熱式乾燥機DPTH−40、エーキューエム九州テクノス株式会社製のクリーンドライVD−7、VD−20、中山技術研究所製DM−6などの粉砕機で粉砕されて、粉砕米糠とすることにより、上記発酵の工程が効率的に進行しやすいことから好ましい。
また、使用できる納豆菌は、入手できる任意の納豆菌(Bacillus subtilis var.natto)を用いることができ、例えば、納豆本舗等から入手することができ、納豆本舗製の納豆菌は高い発酵性を呈することから好ましい。
かかる納豆菌は学名Bacillus subtilisで、日本では納豆の製造に汎用され、食経験が豊富で有用な食用菌である。沖縄や鹿児島などの日本産、中国や台湾の東南アジア原産の菌種が用いられる。
かかる納豆菌は学名Bacillus subtilisで、日本では納豆の製造に汎用され、食経験が豊富で有用な食用菌である。沖縄や鹿児島などの日本産、中国や台湾の東南アジア原産の菌種が用いられる。
また使用できる紅麹菌は、入手できる任意の紅麹菌(Monascaceae)を用いることができ、例えば、納豆本舗等から入手することができ、納豆本舗製の紅麹菌は高い発酵性を呈することから好ましい。
かかる紅麹菌は、学名Monascaceaeで、食経験が豊富で有用な食用菌である。沖縄や鹿児島などの日本産、中国や台湾の東南アジア原産の菌種が用いられる。
かかる紅麹菌は、学名Monascaceaeで、食経験が豊富で有用な食用菌である。沖縄や鹿児島などの日本産、中国や台湾の東南アジア原産の菌種が用いられる。
発酵に関する納豆菌及び紅麹菌それぞれの添加量は、例えばブルーグリーンアルジーの乾燥粉末1質量に対し、米糠は0.4〜5質量、納豆菌は0.002〜0.04質量、紅麹菌は0.001〜0.05質量が好ましい。納豆菌と紅麹菌は発酵される前に、前培養することは、発酵の初発時間を短縮し、発酵時間が短縮されることから好ましい。
前記発酵は清浄な培養用タンクで実施され、滅菌された水道水により前記の材料を混合することは好ましい。
また、この発酵は、35〜48℃に加温され、発酵は4日間から14日間行われる。
発酵後、90℃程度の加温により納豆菌と紅麹菌が死滅し、発酵が停止される。この発酵の工程によって、フィコシアノビリンが遊離される。また、米糠からはヒドロキシプロリンが遊離され、これにより本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体が製造できる。
また、この発酵は、35〜48℃に加温され、発酵は4日間から14日間行われる。
発酵後、90℃程度の加温により納豆菌と紅麹菌が死滅し、発酵が停止される。この発酵の工程によって、フィコシアノビリンが遊離される。また、米糠からはヒドロキシプロリンが遊離され、これにより本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体が製造できる。
かかる発酵により生成された発酵物を含水エタノールで抽出することは、生成物を効率良く回収できることから好ましい工程である。また、得られた発酵物を超音波処理することは、生成物が分離しやすいことから好ましい。さらに、凍結乾燥などにより、濃縮することは、以下の精製工程が短時間に実施できることから好ましい。
前記発酵物を分離し、精製することは純度の高い物質として、本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体を得ることができる点から好ましい。この精製の方法としては、分離用の樹脂などの精製操作を利用することが好ましい。
例えば、分離用担体または樹脂により分離され、分取されることが望ましい。
分離用担体または樹脂としては、表面が後述のようにコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。0.1〜300μmの粒度を有するものが好ましく、粒度が細かい程、精度の高い分離が行なわれるが、分離時間が長くなることがある。
分離用担体または樹脂としては、表面が後述のようにコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。0.1〜300μmの粒度を有するものが好ましく、粒度が細かい程、精度の高い分離が行なわれるが、分離時間が長くなることがある。
また例えば、逆相担体または樹脂として表面が疎水性化合物でコーティングされたものは、疎水性の高い物質の分離に利用される。陽イオン物質でコーティングされたものは陰イオン性に荷電した物質の分離に適している。また、陰イオン物質でコーティングされたものは陽イオン性に荷電した物質の分離に適している。特異的な抗体をコーティングした場合には、特異的な物質のみを分離するアフィニティ担体または樹脂として利用される。
さらにアフィニティ担体または樹脂は、抗原抗体反応を利用して抗原の特異的な調製に利用される。分配性担体または樹脂は、シリカゲル(メルク社製)等のように、物質と分離用溶媒の間の分配係数に差異がある場合には、それらの物質の単離に利用される。
これらのうち、製造コストを低減することができる点から、吸着性担体または樹脂、分配性担体または樹脂、分子篩用担体または樹脂及びイオン交換担体または樹脂が好ましい。さらに、分離用溶媒に対して分配係数の差異が大きい点から、逆相担体または樹脂及び分配性担体または樹脂はより好ましい。
分離用溶媒として有機溶媒を用いる場合には、有機溶媒に耐性を有する担体または樹脂が用いられる。また、医薬品の製造または食品の製造に利用される担体または樹脂を用いることが好ましい。
これらの点から吸着性担体としてダイヤイオン(三菱化学(株)社製)及びXAD−2またはXAD−4(ロームアンドハース社製)、分子篩用担体としてセファデックスLH−20(アマシャムファルマシア社製)、分配用担体としてシリカゲル、イオン交換担体としてIRA−410(ロームアンドハース社製)、逆相担体としてDM1020T(富士シリシア社製)がより好ましい。
これらのうち、ダイヤイオン、セファデックスLH−20及びDM1020Tはさらに好ましい。
これらのうち、ダイヤイオン、セファデックスLH−20及びDM1020Tはさらに好ましい。
得られた抽出物は、分離前に分離用担体または樹脂を膨潤化させるための溶媒に溶解される。その量は、分離効率の点から抽出物の質量に対して1〜35倍量が好ましく、4〜25倍量がより好ましい。
また、分離の温度としては物質の安定性の点から4〜30℃が好ましく、10〜25℃がより好ましい。
また、分離の温度としては物質の安定性の点から4〜30℃が好ましく、10〜25℃がより好ましい。
分離用溶媒には、水、または、水を含有する低級アルコール、親水性溶媒、親油性溶媒が用いられる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが用いられるが、食用として利用されているエタノールを好適に利用できる。
特に、セファデックスLH−20を用いる場合、分離用溶媒には低級アルコールが好ましい。シリカゲルを用いる場合、分離用溶媒にはクロロホルム、メタノール、酢酸またはそれらの混合液が好ましい。
また、ダイヤイオン及びDM1020Tを用いる場合、分離用溶媒はメタノール、エタノール等の低級アルコールまたは低級アルコールと水の混合液が好ましい。
また、活性を含む画分を採取して乾燥または真空乾燥により溶媒を除去し、粉末または濃縮液として得ることは溶媒による影響を除外できることから、好ましい。
特に、セファデックスLH−20を用いる場合、分離用溶媒には低級アルコールが好ましい。シリカゲルを用いる場合、分離用溶媒にはクロロホルム、メタノール、酢酸またはそれらの混合液が好ましい。
また、ダイヤイオン及びDM1020Tを用いる場合、分離用溶媒はメタノール、エタノール等の低級アルコールまたは低級アルコールと水の混合液が好ましい。
また、活性を含む画分を採取して乾燥または真空乾燥により溶媒を除去し、粉末または濃縮液として得ることは溶媒による影響を除外できることから、好ましい。
最終抽出を食用油や化粧料に用いる油脂で実施することは、得られる活性部分が油の中で安定に維持することから好ましい。例えば、大豆油、米ぬか油、グレープシード油、オリーブ油、ホホバ油で抽出することは好ましい。
本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体は、医薬品として注射剤または経口剤または塗布剤などの非経口剤として利用され、医薬部外品としては、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、石鹸、塗布剤、ゲル剤、歯磨き粉等に配合されて利用される。
経口剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。前記の錠剤及びカプセル剤に混和される場合には、結合剤、賦形剤、膨化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤等とともに用いることができる。前記の錠剤は、シェラックまたは砂糖で被覆することもできる。
また、前記のカプセル剤の場合には、上記の材料にさらに油脂等の液体担体を含有させることができる。前記のシロップ剤及びドリンク剤の場合には、甘味剤、防腐剤、色素香味剤等を添加することができる。
経口剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。前記の錠剤及びカプセル剤に混和される場合には、結合剤、賦形剤、膨化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤等とともに用いることができる。前記の錠剤は、シェラックまたは砂糖で被覆することもできる。
また、前記のカプセル剤の場合には、上記の材料にさらに油脂等の液体担体を含有させることができる。前記のシロップ剤及びドリンク剤の場合には、甘味剤、防腐剤、色素香味剤等を添加することができる。
非経口剤としては、軟膏剤、クリーム剤、水剤等の外用剤の他に、注射剤が挙げられる。外用剤の基材としては、ワセリン、パラフィン、油脂類、ラノリン、マクロゴールド等が用いられ、通常の方法によって軟膏剤やクリーム剤等とすることができる。
さらに注射剤には、液剤があり、その他、凍結乾燥剤がある。これは使用時、注射用蒸留水や生理食塩液等に無菌的に溶解して用いられる。
さらに注射剤には、液剤があり、その他、凍結乾燥剤がある。これは使用時、注射用蒸留水や生理食塩液等に無菌的に溶解して用いられる。
食品製剤として美容を目的とした美容食品、肝臓細胞の維持を目的とした滋養強壮剤などに利用される。また、保健機能食品として、栄養機能食品や特定保健用食品、サプリメントに利用することが望ましい。
得られた食品製剤をイヌやネコなどのペットや家畜動物に利用する場合、皮膚の健康を維持する目的として、飼料やサプリメントとして利用される。
得られた食品製剤をイヌやネコなどのペットや家畜動物に利用する場合、皮膚の健康を維持する目的として、飼料やサプリメントとして利用される。
さらに、本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体を化粧料として、常法に従って界面活性化剤、溶剤、増粘剤、賦形剤等とともに用いることができる。例えば、クリーム、毛髪用ジェル、洗顔剤、美容液、化粧水等の形態とすることができ、コラーゲン産生を促進する化粧料となる。
化粧料の形態は任意であり、溶液状、クリーム状、ペースト状、ゲル状、ジェル状、固形状または粉末状として用いることができる。
化粧料の形態は任意であり、溶液状、クリーム状、ペースト状、ゲル状、ジェル状、固形状または粉末状として用いることができる。
本発明を以下の実施例及び試験例により説明するが、これらに限定されるものではない。
アメリカオレゴン州で採取され、乾燥粉末化されたブルーグリーンアルジー(クラマス バレイ ボタニカル社製)510gに精製水5Lを添加し、ミキサーで攪拌して懸濁液とした。
得られたブルーグリーンアルジー懸濁液を清浄な発酵タンク(大脇エンジニア(株)製、150kg容量)に入れた。
アメリカオレゴン州で採取され、乾燥粉末化されたブルーグリーンアルジー(クラマス バレイ ボタニカル社製)510gに精製水5Lを添加し、ミキサーで攪拌して懸濁液とした。
得られたブルーグリーンアルジー懸濁液を清浄な発酵タンク(大脇エンジニア(株)製、150kg容量)に入れた。
一方、米糠1.2kg(秋田県産の減農薬栽培玄米)を、精製水10Lに懸濁して、米糠懸濁液を得た。かかる米糠懸濁液をオートクレーブ(トミー精巧(株)製、製品名:SR−240)に入れて121℃で10分間滅菌した。
滅菌後、室温まで冷却した米糠液を、前記ブルーグリーンアルジー懸濁液が入っている発酵タンクに添加し、次いで、納豆菌10g(納豆本舗(株)製)及び紅麹菌11g(納豆本舗(株)製)を添加して、37℃で5日間発酵させた。
滅菌後、室温まで冷却した米糠液を、前記ブルーグリーンアルジー懸濁液が入っている発酵タンクに添加し、次いで、納豆菌10g(納豆本舗(株)製)及び紅麹菌11g(納豆本舗(株)製)を添加して、37℃で5日間発酵させた。
その後、該発酵液を90℃の加温槽に入れて15分間加温し、滅菌した。この滅菌した発酵液を冷却して濾過し、フィコシアノビリン誘導体ろ液(8.7L)を得た。
なお、該フィコシアノビリン誘導体ろ液の保管は、使用時まで、4℃程度で保管されるのが望ましい。
なお、該フィコシアノビリン誘導体ろ液の保管は、使用時まで、4℃程度で保管されるのが望ましい。
フィコシアノビリン誘導体ろ液を精製する。
具体的にはフィコシアノビリン誘導体ろ液5Lに10%エタノール(試薬、関東化学(株)製))含有精製水5Lを添加し、該エタノール含有精製水を添加したフィコシアノビリン誘導体ろ液を、イオン交換樹脂であるダイヤイオン(三菱化学製:AMP03)300gを5%エタノール液に懸濁してこれを充填したカラムに供して精製した。
具体的にはフィコシアノビリン誘導体ろ液5Lに10%エタノール(試薬、関東化学(株)製))含有精製水5Lを添加し、該エタノール含有精製水を添加したフィコシアノビリン誘導体ろ液を、イオン交換樹脂であるダイヤイオン(三菱化学製:AMP03)300gを5%エタノール液に懸濁してこれを充填したカラムに供して精製した。
更にカラムを通過した液体5Lの5%エタノール(試薬、関東化学(株)製))を添加し、またさらに、50%エタノール液(試薬、関東化学(株)製))を1L添加して、フィコシアノビリン誘導体を該エタノール液中に溶出させて精製した。
精製されたフィコシアノビリン誘導体は、減圧蒸留によってエタノール画分を除去して、精製フィコシアノビリン誘導体を得た(検体1)。
精製されたフィコシアノビリン誘導体は、減圧蒸留によってエタノール画分を除去して、精製フィコシアノビリン誘導体を得た(検体1)。
(試験例1)フィコシアノビリン誘導体の同定試験
上記実施例で得られた検体1を、精製エタノール(関東化学(株)製))に溶解し、質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ(HPLC、製品番号:Shim−Pack VP−ODS、SCL−10AVP、島津製作所製)で分析し、さらに、核磁気共鳴装置(NMR、ブルカー製、製品番号:AC−250)で解析した。
上記実施例で得られた検体1を、精製エタノール(関東化学(株)製))に溶解し、質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ(HPLC、製品番号:Shim−Pack VP−ODS、SCL−10AVP、島津製作所製)で分析し、さらに、核磁気共鳴装置(NMR、ブルカー製、製品番号:AC−250)で解析した。
その結果、実施例1の検体1からは、フィコシアノビリンとL―ヒドロキシプロリンが検出され、またフィコシアノビリンとL―ヒドロキシプロリンのエステル結合が確認され、フィコシアノビリン1分子とL―ヒドロキシプロリンの2分子の結合が認められた。
このことより、検体1は、上記式(1)で示されるフィコシアノビリン誘導体であることが確認できた。
このことより、検体1は、上記式(1)で示されるフィコシアノビリン誘導体であることが確認できた。
(試験例2)ヒト皮膚細胞を後板コラーゲン産生作用試験
正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF:クラボウ製)1000個を、35mm培養シャーレに播種し、5%牛胎児血清含有MEM培地(Sigma製)で、5%炭酸ガス下、37℃で培養した。
約48時間経過後、これに、実施例1で得られた検体1及び対照として線維芽細胞成長因子(FGF、rFGF、シグマアルドリッチ社製)を0.1mg/mlの培養液で希釈した検体1を添加してさらに48時間培養を継続した。
なお、かかるFGFは、従来より皮膚線維芽細胞を増殖させ、コラーゲンを産生させる生理物質として利用されているものである。
正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF:クラボウ製)1000個を、35mm培養シャーレに播種し、5%牛胎児血清含有MEM培地(Sigma製)で、5%炭酸ガス下、37℃で培養した。
約48時間経過後、これに、実施例1で得られた検体1及び対照として線維芽細胞成長因子(FGF、rFGF、シグマアルドリッチ社製)を0.1mg/mlの培養液で希釈した検体1を添加してさらに48時間培養を継続した。
なお、かかるFGFは、従来より皮膚線維芽細胞を増殖させ、コラーゲンを産生させる生理物質として利用されているものである。
培養後、それぞれ細胞を剥離し、細胞数を計数した。なお、シャーレは5枚を用いてその平均値を算出した。
その結果、検体1の0.1mg/mlの添加により、線維芽細胞数が溶媒対照群に比して平均値として422%に増大していた。
また、コラーゲン量をELISAキット(和光純薬製)により定量した結果、検体添加群は溶媒対照添加群に比して平均値で811%増大していた。
その結果、検体1の0.1mg/mlの添加により、線維芽細胞数が溶媒対照群に比して平均値として422%に増大していた。
また、コラーゲン量をELISAキット(和光純薬製)により定量した結果、検体添加群は溶媒対照添加群に比して平均値で811%増大していた。
一方、対照としたFGF添加群では細胞数が溶媒対照群に比して166%となった。
また、コラーゲン量をELISAキット(和光純薬製)により定量した結果、FGF添加群は溶媒対照添加群に比して平均値で299%増大していた。
これらの結果より、検体1の方が、従来より利用されているFGFよりも、コラーゲン量の増加に著しく優れていることが明らかである。
また、コラーゲン量をELISAキット(和光純薬製)により定量した結果、FGF添加群は溶媒対照添加群に比して平均値で299%増大していた。
これらの結果より、検体1の方が、従来より利用されているFGFよりも、コラーゲン量の増加に著しく優れていることが明らかである。
本発明の新規なフィコシアノビリン誘導体は、優れたコラーゲン産生作用を示して皮膚細胞を改善する作用を有し、かつ、副作用が少ないことから、アトピーや加齢等による肌トラブルを改善する化粧料や健康食品、サプリメントとしても利用することができる。
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