JP5562840B2 - アリーロアゾール−2−イルシアノエチルアミノ化合物、これらの製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Description
その中に、又はそれらの手続き中に引用されたあらゆる先の出願及びあらゆる書類 (“出願引用書類”) 及び出願引用書類中に引用又は参考にされたあらゆる種類、並びに本明細書中に引用又は参考にされたあらゆる書類 (“本明細書に引用された書類”)、及び本明細書に引用された書類に引用又は参考にされたあらゆる書類は、本明細書又は本明細書に参考として含まれたあらゆる書類に言及されたあらゆる製品についてのあらゆる製造業者らの指示、記載、製品仕様書、及び製品シートと一緒に、本明細書に参考として含まれ、本発明の実施に使用されてもよい。
この出願におけるあらゆる書類の引用又は同定は、このような書類が本発明の先行技術として利用できるという許可ではない。
本発明は式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、それらの組成物、それらの調製方法及び殺虫剤としてのそれらの使用に関する。
しかしながら、以上の刊行物のいずれもが、式(I)の化合物が特に動物中の内寄生性有害生物及び動物の外寄生性有害生物を防除するための殺虫剤としての活性を有することを記載していない。
PはC-R1 又はNであり、
QはC-R2又はNであり、
VはC-R8又はNであり、
WはC-R9又はNであり、
XはC-R10又はNであり、
YはC-R11又はNであり、
R1、R2、R8、R9、R10 及びR11 は一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO2C-、アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR5 は一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる);未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
Zは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O)pであり、
aは1、2又は3であり、
pは0、1又は2である。
本発明の第二の目的は温血種、魚及び植物により良く寛容される有害生物防除(特に哺乳類、魚及び鳥に寄生する内部寄生虫及び外部寄生虫の防除を含む)の分野における殺虫剤アリーロ-2-イル-シアノエチルアミノの殺虫剤組成物及び使用の殺虫方法を提供することである。
本発明の別の目的は高活性並びにユーザー及び環境への改良された安全性を有する化合物を提供することであり、これらは化学的性質、物理的性質及び生物学的性質、例えば、溶解性、融点、安定性、電気的パラメーター及び立体的パラメーター等の最適化により得られる。
(1) アルキルは炭素直鎖及び炭素分岐鎖の両方を表す。個々のアルキル基への言及は直鎖について特別である(例えば、ブチル = n-ブチル)。アルキルの一実施態様において、炭素原子の数が1-20であり、アルキルの別の実施態様において、炭素原子の数が1-8個の炭素原子であり、またアルキルの更に別の実施態様において、炭素原子の数が1-4個の炭素原子である。また、炭素原子のその他の範囲がその分子のアルキル部分の位置に応じて意図されている。
(2) アルケニルは少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する炭素直鎖及び炭素分岐鎖の両方を表す。アルケニルの一実施態様において、二重結合の数が1-3個であり、アルケニルの別の実施態様において、二重結合の数が1個である。アルケニルの一実施態様において、炭素原子の数が2-20個であり、アルケニルの別の実施態様において、炭素原子の数が2-8個であり、またアルケニルの更に別の実施態様において、炭素原子の数が2-4個である。また、炭素-炭素二重結合及び炭素数のその他の範囲がその分子のアルケニル部分の位置に応じて意図されている。
(3) アルキニルは少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する炭素直鎖及び炭素分岐鎖の両方を表す。アルキニルの一実施態様において、三重結合の数が1-3個であり、アルキニルの別の実施態様において、三重結合の数が1個である。アルキニルの一実施態様において、炭素原子の数が2-20個であり、アルキニルの別の実施態様において、炭素原子の数が2-8個であり、またアルキニルの更に別の実施態様において、炭素原子の数が2-4個である。また、炭素-炭素三重結合及び炭素数のその他の範囲がその分子のアルキニル部分の位置に応じて意図されている。
(4) アリールはC6-C10芳香族環構造を表す。アリールの一実施態様において、その部分がフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルであり、アリールの別の実施態様において、その部分がフェニルである。アリーロは二つの隣接部位で置換されたアリールを表す。
(5) アルコキシは-O-アルキル(アルキルは (1)に定義されたとおりである)を表す。
(7) アルカノイルオキシは-O-C(=O)-アルキル(アルカノイルは (6)に定義されたとおりである)を表す。
(8) アルカノイルアミノは-NH2-C(=O)-アルキル(アルカノイルは (6)に定義されたとおりである)を表し、そのアミノ (NH2) 部分は (1)に定義されたアルキルにより置換し得る。
(9) アミノカルボニルは-NH2-C(=O)を表し、そのアミノ (NH2) 部分は (1)に定義されたアルキルにより置換し得る。
(10) アルコキシカルボニルは-C(=O)-O-アルキル(アルコキシは (5)に定義されたとおりである)を表す。
(11) アルケノイルは-C(=O)-アルケニル(アルケニルは (2)に定義されたとおりである)を表す。
(12) アルキノイルは-C(=O)-アルキニル(アルキニルは (3)に定義されたとおりである)を表す。
(13) アロイルは-C(=O)-アリール(アリールは先に定義されたとおりである)を表す。
(14) 接頭辞としてのシクロ (例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル) は環中に3〜8個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環状環構造を表し、その範囲は上記アリールの定義とは別であり、区別することが意図されている。シクロの一実施態様において、環サイズの範囲は4-7個の炭素原子であり、シクロの別の実施態様において、環サイズの範囲は3-4個である。また、炭素原子のその他の範囲がその分子のシクロ部分の位置に応じて意図されている。
(15) ハロゲンは原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。“ハロ”の表示 (例えば、ハロアルキルという用語に示されるような) は単一置換からペルハロ置換までの置換のあらゆる程度(例えば、クロロメチル (-CH2Cl)、ジクロロメチル (-CHCl2)、トリクロロメチル (-CCl3)としてのメチルで示されるような)を表す。
(16) 複素環、複素環の、又はヘテロシクロは芳香族 (即ち、“hetアリール”) 環式基を含む、完全飽和又は不飽和環式基、例えば、4〜7員単環式、7〜11員二環式、又は10〜15員三環式の環系を表し、これらは少なくとも1個の炭素原子を含む環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環基の夫々の環は窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子から選ばれた1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有してもよく、その場合、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は必要により酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は必要により四級化されていてもよい。複素環基はその環又は環系のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよい。
例示の二環式複素環基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
例示の三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
本発明の化合物はその化合物のラセミ混合物、特定の立体異性体及び互変異性体形態を含むことが意図されている。本発明の別の局面は本発明の化合物の塩形態である。
本発明の別の局面は単結晶、ナノ結晶、共晶、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体からなる群から選ばれた結晶形態並びに非結晶性ガラス及び非結晶性無定形形態からなる群から選ばれた非結晶性形態からなる本発明の化合物の固体状態の形態である。
本発明は本発明の範囲内に既に開示された生成物、その生成物の製造方法又はその生成物の使用方法を含まないことを意図していることが更に注目され、これはUSPTO (35 U.S.C. 112, 第一パラグラフ)又はEPO (EPCの83条)の記述要件及び可能要件を満足し、その結果、出願人はその権利を保有し、既に記載された生成物、その生成物の製造方法又はその生成物の使用方法の放棄を開示する。
この開示、特に特許請求の範囲及び/又はパラグラフにおいて、“含む(comprises)”、“含まれる”、“含んでいる”等の如き用語は米国特許法でそれに帰属される意味を有することができ、例えば、それらは“含む(includes)”、“含まれる”、“含んでいる”等を意味することができ、また“実質的にからなっている”及び“実質的にからなる”の如き用語は米国特許法でそれらに帰属される意味を有し、例えば、それらが明らかに記載されていない要素を許すが、先行技術に見られ、又は本発明の基本的もしくは新規な特徴に影響する要素を排除することが注目される。
これらの実施態様及びその他の実施態様が下記の詳細な説明により開示され、又はそれから明らかであり、またそれにより含まれる。
発明の詳細な説明
本発明の第一の局面は式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
PはC-R1 又はNであり、
QはC-R2又はNであり、
VはC-R8又はNであり、
WはC-R9又はNであり、
XはC-R10又はNであり、
YはC-R11又はNであり、
R1、R2、R8、R9、R10 及びR11 は一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO2C-、アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
Zは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O)pであり、
aは1、2又は3であり、かつ
pは0、1又は2である。
PがC-R1 又はNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがC-R8 又はNであり、
WがC-R9 又はNであり、
XがC-R10 又はNであり、
YがC-R11 又はNであり、
R1、R2 、R8、R9、R10 及びR11が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール、又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基が夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6 アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R4 及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zが直接結合、C(O)、C(S) 又はS(O)pであり、
aが1、2又は3であり、かつ
pが0、1又は2である、式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R3、R4及びR6 がHであり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zが直接結合、C(O)、C(S) 又はS(O)pであり、
aが1であり、
pが0又は1である、化合物である。
P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR6 がHであり、
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR6 がHであり、
R5がメチルであり、
R7が未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルスルホニルオキシアルキルであり、
R7が未置換フェニル又はアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、HO2C-、アルキル-O2C-、ホルミル又は未置換もしくは置換フェニル(その置換基はアルキル又はハロアルキルである)であり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ホルミル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-又は未置換もしくは置換フェニル(その置換基はC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルである)であり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
本発明の第一の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5 がメチル、エチル、ブチル、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OSO2CH3であり、
R7がブチル、CF3、フェニル、フェノキシ、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3で置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、メチル、CH2NH2、CH2N(CH3)2、ビニル、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、F、Cl、Br、CF3、OCF3 又はCNであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2であり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、又はアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
R7が未置換フェニル又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10及びR11 が夫々一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アルキル-O2C-又はアルキルカルボニルアミノであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2であり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、又はC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ニトロ、アミノ、アミド、C1-C6-アルキル-O2C-又はC1-C6-アルキルカルボニルアミノであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2であり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、O(CH2)2OCH3、又はO(CH2)2N(CH3)2であり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、フェノキシ、又はSCF3により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br、C1-C6-アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、アミド、CO2CH3、又はNHCOCH3であり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
R7が未置換フェニル又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
本発明の第三の局面の別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
PがNであり、
QがC-R2又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R9、R10及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3により置換されたフェニルであり、
R9、R10及びR11が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br又はメチルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
本発明の第四の局面において、上記式(I)の化合物は
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがC-R8又はNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
R3、R4及びR6がHであり、
R5がメチルであり、
R7が必要によりOCF3、SCF3又はCHFCF3で置換されていてもよいフェニルであり、
R8、R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、Cl、Br、メチル、CF3 又はCNであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがC-R8 又はNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
R3、R4及びR6がHであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、SCF3又はCHFCF3で置換されたフェニルであり、
R8がH、Cl、Br、F又はCNであり、
R9がH、Cl又はBrであり、
R10がH、Cl、Br又はCF3であり、
R11がH、Cl、Br又はメチルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
PがNであり、
QがC-R2又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり、
R3、R4及びR6がHであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3で置換されたフェニルであり、
R9がHであり、
R10がCl又はBrであり、
R11がHであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、化合物である。
本発明の別の局面は本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を含む殺虫剤組成物の生成である。本発明の組成物はまた経口製剤、注射製剤、及び局所製剤、皮膚製剤又は皮下製剤を含むが、これらに限定されない種々の形態であってもよい。製剤は哺乳類、鳥及び魚を含むが、これらに限定されない動物に投与されることが意図されている。哺乳類の例として、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及びその他の家畜又は家庭の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。鳥の例として、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及びその他の家畜又は家庭の鳥が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、例えば、餌(例えば、米国特許第4,564,631号を参照のこと)、食事サプリメント、トローチ、ロゼンジ、噛みもの、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、エマルション、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、経口水薬製剤、分散性粉末もしくは顆粒、プレミックス、シロップもしくはエリキシル剤、腸製剤又はペーストとして、経口使用に適した形態であってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造のために当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は医薬上優れ、かつ嗜好性の製剤を提供するために甘味料、にがみ剤、風味料、着色剤及び防腐剤からなる群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。
錠剤は錠剤の製造に適している無毒性の、医薬上許される賦形剤と混合して活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸;結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよく、錠剤は被覆されなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延するのに知られている技術により被覆されてもよく、それにより一層長い期間にわたって持続作用を与えてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。それらはまた制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第4,265,874号(参考として本明細書に含まれる)に記載された技術により被覆されてもよい。
カプセルはまた軟質ゼラチンカプセルであってもよく、その場合、活性成分が水又は混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、PEG及びエタノール、又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。
本発明の組成物はまた水中油エマルション又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた甘味料、にがみ剤、風味料、及び/又は防腐剤を含んでもよい。
製剤の一実施態様において、本発明の組成物はミクロエマルションの形態である。ミクロエマルションは液体担体ビヒクルとして良く適している。ミクロエマルションは水相、油相、表面活性剤及び補助表面活性剤を含む四成分系である。それらは半透明かつ等方性の液体である。
ミクロエマルションは油相中の水相の微小液滴又はその逆に水相中の油相の微小液滴の安定な分散液を含む。これらのミクロエマルションのサイズは200nm未満(エマルションについて1000〜100,000nm)である。その界面フィルムは交互の表面活性(SA)分子及び補助表面活性(Co-SA)分子を含み、これらは界面張力を低下することによりミクロエマルションが自然に生成されることを可能にする。
油相の一実施態様において、油相は鉱油もしくは植物油、不飽和ポリグリコシル化グリセリド又はトリグリセリド、或いはまたこのような化合物の混合物から生成し得る。油相の一実施態様において、油相はトリグリセリドを含み、油相の別の実施態様において、トリグリセリドは中間鎖トリグリセリド、例えば、C8-C10 カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施態様において、油相はミクロエマルションの約2〜約15%v/v、約7〜約10%v/v、及び約8〜約9%v/vからなる群から選ばれた%v/v範囲に相当するであろう。
ミクロエマルションのための表面活性剤として、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコリル化C8-C10 グリセリド又はポリグリセリル-6ジオレエートが挙げられる。これらの表面活性剤に加えて、補助表面活性剤として、短鎖アルコール、例えば、エタノール及びプロパノールが挙げられる。
幾つかの化合物が先に説明された3成分、即ち、水相、表面活性剤及び補助表面活性剤に共通である。しかしながら、同じ製剤の夫々の成分について異なる化合物を使用することは専門家の熟練レベル内に良くある。表面活性剤/補助表面活性剤の量についての一実施態様において、補助表面活性剤対表面活性剤の比は約1/7から約1/2までであろう。補助表面活性剤の量についての別の実施態様において、ミクロエマルション中に約25〜約75%v/vの表面活性剤及び約10〜約55%v/vの補助表面活性剤があるであろう。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中に懸濁させることにより製剤化されるであろう。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、蔗糖、サッカリン又はアスパルテーム、にがみ剤、及び風味料が嗜好性経口製剤を与えるために添加されてもよい。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、又はその他の既知防腐剤の添加により保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上記されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、にがみ剤、風味料及び着色剤がまた存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化されてもよい。このような製剤はまた粘滑薬、防腐剤、一種以上の風味料及び/又は一種以上の着色剤を含んでもよい。
ペースト製剤の調製方法は
(a)アリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物を混合により担体に溶解又は分散する工程、
(b) ヒュームドシリカが担体中に分散されるまで、そのシリカを溶解されたアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物を含む担体に添加し、混合する工程、
(c) (b) で生成された中間体を工程(b)中に閉じ込められた空気が逃げることを可能にするために充分な時間にわたって沈降させる工程、及び
(d) 粘度改質剤を中間体に混合しながら添加して一様なペーストを生成する工程を含む。
上記工程は例示であるが、限定ではない。例えば、工程(a) が最後の工程であってもよい。
製剤の一実施態様において、製剤はアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物、ヒュームドシリカ、粘度改質剤、吸収剤、着色剤及び親水性担体(これはトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである)を含むペーストである。
ペーストはまたPEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80又はトゥイーン80)、及びポリオキサマー(例えば、プルロニックL81)からなる群から選ばれた粘度改質剤;炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、澱粉、並びにセルロース及びその誘導体からなる群から選ばれた吸収剤;並びに二酸化チタン、鉄酸化物、及びFD&C ブルー#1 アルミニウムレーキからなる群から選ばれた着色剤を含んでもよいが、これらに限定されない。
局所製剤、皮膚製剤及び皮下製剤はエマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポア-オン製剤、直ぐに使用できる製剤、スポット-オン溶液及び懸濁液、浸液及びスプレーを含み得る。本発明の化合物又は一種以上の活性薬剤の中に少なくとも一種の本発明の化合物を含む組成物、スポット-オン又はポア-オン組成物の局所適用は、本発明の化合物が皮膚に吸収されて全身レベルに達し、皮脂腺中に、又は皮膚の表面に分布されてヘアーコート中のレベルに達することを可能にし得る。組成物が皮脂腺中に分布される場合、それらは溜めとして作用することができ、それにより長く持続する(数ヶ月まで)効果があり得る。スポット-オン製剤は典型的に局在化領域(これは全動物以外の領域を表す)に適用される。局在化領域の一実施態様において、その場所は肩の間にある。局在化領域の別の実施態様において、それは横紋、例えば、動物の頭部から尾部までの横紋である。
ポア-オン製剤は米国特許第6,010,710号(本明細書に参考として含まれる)に記載されている。ポア-オン製剤は有利には油性であってもよく、一般に希釈剤又はビヒクルそしてまた活性成分(これが希釈剤に可溶性ではない場合)のための溶媒(例えば、有機溶媒)を含む。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿油、オリーブ油、ブドウ種油、ヒマワリ油、ヤシ油等(これらに限定されない);鉱油、例えば、ペトロラタム、パラフィン、シリコーン等(これらに限定されない);脂肪族又は環状炭化水素或いはまた、例えば、中間鎖(例えば、C8〜C12)トリグリセリドが挙げられる。本発明の別の実施態様において、皮膚軟化薬及び/又は拡散剤及び/又はフィルム形成剤が添加し得る。皮膚軟化薬及び/又は拡散剤及び/又はフィルム形成剤の一実施態様は
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えば、ポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えば、シラノール官能基を含むもの、又は45V2 油、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアレート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルフェート(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;脂肪酸(例えば、ヤシ油から誘導されたもの、
(d) N+ HR’R"R’" (式中、基Rは必要によりヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である)のアミン塩;オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンエステル(これらは必要によりポリオキシエチレン化されていてもよい)(例えば、ポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えば、ポリオキシプロピレン-スチロールエーテル;ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) これらの薬剤の少なくとも二種の混合物
からなる群から選ばれた薬剤である。
皮膚軟化薬の一実施態様において、皮膚軟化薬は0.1〜50%及び0.25〜5%(容積基準)からなる群から選ばれた比率で使用される。
本発明の別の実施態様において、組成物は米国特許第6,395,765号(本明細書に参考として含まれる)に記載されているような直ぐに使用できる溶液の形態であってもよい。アリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物に加えて、直ぐに使用できる溶液は結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機補助溶媒を含み得る。
結晶化抑制剤の量の一実施態様において、結晶化抑制剤は約1〜約20% (w/v) 及び約5〜約15%からなる群から選ばれた比率で存在し得る。結晶化抑制剤の量の別の実施態様において、その量は液体担体中10% (w/v)のアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物及び10%のその抑制剤を含む溶液0.3mlが20℃でガラススライドに付着され、24時間放置される試験に合致する。次いでスライドが裸眼で観察される。許される抑制剤はその添加が少ない結晶(10個未満の結晶)を与え、又は結晶を与えないものである。
有機溶媒は約10〜35及び約20〜30からなる群から選ばれた範囲の誘電定数を有し、全組成物中のこの有機溶媒の含量は組成物の100%までの補足に相当し、また有機補助溶媒は100℃以下、及び80℃以下からなる範囲から選ばれた沸点を有し、かつ約10〜40及び約20〜30からなる群から選ばれた範囲の誘電定数を有し、この補助溶媒は約1/15〜1/2の有機補助溶媒/有機溶媒の質量/質量(W/W)比で組成物中に存在してもよい。溶媒は乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、かつ水及び/又は有機溶媒と混和性である。
製剤はまた空気中の酸化を抑制することを意図される酸化防止剤を含むことができ、この薬剤は約0.005〜約1% (w/v) 及び約0.01〜約0.05%からなる範囲から選ばれた比率で存在する。
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル;レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;或いはアクリル誘導体、例えば、メタクリレートその他、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム);ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルフェート(ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;或いは脂肪酸(例えば、ヤシ油)、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式N+R’R"R"’R"", Y- (式中、基Rは同じ又は異なる必要によりヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY- は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである)の水溶性四級アンモニウム塩;セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンの必要によりポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えば、ポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) 先に(a)-(f)にリストされた化合物の少なくとも二種の混合物
が挙げられるが、これらに限定されない。結晶化抑制剤の一実施態様において、結晶化抑制剤の対が使用されるであろう。このような対として、例えば、ポリマー型のフィルム形成剤と表面活性剤の組み合わせが挙げられる。これらの薬剤は結晶化抑制剤として上記された化合物から選ばれるであろう。
フィルム形成剤の一実施態様において、薬剤はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーの種々のグレードを含むが、これらに限定されないポリマー型のものである。
表面活性剤の一実施態様において、薬剤として、ノニオン表面活性剤からつくられたものが挙げられるが、これらに限定されず、表面活性剤の別の実施態様において、薬剤はソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、また表面活性剤の更に別の実施態様において、薬剤として、ポリソルベートの種々のグレード、例えば、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の別の実施態様において、フィルム形成剤と表面活性剤がいずれかに記載された結晶化抑制剤の合計量の制限内の同様又は同じ量で混入し得る。
こうして構成された対は、注目に値する方法で、活性物質の高濃度にもかかわらず、コートについての結晶化の不在及び皮膚又は毛皮の化粧外観の維持、即ち、粘着又は粘着性外観の傾向のないことの目的を確実にする。
先に説明された製剤化アジュバントはこの業界の専門家に公知であり、商業上又は既知技術により得られてもよい。これらの濃縮された組成物は先に特定された成分の簡単な混合により一般に調製され、有利には、出発点が活性物質を主溶媒中で混合することであり、次いでその他の成分又はアジュバントが添加される。
適用される容量は約0.3〜約1mlのオーダであってもよい。容量についての一実施態様において、容量は動物の体重に応じて、ネコについて約0.5mlのオーダであり、またイヌについて約0.3〜約3mlのオーダである。
本発明の別の実施態様において、本発明のスポット-オン製剤の適用はまたその溶液が哺乳類又は鳥に適用される場合に長く持続し、かつ広いスペクトルの効力を与え得る。スポット-オン製剤は一般に二つの肩の間の、動物のスポットへの間欠適用のための濃縮された溶液、懸濁液、ミクロエマルション又はエマルションの局所投与を与える(スポット-オン型の溶液)。
スポット-オン製剤について、担体は米国特許第6,426,333号(本明細書に参考として含まれる)に記載されたような液体担体ビヒクルであってもよく、これはスポット-オン製剤の一実施態様において溶媒及び補助溶媒を含み、その溶媒はアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(例えば、N-メチルピロリドン)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルフタレート脂肪酸エステル、例えば、そのジエチルエステル又はジイソブチルアジペート、及びこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物からなる群から選ばれ、また補助溶媒は無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選ばれる。
スポット-オン製剤は活性成分を医薬上又は獣医薬上許されるビヒクルに溶解することにより調製されてもよい。また、スポット-オン製剤は治療薬の残渣を動物の表面に残すための活性成分のカプセル化により調製し得る。これらの製剤は治療すべきホスト動物の種、感染症の重度及び型並びにホストの体重に応じて組み合わせ中の治療薬の質量に関して変化するであろう。
投薬形態は活性剤約0.5mgから約5gまでを含んでもよい。投薬形態の一実施態様において、用量は活性剤約1mgから約500mgまで、典型的には約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgである。
本発明の一実施態様において、活性剤は約0.05〜10%質量/容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の別の実施態様において、活性剤は約0.1〜2%質量/容積の濃度として製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性剤は約0.25〜約1.5%質量/容積の濃度として製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性剤は約1%質量/容積の濃度として製剤中に存在する。
内部寄生虫感染の治療のための一実施態様において、ぜん虫がアナプロセファラ(裸頭条虫属)、こう虫属、アネカトル(Anecator)、アスカリス、ブルギア、ブノストマム、カピラリア、カベルティア、クーペリア、シアトストムム、シリコシクラス、シリコドントホルス、シリコステファヌス、クラテロストマム、ディクチオカウルス、ジペタロネーマ、ジピリジウム、ディロフィラリア、ドラクンクルス、エキノコックス、エンテロビウス、ファスキオラ、フィラロイデス、ハブロネマ、ヘモンクス、メタストロンジルス、モニエジア、ネカトール、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、エソファゴストム、オンコセルカ、オステルタジア、オキシリウス、パラカリス、シストソーマ、ストロンギルス、テニア、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキサスカリス、トリキネラ、トリチュリス、トリコストロンギルス、トリオドントフォラウス(Triodontophorous)、ウンシナリア、ウケレリア、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様において、ぜん虫が緬羊胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス、クーペリア・クルチセイ、ネマトディルス・バトゥス及びこれらの組み合わせである。
本発明の別の実施態様は有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする外部寄生虫感染症の治療を要する哺乳類のその感染症の治療方法に関する。
外部寄生虫感染症の治療のための一実施態様において、感染させられるものがノミ類、マダニ類、ダニ類、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物又はそれらの塩はそのまま使用でき、又はその他の殺虫活性物質、例えば、殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺菌剤、また安全化剤、肥料及び/又は成長調節剤との組み合わせとして、例えば、プレミックス/レディミックスとしてそれらの製剤の形態で使用し得る。
殺虫剤として、例えば、リン酸エステル、カルバメート、カルボン酸エステル、塩素化炭化水素、フェニル尿素、微生物により調製された物質が挙げられる。
必要により混合されてもよい殺虫剤の例として、リン酸エステル、例えば、アジンフォス-エチル、アジンフォス-メチル、α-1(4-クロロフェニル)-4-(O-エチル, S-プロピル)ホスホリルオキシ-ピラゾール、クロルピリフォス、コウマフォス、デメトン、デメトン-S-メチル、ジアジノン、ジクロルボス、ジメトエート、エトエート、エトプロフォス、エトリムフォス、フェニトロチオン、フェンチオン、ヘプテノファス、パラチオン、パラチオン-メチル、ホサロン、ポキシム、ピリミフォス-エチル、ピリミフォス-メチル、プロフェノフォス、プロチオフォス、スルフプロフォス、トリアゾフォス及びトリクロルフォン;
カルバメート、例えば、アルジカルブ、ベンジオカルブ、α-2-(1-メチルプロピル)-フェニルメチルカルバメート、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、クロエトカルブ、イソプロカルブ、メトミル、オキサミル、ピリミカルブ、プロメカルブ、プロポキサー及びチオジカルブ;
オルガノシリコン化合物(例えば、ジメチル(フェニル)シリル-メチル 3-フェノキシベンジルエーテル、例えば、ジメチル-(4-エトキシフェニル)-シリルメチル 3-フェノキシベンジルエーテル) 又は(ジメチルフェニル)-シリル-メチル 2-フェノキシ-6-ピリジルメチルエーテル、例えば、ジメチル-(9-エトキシ-フェニル)-シリルメチル 2-フェノキシ-6-ピリジルメチルエーテル又は [(フェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)-プロピル[(ジメチル)-シラン、例えば、(4-エトキシフェニル)-[3-(4-フルオロ-3-フェノキシフェニル-プロピル)ジメチル-シラン、シラフルオフェン;
ニトロイミン及びニトロメチレン、例えば、1-[(6-クロロ-3-ピリジニル)-メチル]-4,5-ジヒドロ-N-ニトロ-1H-イミダゾール-2-アミン (イミダクロプリド)、N-[(6-クロロ-3-ピリジル)-メチル]-N2-シアノ-N1-メチルアセトアミド (NI-25);
アバメクチン、AC 303, 630 (クロルフェナピル)、アセフェート、アクリナスリン、アラニカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アミトラツ、アザメチフォス、バシルス・スリンギエンシス、フォスメット、フォスファミドン、フォスフィン、プラレスリン、プロパフォス、プロペタムフォス、プロソエート、ピラクロフォス、ピレンスリンズ、ピリダベン、ピリダフェンチオン、ピリプロキシフェン、キナルフォス、RH-7988、ロテノン、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、スルホテップ、フッ化スルフリル、タールオイル、テフルベンズロン、テフルスリン、テメフォス、テルブフォス、テトラクロルビンフォス、テトラメスリン、O-2-tert-ブチル-ピリミジン-5-イル-o-イソプロピルホスホロチエート、チオシクラム、チオファノックス、チオメトン、トラロメスリン、トリフルムロン、トリメタカルブ、バミドチオン、ベルチシリウム・ラカニ、XMC、キシリルカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ビフェンスリン、バイオアレスリン、MERバイオアレスリン(S)-シクロペンテニル異性体、ブロモフォス、ブロモフォス-エチル、ブプロフェジン、カヅサフォス、多硫化カルシウム、カルボフェノチオン、カルタップ、キノメチオネート、クロルダン、クロルフェンビンフォス、クロルフルアズロン、クロルメフォス、クロロピクリン、クロルピリフォス、シアノフォス、ベータ-シフルスリン、アルファシペルメスリン、シオフェノスリン、シロマジン、ダゾメット、DDT、デメトン-S-メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリフォス、ジクロトフォス、ジフルベンズロン、ジノセブ、デオキサベンゾフォス、ジアザカルブ、ジスルフォトン、DNOC、エムペンスリン、エンドスルファン、EPN、エスフェンバレレート、エチオフェンカルブ、エチオン、エトフェンプロクス、フェノブカルブ、フェノキシカルブ、フェンスルホチオン、フィプロニル、フルシクロクスロン、フルフェンプロクス、フルフェノクスロン、フォノフォス、ホルメタネート、ホルモチオン、フォスメチラン、フラチオカルブ、ヘプタクロル、ヘキサフルムロン、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、IPSP、イサゾフォス、イソフェンフォス、イソプロチオラン、イソキサチオン、イオドフェンフォス、カデスリン、リンダン、マラチオン、メカルバム、メフォスフォラン、塩化第一水銀、メタム、メタルチジウム、アニソプリエ、メタクリフォス、メタミドフォス、メチダチオン、メチオカルブ、メトプレン、メトキシクロル、メチルイソチオシアネート、メトルカルブ、メビンフォス、モノクロトフォス、ナレド、ネオジプリオン・セルチファーNPV、ニコチン、オメトエート、オキシデメトン-メチル、ペンタクロロフェノール、石油、フェノスリン、フェンソエート、フォレートが挙げられるが、これらに限定されない。
必要により添加されてもよいその他の殺虫剤はまた米国特許第7,001,903号により記載された化合物のクラスからのものであってもよい。
(1) アザコナゾール、プロピコナゾール、テブコナゾール、シプロコナゾール、メトコナゾール、アミトロール、アゾシクロチン、BAS 480F、ビテルタノール、ジフェノコナゾール、フェンブコナゾール、フェンクロラゾール、フェネタニル、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアフォル、イミベンコナゾール、イソゾフォス、ミクロブタニル、パクロブトラゾール、(±)-シス-1-(4-クロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-シクロヘプタノール、テトラコナゾール、トリアジメフォン、トリアジメノール、トリアペンテノール、トリフルミゾール、トリチコナゾール、ユニコナゾール並びにそれらの金属塩及び酸付加物を含むが、これらに限定されないトリアゾール、
(2) イマザリル、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール、2-(1-tert-ブチル)-1-(2-クロロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オール、チアゾールカルボキサニリド、例えば、2’,6’-ジブロモ-2-メチル-4-トリフルオロメトキシ-4’-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサニリド、1-イミダゾリル-1-(4’-クロロフェノキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン並びにそれらの金属塩及び酸付加物を含むが、これらに限定されないイミダゾール、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-チオアミドフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(5-メチルピリミジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(フェニル-スルホニルオキシ)フェノキシ]フェニル-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(4-ニトロフェノキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-フェノキシフェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3,5-ジメチル-ベンゾイル)ピロール-1-イル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2[2-(2-フェニルエテン-1-イル)-フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-(2-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ)フェニル)-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-(2-[3-(アルファ-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]フェニル)-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-(2-(4-フェノキシピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-n-プロピルオキシフェノキシ)フェニル]3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-イソプロピルオキシフェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-エトキシフェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(4-tert-ブチル-ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(3-シアノフェノキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[(3-メチルピリジン-2-イルオキシメチル)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシメチル)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)フェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-[2-(5,6-ジメチルピラジン-2-イルメチルオキシイミノメチル)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-{2-[6-(6-メチルピリジン-2-イルオキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-{2-(3-メトキシフェニル)メチルオキシイミノメチル}-フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-{2-(6-(2-アジドフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-{2-[6-フェニルピリミジン-4-イル]-メチルオキシイミノメチル}フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-{2-[(4-クロロフェニル)-メチルオキシイミノメチル]-フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-{2-[6-(2-n-プロピルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート、及び
メチル (E),(E)-2-{2-[(3-ニトロフェニル)メチルオキシイミノメチル]フェニル}-3-メトキシアクリレートを含むが、これらに限定されない“メチル (E)-2-フェニル-3-メトキシアクリレート”化合物、
(a) フェンフラム、フルカルバニル、シクラフルラミド、フルメシクロクス、シードバクス、メトスルホバクス、ピロカルボリド、オキシカルボキシン、シルラン、メベニル(メプロニル)、ベノダニル、フルトラニル(モンクト);
(b) ナフタレン誘導体、例えば、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、3-クロロ-7-(2-アザ-2,7,7-トリメチル-オクト-3-エン-5-イン);
(c)スルフェンアミド、例えば、ジクロフルアニド、トリルフルアニド、フォルペット、フルオルフォルペット、カプタン、カプトフォール;
(d) ベンゾイミダゾール、例えば、カルベンダジム、ベノミル、フラチオカルブ、フベリダゾール、チオフォナトメチル、チアベンダゾール又はそれらの塩;
(e) モルホリン誘導体、例えば、フェンプロピモルフ、ファリモルフ、ジメトモルフ、ドデモルフ、アルジモルフ、フェンプロピジン並びにそれらのアリールスルホン酸塩、例えば、p-トルエンスルホン酸塩及びp-ドデシルフェニル-スルホン酸;
(f) ジチオカルバメート、クフラネブ、フェルバム、マンコッパー、マンコゼブ、マネブ、メタム、メチラム、チラムゼネブ、ジラム;
(h) ベンズアミド、例えば、2,6-ジクロロ-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-ベンズアミド;
(i) ホウ素化合物、例えば、ホウ酸、ホウ酸エステル、ボラックス;
(j) ホルムアルデヒド及びホルムアルデヒド放出化合物、例えば、ベンジルアルコールモノ-(ポリ)-ヘミホルマール、オキサゾリジン、ヘキサ-ヒドロ-S-トリアジン、N-メチロールクロロアセトアミド、パラホルムアルデヒド、ニトロピリン、オキソリン酸、テクロフタラム;
(k) トリス-N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-アルミニウム、N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-トリ-ブチルスズ又はK塩、ビス-N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-銅、N-メチルイソチアゾリン-3-オン、5-クロロ-N-メチルイソチアゾリン-3-オン、4,5-ジクロロ-N-オクチルイソチアゾリン-3-オン、N-オクチル-イソチアゾリン-3-オン、4,5-トリメチレン-イソチアゾリノン、4,5-ベンゾイソチアゾリノン、N-メチロールクロロアセトアミド;
(l) アルデヒド、例えば、シンナムアルデヒド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、β-ブロモ-シンナムアルデヒド;
(n) 四級アンモニウム化合物、例えば、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド;
(o) ヨウ素誘導体、例えば、ジヨードメチル p-トリルスルホン、3-ヨード-2-プロピニルアルコール、4-クロロフェニル-3-ヨードプロパルギルホルマール、3-ブロモ-2,3-ジヨード-2-プロペニルエチルカルバメート、2,3,3-トリヨードアリルアルコール、3-ブロモ-2,3-ジヨード-2-プロペニルアルコール、3-ヨード-2-プロピニル n-ブチルカルバメート、3-ヨード-2-プロピニル n-ヘキシルカルバメート、3-ヨード-2-プロピニル シクロヘキシル-カルバメート、3-ヨード-2-プロピニル フェニルカルバメート;
(p) フェノール誘導体、例えば、トリブロモフェノール、テトラクロロフェノール、3-メチル-4-クロロフェノール、3,5-ジメチル-4-クロロフェノール、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、o-フェニルフェノール、m-フェニルフェノール、p-フェニルフェノール、2-ベンジル-4-クロロフェノール並びにそれらのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩;
(q) 活性化ハロゲン基を有する殺菌薬、例えば、クロロアセトアミド、ブロノポール、ブロニドックス、テクタマー、例えば、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール、2-ブロモ-4’-ヒドロキシアセトフェノン、2,2-ジブロモ-3-ニトリル-プロピオンアミド、1,2-ジブロモ-2,4-ジシアノブタン、β-ブロモ-β-ニトロスチレン;
(r) ピリジン、例えば、1-ヒドロキシ-2-ピリジンチオン (及びそれらのNa、Fe、Mn、Zn塩)、テトラクロロ-4-メチルスルホニルピリジン、ピリメタノール、メパニピリム、ジピリチオン、1-ヒドロキシ-4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-2(1H)-ピリジン;
(s) 金属石鹸、例えば、スズナフテネート、銅ナフテネート、亜鉛ナフテネート、スズオクトエート、銅オクトエート、亜鉛オクトエート、スズ2-エチルヘキサノエート、銅2-エチルヘキサノエート、亜鉛2-エチルヘキサノエート、スズオレエート、銅オレエート、亜鉛オレエート、スズホスフェート、銅ホスフェート、亜鉛ホスフェート、スズベンゾエート、銅ベンゾエート及び亜鉛ベンゾエート;
(u) 酸化物、例えば、トリブチルスズオキサイド、Cu2O、CuO、ZnO;
(v) ジアルキルジチオカルバメート、例えば、ジアルキルジチオカルバメートのNa塩及びZn塩、テトラメチルチウラムジスルフィド、カリウムN-メチル-ジチオカルバメート;
(w) ニトリル、例えば、2,4,5,6-テトラクロロイソフタロジニトリル、二ナトリウムシアノ-ジチオイミド-カルバメート;
(x) キノリン、例えば、8-ヒドロキシキノリン、及びそれらのCu塩;
(y) ムコクロロ酸、5-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン;
(z) 4,5-ジクロロジチアアゾリノン、4,5-ベンゾジチアゾリノン、4,5-トリメチレンジチアゾリノン、4,5-ジクロロ-(3H)-1,2-ジチオール-3-オン、3,5-ジメチル-テトラヒドロ-1,3,5-チアジアジン-2-チオン、N-(2-p-クロロベンゾイルエチル)-ヘキサミニウムクロリド、カリウムN-ヒドロキシメチル-N’-メチル-ジチオカルバメート、2-オキソ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)アセトヒドロキシム酸クロリド、フェニル-(2-クロロ-シアノ-ビニル)スルホン、フェニル-(1,2-ジクロロ-2-シアノ-ビニル)スルホン; 及び
(aa) Ag-、Zn-又は Cu-含有ゼオライト(単独又はポリマー活性化合物中に封入)、又は
(bb) 上記殺菌剤の一種よりも多くの混合物
を含むが、これらに限定されないスクシネートデヒドロゲナーゼインヒビター
が挙げられるが、これらに限定されない。
アセトクロル; アシフルオルフェン(-ナトリウム); アクロニフェン; AKH 7088、即ち、[[[1-[5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ニトロフェニル]-2-メトキシエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸及びそのメチルエステル; アラクロル; アルロキシジム(-ナトリウム); アメトリン; アミカルバゾン、アミドクロル、アミドスルフロン; アミトロール; AMS、即ち、スルファミン酸アンモニウム; アニロフォス; アスラム; アトラジン; アザフェニジン; アジスルフロン(DPX-A8947); アジプロトリン; バーバン; BAS 516 H、即ち、5-フルオロ-2-フェニル-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン; ベフルブタミド; ベナゾリン(-エチル); ベンフルラリン; ベンフレセート; ベンスルフロン (-メチル); ベンスリド; ベンタゾン(-ナトリウム); ベンゾビシクロン; ベンゾフェナプ; ベンゾフルオル; ベンゾイルプロプ(-エチル); ベンズチアズロン; ビアラフォス(ビラナフォス); ビフェノクス; ビスピリバク(-ナトリウム); ブロマシル; ブロモブチド; ブロモフェノキシム; ブロモキシニル; ブロムロン; ブミナフォス; ブソキシノン; ブタクロル; ブタフェナシル; ブタミフォス; ブテナクロル; ブチダゾール; ブトラリン; ブトロキシジム; ブチレート; カフェンストロール(CH-900); カルベタミド; カルフェントラゾン(-エチル);カロキシジム、CDAA、即ち、2-クロロ-N,N-ジ-2-プロペニルアセトアミド; CDEC、即ち、2-クロロアリル ジエチルジチオカルバメート; クロメトキシフェン; クロラムベン; クロラジフォプ-ブチル; クロルブロムロン; クロルブファム; クロルフェナク; クロルフルレノール-メチル; クロリダゾン;
混合製剤中に本発明の活性物質のために使用し得る成分として、例えば、アセトラクテートシンターゼ、アセチル-コエンザイムAカルボキシラーゼ、PS I、PS II、HPPDO、フィトエンデサチュラーゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、グルタミンシンセターゼ、セルロース生合成、5-エノールピルビルシキメート-3-ホスフェートシンセターゼの抑制に基づく既知活性化合物が挙げられる。このような化合物、そしてまた使用し得るその他の化合物(これらの作用のメカニズムは未知の程度又は異なる程度である)が、例えば、Weed Research 26, 441-445 (1986)、又は“殺虫剤マニュアル”, 第12編 2000 (以下、また“PM”と略記される)、The British Crop Protection Council 及び the Royal Soc. of Chemistry (編集者ら) 並びにこれらの中に引用された文献に記載されている。
式(I)の化合物の固体状態の形態は当業界で知られている方法、例えば、Byrnら, “薬物の固体状態化学”,第2編, SSCI Inc., (1999); Glusker ら, “結晶構造分析- プライマー”,第2編, Oxford University Press, (1985)により調製し得る。
挙げられた製剤はそれ自体知られている様式で、例えば、活性化合物を少なくとも一種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び/又はバインダーもしくは定着剤、撥水剤そして必要により一種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及びその他の加工助剤と混合することにより調製し得る。
これらの個々の製剤型は一般に知られており、例えば、Winnacker-Kuchler, “Chemische Technologie” [化学技術], 7巻, C. Hauser Verlag, Munich, 第4編1986; Wade van Valkenburg, “殺虫剤製剤”, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, “噴霧乾燥ハンドブック”, 第3編. 1979, G. Goodwin Ltd. Londonに記載されている。
必要な製剤化助剤、例えば、不活性物質、表面活性剤、溶媒及びその他の添加剤がまた知られており、例えば、Watkins, “殺虫剤ダスト希釈剤及び担体のハンドブック”, 第2編, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, “クレーコロイド化学への導入”,第2編, J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, “溶媒ガイド”,第2編, Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon’s “洗剤及び乳化剤年報”, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley 及びWood, “表面活性剤の事典”, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, “Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte” [表面活性エチレンオキサイド付加物], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, “Chemische Technologie” [化学技術], 7巻, C. Hauser Verlag, Munich, 第4編,1986に記載されている。
湿潤性粉末は水中に一様に分散可能であり、式(I)の化合物の他に、希釈剤又は不活性物質に加えて、またイオン表面活性剤及び/又はノニオン表面活性剤(湿潤剤、分散剤)、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネート又はアルキルベンゼンスルホネート、ナトリウムリグノスルホネート、ナトリウム2,2’-ジナフチルメタン-6,6’-ジスルホネート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホネート又はナトリウムオレイルメチルタウリネートを含む製剤である。湿潤性粉末を調製するために、式(I)の化合物が、例えば、通常の装置、例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及び空気ジェットミル中で微細に粉砕され、製剤助剤と、同時又はその後に混合される。
ダストは活性物質を微細固体物質、例えば、タルク又は天然クレー、例えば、カオリン、ベントナイトもしくはピロフィライト、又はケイソウ土とともに粉砕することにより得られる。
懸濁濃厚物は水又は油をベースとしてもよい。それらは、例えば、適当な場合に、表面活性剤(それらは、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたとうりである)を添加して、市販のビードミルにより湿式粉砕することにより調製し得る。
エマルション、例えば、水中油エマルション (EW)は、例えば、水性有機溶媒そして、適当な場合には、表面活性剤(それらは、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたとうりである)を使用して撹拌機、コロイドミル及び/又は静的混合により調製し得る。
顆粒は式(I)の化合物を吸着性の、顆粒化不活性物質に噴霧することにより、又は活性物質濃厚物を担体、例えば、砂、カオリナイトもしくは顆粒化不活性物質の表面に、バインダー、例えば、ポリビニルアルコール、ナトリウムポリアクリレート又は鉱油により適用することにより調製し得る。好適な活性物質はまた所望により肥料との混合物中で、肥料顆粒の製造に通常である様式で造粒し得る。
一般に、農業化学製剤は約0.1〜約99質量%及び約0.1〜約95質量%からなる群から選ばれた範囲の式(I)の化合物を含む。
湿潤性粉末中の式(I)の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量%であり、100質量%までの残部は通例の製剤成分を含む。乳化性濃厚物の場合には、式(I)の化合物の濃度は約1質量%〜約90質量%及び約5質量%〜約80質量%からなる群から選ばれた範囲の量であり得る。ダストの形態の製剤は通常約1質量%〜約30質量%の式(I)の化合物及び約5質量%〜約20質量%の式(I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。噴霧可能な溶液について、約0.05質量%〜約80質量%の式(I)の化合物及び約2質量%〜約50質量%の式(I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。水分散性顆粒の場合には、式(I)の化合物の含量は式(I)の化合物が液体又は固体形態であるか、そして造粒助剤、充填剤等が使用されているのかに一部依存する。水分散性顆粒は、例えば、約1質量%〜約95質量%及び約10質量%〜約80質量%からなる群から選ばれた範囲を含む。
加えて、挙げられた式(I)の化合物の製剤は、適当な場合には、接着剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、防腐剤、凍結防止剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤(これらは夫々の場合に通常である)を含む。
本発明の混合物は出芽前又は出芽後に土壌により適用し得る。本発明の混合物はまた葉により適用し得る。本発明の混合物は種子粉衣のために使用し得る。本発明の混合物を灌漑系、例えば、灌漑のための水により適用することがまた可能である。
付加的な医薬成分、殺虫剤成分又は獣医薬上活性な成分(殺ダニ剤、抗ぜん虫剤、内外部寄生虫殺虫剤を含む殺寄生生物薬及び殺虫剤が挙げられるが、これらに限定されない)がまた本発明の組成物に添加されてもよい。抗寄生虫薬は殺外部寄生虫薬及び殺内部寄生虫薬の両方を含み得る。獣医薬物質は当業界で公知であり (例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 第5編, 編集者Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 又はThe Merck Veterinary Manual, 第9編, (2005年1月)を参照のこと) 、アカルボース、アセプロマジンマレエート、アセトアミノフェン、アセトアゾールアミド、アセトアゾールアミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロバー、アルベンダゾール、アルブテロールスルフェート、アルフェンタニルHCl、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジンHCl、アミカシンスルフェート、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロンHCl、アミトラツ、アミトリプチリンHCl、アムロジピンベシレート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、アンホテリシンBデスオキシコレート、アンホテリシンB脂質ベース、アンピシリン、アンプロリウムHCl、制酸薬(経口)、アンチベニン、アポモルフィオンHCl、アプラマイシンスルフェート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾールHCl、アトラクリウムベシレート、アトロピンスルフェート、オーノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、
本発明の別の実施態様において、ノズリスポル酸及びその誘導体(既知の殺ダニ剤、殺ぜん虫剤、殺寄生生物剤及び殺虫剤のクラス)が本発明の組成物に添加し得る。これらの化合物はヒト及び動物の感染症を治療又は予防するのに使用され、例えば、米国特許第5,399,582号、同第5,962,499号、同第6,221,894号及び同第6,399,786号に記載されている。組成物は一種以上の当業界で知られているノズリスポル酸誘導体(あらゆる立体異性体を含む)、例えば、先に引用された文献に記載されたものを含み得る。
本発明の別の実施態様において、一種以上の大環状ラクトン(これらは殺ダニ剤、殺ぜん虫剤、及び殺虫剤として作用する)が、本発明の組成物に添加し得る。
大環状ラクトンとして、アベメクチン、例えば、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エピロメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びミルベマイシン、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンがまた挙げられるが、これらに限定されない。前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体がまた挙げられる。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例として、米国特許第6,426,333号、同第6,482,425号、同第6,962,713号及び同第6,998,131号(夫々がMerial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
大環状ラクトンは天然産物であり、又はこれらの半合成誘導体である。アベルメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、錯体16員大環状ラクトン環を共有することにより密接に関連しており、ミルベマイシンはアベルメクチンのグリコシド部分を欠いている。天然産物アベルメクチンがAlbers-Schonberg らの米国特許第4,310,519号に開示されており、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物がChabala らの米国特許第4,199,569号に開示されている。また、とりわけ、Kitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvry らの米国特許5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びAncare のニュージーランド特許第237 086号が挙げられる。天然産ミルベマイシンがAoki らの米国特許第3,950,360号だけでなく、“The Merck Index”第12編, S. Budavari編集, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用された種々の文献に記載されている。ラチデクチンが“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, 17巻, 4号, 263- 286頁, (2003)に記載されている。これらのクラスの化合物の半合成誘導体が当業界で公知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、同第4,859,657号、同第4,963,582号、同第4,855,317号、同第4,871,719号、同第4,874,749号、同第4,427,663号、同第4,310,519号、同第4,199,569号、同第5,055,596号、同第4,973,711号、同第4,978,677号、同第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る殺ぜん虫剤はベンゼンジスルホンアミド化合物(クロルスロンが挙げられるが、これに限定されない)、又は殺多節類剤(cestodal)剤(プラジクアンテル、ピランテル又はモランテルが挙げられるが、これらに限定されない)であってもよい。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る殺虫剤はスピノシン (例えば、スピノサッド)又は置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えば、イミダクロプリドであってもよい。このクラスの薬剤が上記されており、また、例えば、米国特許第4,742,060 号又はEP 0 892 060に記載されている。どの個々の化合物が本発明の製剤中に使用されて昆虫の特別な感染を治療するのかを決めるのは専門家の熟練レベル内に良くあるであろう。内部寄生生物について、組み合わされる殺寄生生物剤として、ピランテル、モランテル、ベンゾイミダゾール(アルベンダゾール、カムベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、フェバンテル、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、トリクラベンダゾール、メベンダゾール及びネトビミンを含む)、レバミソール、クロサンテル、ラフォキサニド、ニトロキシニル、ジソフェノール及びパラヘルクアミドが挙げられるが、これらに限定されない。外部寄生生物について、組み合わされる殺虫剤として、ピレソイド、オルガノホスフェート及びネオニコチノイド、例えば、イミダクロプリドだけでなく、メタフルミゾン、アミトラッツ及びリアノジン受容体アンタゴニストの如き化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
適当な場合、殺ぜん虫剤、殺寄生生物剤及び殺虫剤がまた農業化学上の使用に適していると上記された化合物の群から選ばれてもよい。一般に、付加的な殺有害生物剤は約0.1μg〜約10mgの用量で含まれる。本発明の一実施態様において、付加的な殺有害生物剤は約1μg〜約10mgの用量で含まれる。本発明の別の実施態様において、付加的な殺有害生物剤は動物の体重1kg当り約5μg〜約200μgの用量で含まれる。本発明の更に別の実施態様において、付加的な殺有害生物剤は動物の体重1kg当り約0.1mgg〜約10mgの用量で含まれる。本発明の別の実施態様において、付加的な殺有害生物剤は約0.5〜50mg/kgの用量で含まれる。
アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と付加的な殺有害生物剤の比率(質量基準)は、例えば、約5/1 〜約10,000/1である。しかしながら、当業者は意図されるホスト及びその使用についてアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と付加的な殺有害生物剤の適切な比を選ぶことができるであろう。
本発明の別の局面は本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の製造方法である。
DCM = ジクロロメタン
THF = テトラヒドロフラン
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
EA = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
AcOH = 酢酸
TFA = トリフルオロ酢酸
TEA = トリエチルアミン
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
プロトン磁気共鳴及びフッ素磁気共鳴(夫々1H NMR及び19F NMR) スペクトルをバリアンINOVA NMR スペクトロメータ[400 MHz (1H) 又は500 MHz (1H) 及び377 MHz (19F)]で記録した。全てのスペクトルを示された溶媒中で測定した。化学シフトを1H NMRについて夫々の溶媒ピークの残留プロトンピークを基準として、テトラメチルシラン(TMS)の下の磁場で報告する(単位:ppm)。プロトン間カップリング定数をヘルツ(Hz)で報告する。
Thermofinnigan AQA MS ESI 装置を使用し、Phenomenex Aqua 5 ミクロンC18 125A 50 x 4.60 mm カラム及び3分間にわたって水中55% メタノール: 1%アセトニトリルから100% メタノールまでの線形勾配を使用して、LC-MSスペクトルを得た。100% メタノールを2分間維持した。また、電子噴霧イオン化で操作する6130質量スペクトロメータを備えたAgilent 1200SL HPLCを使用してLCMSデータを得、1.5 mL/分の流量のもとにShimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, 2.2 ミクロンの粒子サイズカラム及び2.2分間で15% メタノールから95% メタノールまでの水:メタノール勾配を使用してクロマトグラフィーデータを得、95% メタノールでのホールドを0.8分間にわたって勾配の終了時に適用し、水及びメタノール移動相の両方が0.1% ギ酸を含んでいた。
一般合成操作
式(I)の化合物を既知の方法(即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応により調製し得る。
この反応に使用される塩基として、例えば、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられるが、これらに限定されない。
その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、また反応時間は通常1〜72時間の範囲である。
反応の完結後に、式(I)の化合物が通常の方法、例えば、反応混合物を水に添加し、有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮すること等により単離し得る。式(I)の単離された化合物が必要によりクロマトグラフィー、再結晶等の如き技術により精製し得る。
式(Ia)の化合物はアミド生成の既知の方法 (即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応により調製し得る。
アミドの調製のための別の一般反応はアミンによるアシルハライドの処理である。このような変換は当業者に公知であり、このような変換の総説が“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造 (第6編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), 1427-1429頁で入手し得る。
式(II)のα-アミノニトリル誘導体は一般式R6-NH2 のアミン、例えば、アンモニア、メチルアミン等とともに一般にアンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウム等の存在下で好適なシアン化物源、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリルによる一般式(IV)のカルボニル化合物の処理により一工程で調製し得る。当業者はこれをStrecker 合成(例えば、“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造 (第6編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の1391頁を参照のこと)と認めるであろう。
この反応に使用される塩基として、例えば、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられるが、これらに限定されない。
その反応に使用される溶媒として、例えば、アセトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、また反応時間は通常1〜72時間の範囲である。
反応の完結後に、式(IV)の化合物が通常の方法、例えば、反応混合物を水に添加し、有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮すること等により単離し得る。式(IV)の単離された化合物が必要によりクロマトグラフィー、再結晶等の如き技術により精製し得る。
式(Va) (P=Nを有する式(V))の2H-NH-アリーロ-アゾールは、一般にそれらの互変異性体構造1H-NH-アリーロ-アゾール (Vb)として代表される。詳しくは、式(Vc)の2H-ベンゾトリアゾール及び式(Ve)の2H-インダゾールが一般にそれらの別の互変異性体、それぞれ式(Vd)の1H-ベンゾトリアゾール又は式(Vg)の1H-インダゾールとして代表される。
複素環の互変異性についての説明が“複素環の互変異性、複素環化学の進歩、補遺1”, 編集者Jose Elguero、Claude Marzin、Alan R. Katritzky 及びPaolo Linda, Academic Press Publishers, (1976)に見られる。
例えば、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾール(式中、R1、R2、V、W、X、Y、m及びnは式(I)の化合物について先に定義されたとおりである)の調製の一般方法はOrganic Synthesis, Coll. 3巻, 106頁 (1955) 及びJournal of Heterocyclic Chemistry, 22巻, (1985), 1165-1167頁に見られる。式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾールのハロゲン化は文献に記載された操作、例えば、R. H. Wiley 及びK. F. Hussung 著Journal of the American Chemical Society, (1957), 4395-4400頁並びにK. Kopanska ら著Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13巻 (2005) 3601頁 及びBioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻 (2004), 2617-2624頁に記載された操作を適応することにより達成し得る。
式(Vg)の1H-インダゾール(式中、R1、R2、V、W、X、Y、m及びnは式(I)の化合物について先に定義されたとおりである)の調製の一般方法は文献R. A. Bartsch 及びIl-Woo Yang 著Journal of Heterocyclic Chemistry, 21巻, (1984), 1063-1164頁そして最近Valerie Collot 及びSylvain Raultのチーム著Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11巻 (2001), 1153-1156頁及び17巻 (2007), 3177-3180頁に報告された。
本発明の一実施態様において、式(IVa)のカルボニル化合物(式中、Qはアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である)は式(VIIa)のアルコール化合物の酸化により生成される。
本発明の別の実施態様において、式(VIIa)の遊離アルコール化合物(式中、Qはアルコキシメチレン(Q=C-OR13) 又はメチレン(Q=CH)である)が、式(VIIIa)の相当する保護されたアルコール化合物(式中、R12 はヒドロキシル保護基である)の保護基の開裂により生成される。反応に使用されるヒドロキシル保護基として、例えば、エーテル、例えば、パラ-メトキシベンジルエーテル、及びシリルエーテル、例えば、tert-ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない(例えば、“有機合成における保護基 (第4編)”, 編集者Peter G. M. Wuts 及びTheodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007) の16-299頁の“ヒドロキシル基の保護”を参照のこと)。
本発明の別の実施態様において、式(VIIIc) の化合物が亜鉛の如き還元剤で処理された場合に式(IXa)の化合物の複素環化により生成される。
本発明の別の実施態様において、式(VIIId) の化合物が式(Xa)のアルデヒドを還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、L-セレクチド(登録商標) (トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン(これらに限定されない)等の存在下で式(XI)の化合物と反応させることにより生成される。
式(IXa) の化合物は式(X)のアルデヒドを式(XI)の化合物及び還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、L-セレクチド(登録商標) (トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン(これらに限定されない)等で処理することにより調製し得る。
また、式(IXa) の化合物は式(XI)の化合物を式(XII) の化合物(式中、Tは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等である)で処理することにより調製し得る。
式(XIII)のアルケン化合物(式中、R14及びR15 は独立にC1-C4 アルキルカルボニル及びC1-C4 アルキルから選ばれる)は、式(XIV)の化合物(式中、R16 はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル等である)と式(XV)の化合物(式中、Mはトリアルキルスズ、ボロン酸又はボロン酸エステルである)、及びパラジウム触媒のカップリング反応から調製し得る。
その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、1,2-ジクロロエタン等、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は通常0℃〜200℃の範囲、好ましくは20℃〜120℃の範囲であり、また反応時間は通常1〜72時間の範囲である。
式(XIVa)の化合物(式中、R16はハロゲン原子である)は、式(XV)の化合物から相当するアニリンからのジアゾニウム塩の生成及びハロゲン化第一銅による処理により調製し得る。
式(Ii)の化合物(式中、Vは窒素又はC-R8であり、R10 はハロゲンであり、かつR2 及びR11 は一緒に、又は互いに独立に、ハロゲン又は水素である)は、当業界で知られている求電子ハロゲン化剤、例えば、N-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、セレクトフルオー(登録商標)[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ [2.2.2]オクタンビス-(テトラフルオロボレート)](これらに限定されない)等を使用して式(Ig)の相当する前駆体化合物のハロゲン化により得られる。
実施例1〜10及び52〜58の化合物を一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = メチル、ブチル又はCH2OH; R6 = H
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド (0.34 g) をTEA (0.27 mL)と混合された乾燥DCM中の2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.3 g) の溶液に添加した。その反応混合物を室温で48時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に添加し、溶媒を減圧で蒸発させた。シリカゲルに装填された得られる粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体 (0.3 g, 54%)として得た。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F).
出発物質、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを以下のように調製した。
a. 5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (8 g)、クロロアセトン (6.5 mL)、炭酸カリウム(9.5 g) 及びヨウ化カリウム(0.5 g) の混合物をアセトン (90 mL) 中で室温で48時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを透明な油[1.8 g, 16%, Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン)]として得た。その2種のその他の位置異性体をまた単離した: 1-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン [3.8 g, 35%, Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン)] 及び 1-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン [3.2 g, 29%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)]。
b. アンモニアを-78℃で5分間にわたってメタノール (50 mL) に仕込んだ。その溶液を室温に温め、次いでシアン化ナトリウム(0.7 g)、塩化アンモニウム(0.9g) 及び1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (2.25 g)で処理した。その反応混合物を室温で6日間撹拌し、その後に減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを明黄色の固体 (2.0 g, 79%)として得た。. Rf =0.25 (1:1 EA/ヘプタン)
4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.12 g, 71%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び9.04 (s, 1H).
実施例 3. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.003)
4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (1.4 g, 75%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
実施例4. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 1.032)
4-フェノキシベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (57 mg, 65%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=432. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H,) 及び8.74 (s, 1H).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.1 g, 51%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H) 及び8.93 (s, 1H).
1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.9 g, 97%, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。
実施例6. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.005)
実施例5に記載された2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.12 g, 59%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=406. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H) 及び9.01 (s, 1H).
2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.09 g, 45%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=404. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H) 及び8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).
5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。
実施例8. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.007)
実施例7に記載された2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.12 g, 57%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H) 及び8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (125 mg, 79%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 及び8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).
6-クロロ-5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。
実施例10. N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.041)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg, 実施例9に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (152 mg, 93%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 及び9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
実施例11〜51の化合物を一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (65 mg, 26%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) 及び8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.17 (s, 3F) 及び -57.09 (s, 3F).
5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル [1.2 g, 69%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製し、その出発物質を以下のように調製した。
a. メタノール中の2-ニトロ-4-トリフルオロメチルアニリン (12 g) 及び活性化パラジウム/木炭 (0.6 g) の混合物を室温で1時間にわたって撹拌下で1気圧の水素で水素化した。その反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。次いでこの残渣を酢酸(100 mL) 及び水(15 mL)に溶解し、0℃に冷却し、その後に塩酸 (4 mL) 及び水(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(4.4 g)の溶液を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈した。得られる固体を濾過し、水洗し、乾燥させてオフホワイトの固体(8.0 g, 73%)を得た。
実施例11に記載された2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.16 g, 61%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び8.25 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -63.01 (s, 3F) 及び-42.23 (s, 3F).
実施例13. N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.010)
2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(72 mg, 28%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H) 及び8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.10 (s, 3F).
5,6-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [0.35 g, 79%, Rf =0.25 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製し、その出発物質を以下のように調製した。
a. 4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン (4.8 g) を酢酸(45 mL) 及び水(15 mL) に溶解し、0℃に冷却し、その後に塩酸(2 mL) 及び水(15mL)中の亜硝酸ナトリウム (2.8 g)の溶液を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水で希釈した。得られる固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。得られる粗生成物を熱エタノールに溶解した。残留固体を濾別し、濾液を冷却した。水を添加して固体を生成し、これを濾過し、水洗し、乾燥させて黄褐色の固体(2.8 g, 55%)を得た。
実施例13に記載された2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(90 mg, 34%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H) 及び9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).
実施例15. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.012)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(83 mg, 33%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H) 及び8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.19 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [0.35 g, 63%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。2,4-ジクロロ-6-ニトロアニリン(12g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール (11 g, 99%) を調製した。
実施例15に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(50 mg, 20%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=475. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H) 及び8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F).
実施例17. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド (化合物No 1.046)
実施例15に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-ビフェニルカルボニルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(32 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=450. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H) 及び8.83 (s, 1H).
実施例 18. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-tert-ブチルベンズアミド (化合物No 1.053)
実施例15に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-tert-ブチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=430. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H) 及び 8.70 (br s, 1H).
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.66 g, 82%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H) 及び 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.07 (s, 3F) 及び -57.15 (s, 3F).
7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.7 g, 89%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール (4.6 g, 99%) を調製した。
実施例 20. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.015)
実施例19に記載された2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.45 g, 90%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=508. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.09 (s, 3F) 及び -42.03 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.25 g, 45%)として単離した。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=415. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.11 (s, 3F).
5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [0.85 g, 75%, Rf =0.15 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(10g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾール (5.7 g, 65%) を調製した。
実施例 22. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.017)
実施例21に記載された2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.46 g, 81%)として単離した。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H) 及び 9.01 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.41 g, 88%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=526. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) 及び 8.98 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) 及び-61.59 (s, 3F).
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.5 g, 77%, Rf =0.3 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1,2-フェニレンジアミン(5g)から出発した以外は、実施例13、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (5.2 g, 99%) を調製した。
実施例 24. N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.019)
実施例23に記載された2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.40 g, 83%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) 及び 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) 及び -42.10 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.36 g, 72%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F).
5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.7 g, 93%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼンから出発した以外は、実施例13、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを調製した。
実施例 26. N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.021)
実施例25に記載された2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.45 g, 87%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(192 mg, 55%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H) 及び 8.84 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F).
5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.4 g, 67%) を調製した。4-クロロ-2-メチル-6-ニトロアニリン(5g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール (4.35 g, 97%) を調製した。
実施例 28. N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.034)
実施例27に記載された2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(233 mg, 64%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.01 (s, 3F).
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (60 mg、実施例27に記載された) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.067mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(90 mg, 84%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=446. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1H) 及び 8.68 (s, 1H).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例 30. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.035)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(140 mg, 85%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz) 及び 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.42 (s, 3F) 及び -57.11 (s, 3F).
5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.2g)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.24 g) を調製した。2-ニトロ-4-トリフルオロメトキシアニリン(5g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール (3.4 g, 74%) を調製した。
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例30に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.12mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(142 mg, 83%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=490. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz) 及び 8.98 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -57.43 (s, 3F) 及び -41.96 (s, 3F).
実施例 32. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.037)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(148 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) 及び 8.85 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.51 (s, 3F) 及び -57.16 (s, 3F).
5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(2.5g)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.82 g) を調製した。2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール (2.5 g, 55%) を調製した。
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例32に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.12mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(142 mg, 85%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F) 及び -61.51 (s, 3F).
実施例 34. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 1.042)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例32に記載された) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.10mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(95 mg, 58%)として単離した。Rf =0.75 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=500. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) 及び 8.69 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.41 (s, 3F).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(142 mg, 80%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H) 及び 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F).
7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.0g)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.3 g) を調製した。3-クロロ-2-ニトロアニリン(5g)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (1.0 g, 23%) を調製した。
実施例 36. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.044)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例35に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(130 mg, 70%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=440. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H) 及び 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.98 (s, 3F).
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例35に記載される) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.10mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(70 mg, 38%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=432. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H) 及び 8.73 (s, 1H).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例 38. N-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.060)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (1.0 g)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(1.5 g, 90%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H) 及び 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
a. アセトニトリル(200mL)中の4-クロロ-2-ニトロアニリン (10 g) 及び N-ブロモスクシンイミド (11.3 g) の混合物を70℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮し、次いで水に注ぎ、室温で1時間撹拌した。得られる固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。シリカゲルに装填された得られる粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリンを黄色の固体(11.5 g, 79%)として得た。Rf =0.6 (3:7 EA/ヘプタン).
b. エタノール(10mL)中の鉄粉末(1.1g)の迅速に撹拌された懸濁液に、濃塩酸 (2.5 ml) を添加し、その混合物を65℃で加熱した。4時間後、塩化アンモニウムの25%水溶液を添加し(4mL)、続いてエタノール中の2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリン (1 g) の溶液を徐々に添加した。3時間後、その混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)濾過剤をその混合物に直接添加した。その懸濁液をセライト(登録商標)濾過剤の栓により濾過した。濾液を減圧で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、セライト(登録商標)濾過剤の栓により濾過した。濾過された溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼンをオフホワイトの固体(0.86 g, 98%)として得た。Rf =0.25 (3:7 EA/ヘプタン)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル (150 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (210 mg, 87%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H) 及び 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリン(6.1g)(それを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(4 g, 85%) を調製した。
a. 2,4,5-トリクロロアニリン (10 g) を無水酢酸(50 mL) に溶解し、室温で一夜撹拌した。得られる固体を濾過し、空気乾燥してN-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミドをオフホワイトの固体(12 g, 99%)として得た。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン).
b. 0℃の濃硫酸(50mL)中のN-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミド(12 g) の溶液に、濃硝酸 (8 mL)を滴下して添加した。添加が完結した後、その混合物を室温に徐々に温めた。5時間後、その混合物を氷水(200 mL)に注いだ。得られる固体を濾過し、水洗し、水とエタノールの混合物から結晶化した。得られる固体を濾過し、乾燥させてN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)-アセトアミドを灰色の固体(12 g, 99%)として得た。
c. ジオキサン及び濃塩酸(70mL)中のN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)アセトアミド(7 g) の溶液を一夜にわたって加熱、還流した。その混合物を減圧で濃縮してジオキサンを除去し、水(150 mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリンを灰色の固体(6.1 g, 定量的)として得た。Rf =0.6 (3:7 EA/ヘプタン).
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル (150 mg、実施例39に記載された)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(200 mg, 80%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 41. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]- 4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンズアミド (化合物No 1.069)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル (35 mg、実施例39に記載された)及び4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体(6.2 mg, 11%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H) 及び 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -79.0 (q, J=5.9 Hz, 3F)
a. THF(40mL)中の4-ホルミル安息香酸メチルエステル (4 g)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF中1モル、2.4 mL)、続いて(トリフルオロメチル)トリメチルシランの溶液(THF中2モル、13.4 mL)を添加した。水を添加してその反応を停止し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製してメチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート(4.5 g, 78%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F).
b. DCM(9mL)中のメチル4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート(0.94 g) の冷却溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.2 mL)を添加した。その混合物を一夜にわたって室温に徐々に温めた。水を添加し、その混合物を多くのDCMで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮してメチル 4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾエート(0.94 g, 99%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)
c. メタノール及び水中のメチル 4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾエート(190 mg) 及び水酸化リチウム(19 mg) の混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を6規定の塩酸の溶液でわずかに酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸 (86 mg, 48%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)
d. 塩化オキサリル(0.13 mL) をDCM(5mL)及びジメチルホルムアミド(0.2mL)中の4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸 (96 mg)に添加した。室温で4時間後に、その混合物を減圧で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを得た。
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(87 mg, 88%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, ジクロロメタン-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H) 及び 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, ジクロロメタン-d2): -58.5 (s, 3F).
7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼンから出発した以外は、実施例13、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール (0.8 g) を調製した。パートaで4-メトキシ-2-ニトロアニリン(16.8g)及びN-クロロスクシンイミド(15g)から出発してパートbで使用される6-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン(2.9g、14%)を得た以外は、実施例38、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼン (1.88 g, 75%) を調製した。
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg、実施例42に記載された) 及び 4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.04mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(45 mg, 51%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, ジクロロメタン-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H) 及び 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, ジクロロメタン-d2): -42.8 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (150 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(190 mg, 70%)として単離した。Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(それを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
a. アセトニトリル(20mL)中の1,2-ジアミノ-4-メトキシベンゼン塩酸塩(2 g) の溶液に、0℃で亜硝酸tert-ブチル (1.35 mL) を滴下して添加した。室温で4時間後に、その混合物を減圧で濃縮して固体残渣を得、次いでこれを水に溶解した。その水溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体(1.2 g, 85%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=150.
実施例 45. N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.073)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg、実施例44に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.16mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(150 mg, 66%)として単離した。Rf =0.3 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 44%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 - 8.10 (m, 3H) 及び 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F) 及び -57.1 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロ-アニリンから出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾール(4 g, 85%) を調製した。2,4-ジクロロ-5-フルオロアニリン(10g)から出発した以外は、実施例39、パートa、b及びcに記載された操作と同様の操作を使用して、4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン (6.1 g) を調製した。
実施例 47. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.091)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg、実施例46に記載された)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.06mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(95 mg, 62%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=492. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58 - 8.22 (m, 5H) 及び 8.94 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F) 及び -42.0 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(85 mg, 41%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.2 (s, 3F).
5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリンから出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール (4 g, 85%) を調製した。4-クロロ-2,5-ジメチルアニリン(10g)から出発した以外は、実施例39、パートa、b及びcに記載された操作と同様の操作を使用して、4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリン (6.1 g) を調製した。
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg、実施例48に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.09mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(180 mg, 85%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=468. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 4H) 及び 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F).
実施例 50. N-[2-( 5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.094)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(130 mg, 68%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン) MS (ES): M/Z [M+H]=500. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F) 及び -57.1 (s, 3F).
5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリンから出発した以外は、実施例11、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール (4 g, 85%) を調製した。4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン(10g)から出発した以外は、実施例39、パートa、b及びcに記載された操作と同様の操作を使用して、4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリン (6.1 g) を調製した。
実施例 51. N-[2-( 5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.095)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg、実施例50に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.09 mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(175 mg, 88%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=516. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F).
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (48 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(43 mg, 56%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(213mg)(それを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (48 mg) を調製した。
a. 酢酸中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (1 g) 及び酢酸ナトリウム(1g)の溶液に、臭素(2 g)を添加した。室温で10日後に、その混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これを半分取液体クロマトグラフィーにより精製して4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体(213 mg, 14%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=232. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H).
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (390 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(530 mg, 90%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=580. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) 及び 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾール(4.2g)(それを以下のように文献K. Kopanska ら著Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13巻 (2005) 3601頁及びBioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻 (2004), 2617-2624頁に記載された操作を採用することにより調製した)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (440 mg) を調製した。
a. 硫酸(100mL)中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (7.7 g) 及び硫酸銀(19 g) の溶液に、臭素(15mL)を徐々に添加した。室温で2日後に、水をその冷却された混合物に徐々に添加し、その混合物を室温で3日間撹拌した。得られる固体を濾過し、水洗し、酢酸エチルですり砕いた。有機濾液を集め、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで水で処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト(登録商標)のパッドにより濾過した。濾液を減圧で濃縮して5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを固体(11.2 g, 71%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=310. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H).
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (44 mg、実施例53に記載された) 及び 4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(15 mg, 22%)として単離した。MS (ES): M/Z [M-H]=594. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 55. N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.086)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(260 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=536. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.99 (m, 3H) 及び 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(実施例15に記載された5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用した以外は、実施例53に記載された操作と同様の操作を使用して、それを4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールとともに調製した)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(110 mg、実施例55に記載された)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=552. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 57. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.088)
2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(130 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=614. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(実施例15に記載された5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用した以外は、実施例53に記載された操作と同様の操作を使用して、それを4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールとともに調製した)から出発した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
実施例57に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(100 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=630. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H) 及び 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例59及び60の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH2;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 59. N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.075)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (2.3 g)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(3.2 g, 80%)として単離した。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 及び 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [2.3 g, 97%, Rf =0.3 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (4 g, 85%) を以下のように調製した。
a. 1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (3 g)、トリブチルビニルスズ(3.5g) 及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (0.5 g) をトルエン (20 mL) 中で50℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、セライト(登録商標)の栓により濾過した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを白色の固体(2.2 g, 90%)として得た。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。実施例38、パートa及びbに記載された7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例1、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを調製した。
実施例 60. N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.076)
先の実施例59に記載された2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.05 mL)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 73%)として単離した。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=466. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) 及び 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例61〜67の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-R11;
R11 = CO2H, CO2Me, CH2N(CH3)2, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CHFCH2F
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-OCF3
実施例 61. N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.077)
THF及び水の混合物(10対1)5mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (0.25 g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.24 g、2.1 当量) 及び水中4%の四酸化オスミウムの溶液(17 mL, 5 モル%)を添加した。室温で2時間後に、その混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物をジアステレオ異性体の白色の固体混合物 (110 mg, 40%)として得た。Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 5.43 - 5.51 (m, 1H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H) 及び 8.92 (d, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
DCM(3mL)中のN-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (50 mg) の溶液に、デオキソフルオーTM [ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド] (0.07 mL)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物をジアステレオ異性体の白色の固体混合物(35 mg, 69%)として得た。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=488. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71 - 5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99 - 6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 7.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F) 及び 3.1 (br. s., 1F).
DCMとメタノールの3対1混合物35mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (0.29 g) の溶液を15分間にわたってオゾンガスで処理した。-78℃で1時間撹拌した後、その混合物を10分間にわたって酸素でパージし、次いでジメチル硫酸、続いてチオ硫酸ナトリウムの10%溶液で反応停止し、次いでDCM (100 mL)で希釈した。その混合物を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体 (0.23 g, 79%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H) 及び 10.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
メタノール(3mL)中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (0.18 g) の溶液に、ジメチルアミンの2モルのメタノール溶液 (0.24 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、デカルボランを添加し(15 mg) 、その混合物をもう1時間撹拌し、その後に減圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(100 mg, 52%)として得た。Rf =0.2 (3:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H) 及び 7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 65. N-[2-(6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.081)
氷浴中で冷却されたエタノール(2mL)中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (150 mg) の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.22 g)を添加した。室温で6時間後に、それより多くのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.29 g) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(100 mg, 67%)として得た。Rf =0.4 (3:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H) 及び 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
THF (25 mL)、t-ブタノール (10 mL) 及び2-メチル-2-ブテンの混合物中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (1.5 g) の溶液に、水(20mL)中の次亜塩酸ナトリウム(0.9 g) 及びリン酸二水素ナトリウム(1.15g) の溶液を滴下して添加した。室温で4時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、水(50 mL) で希釈し、ノルマルHClでpH2に酸性にした。白色の固体を濾過し、水洗し、真空で乾燥させて標題化合物(1.35 g, 87%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H) 及び 9.41 (br. s., 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 67. メチル 6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}-アミノ)プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシレート (化合物No 1.084)
トリメチルシリルジアゾメタンの2モルのエーテル溶液をTHF及びメタノールの10対1混合物(2mL)に溶解された6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸(100 mg) に添加した。室温で一夜後に、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(42 mg, 40%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 及び 8.87 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸の調製を先の実施例66に記載する。
実施例68の化合物を下記の反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH2NH2;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 68. N-[2-(4-アミノメチル-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.074)
DCM(2mL)中の{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (100 mg)の溶液に、トリメチルシリルヨージド(0.05 mL)を添加した。20分後、その混合物をメタノールで反応停止し、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を白色の固体(70 mg, 87%)として得た。Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (500 MHz, クロロホルム-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H) 及び 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.28 g)(以下のように調製された[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して調製された)から出発した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して出発物質{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル [0.25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553]] を調製した。
b. 0℃のメタノール(160mL)中の6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルの溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(7.6 g) 及び塩化ニッケル6水和物(0.4 g)を添加し、続いて1.5時間にわたってホウ水素化ナトリウム(5.2)を徐々に添加した。更に1時間撹拌した後、その混合物をジエチレントリアミン (1.8 mL)で処理し、減圧で濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して褐色の残渣 (5.6 g) を得、これは[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びデス-ハロゲノ類似体[2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを含んでいた。この残渣を更に精製しないで次の工程に直接使った。
c. DCM(20mL)中の塩化オキサリル(0.8 mL) の溶液に、-78℃で窒素雰囲気下でDCM(10mL)中のDMSO (1.2 mL) の溶液を滴下して添加した。10分間撹拌した後、DCM(5mL)中の6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.45 g) を含む粗残渣の溶液を窒素雰囲気下で滴下して添加した。30分間撹拌した後、TEA (5 mL) を窒素雰囲気下で添加し、その混合物を室温に温めた。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体(0.4 g, 30%)として得た。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H) 及び 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H).
実施例69〜74の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-R9; X = C-H; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 69. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.054)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (100 mg、実施例19に記載された)、シアン化亜鉛 (50 mg)、亜鉛粉末 (10 mg)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル (40 mg) 及びトリフルオロ酢酸パラジウム (34 mg)を脱気したジメチルアセトアミド (1 mL) 中で窒素雰囲気下で100℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(62 mg, 63%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H) 及び 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.0 (s, 3F) 及び -57.1 (s, 3F).
実施例 70. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.055)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (100 mg、実施例20に記載された)を使用した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(52 mg, 53%)として単離した。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H) 及び 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F) 及び -61.0 (s, 3F).
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (100 mg、実施例32に記載された) を使用した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(44 mg, 45%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) 及び 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.7 (s, 3F) 及び -57.2 (s, 3F).
実施例 72. N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.066)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (590 mg、実施例33に記載された) を使用した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(320 mg, 55%)として単離した。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 及び 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F) 及び -61.7 (s, 3F).
実施例38に記載されたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (100 mg)及びパラジウム触媒としてのビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (20 mg)を使用し、付加的なホスフィンリガンドを使用せず、その反応混合物を60℃で1時間加熱した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(70 mg, 79%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=449. NMR: (400 MHz, ジクロロメタン-d2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H) 及び 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, ジクロロメタン-d2): -58.5 (s, 3F).
実施例 74. N-{2-[6-クロロ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No1.068)
THF中の実施例38に記載されたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (120 mg)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (20 mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (20 mg)、フッ化カリウム(42 mg) 及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (45 mg)を室温で3日間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA)により精製して標題化合物と出発物質の1対1混合物[110 mg, Rf =0.3 (3:7 EA/ヘプタン)]を得た。この混合物を更に半分取液体クロマトグラフィー(メタノール/水)により精製して標題化合物を純粋な固体(35 mg, 26%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=568. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 及び 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) 及び -57.3 (s, 3F).
実施例75〜84の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R; R = S(O)nCF3; n = 0, 1, 又は2
実施例 75. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物No 1.022)
3-クロロ過安息香酸 (純度77%, 0.13 g) を0℃でN-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (0.11 g、実施例22に記載された)のDCM溶液に添加した。その反応混合物を室温で72時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(60 mg, 53%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) 及び 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.20 (s, 3F).
実施例 76. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No1.023)
実施例20に記載されたN-[1-シアノ-1-メチル-2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミドを使用した以外は、実施例75に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (60 mg, 53%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=524. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H) 及び 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.27 (s, 3F) 及び -61.08 (s, 3F).
3-クロロ過安息香酸 (純度77%, 0.57 g) を0℃でN-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (0.3 g、実施例16に記載された) のDCM溶液に添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体 (100 mg, 32%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=490. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1H), 及び 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.24 (s, 3F).
実施例 78. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.025)
クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA)により精製された実施例77に記載された粗残渣がまたスルホン標題化合物を白色の固体(100 mg, 31%)として与えた。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=506. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) 及び 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.70 (s, 3F).
3-クロロ過安息香酸 (60 mg)を0℃でN-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例11に記載された)のDCM溶液に添加した。その反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで更に多くの3-クロロ過安息香酸 (60 mg)を添加し、その反応混合物を室温で更に48時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(42 mg, 79%)として得た。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=506. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H) 及び 8.26 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -78.33 (s, 3F) 及び -63.04 (s, 3F).
実施例 80. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.027)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例22に記載された) を使用した以外は、実施例79に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(35 mg, 65%)として単離した。Rf =0.4 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=463. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H) 及び 9.26 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
実施例 81. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.028)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例20に記載された) 及び6倍過剰の3-クロロ過安息香酸 (純度77%, 130 mg) を使用した以外は、実施例77に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(35 mg, 66%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H) 及び 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.73 (s, 3F) 及び -61.08 (s, 3F).
過ヨウ素酸ナトリウム (200 mg) 及び塩化ルテニウム (10 mg) をアセトニトリル-水(2:1)の混合物中のN-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (100 mg、実施例6に記載された)の溶液に添加した。その反応混合物を48時間撹拌し、その後にその混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(50 mg, 46%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) 及び 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.66 (s, 3F).
実施例 83. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.030)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例8に記載された) を使用した以外は、実施例79に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(40 mg, 37%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H) 及び 9.24 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
実施例 84. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.031)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例3に記載された) を使用した以外は、実施例79に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(120 mg, 45%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H) 及び 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
実施例85〜88の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R; R = OCF3 又はSCF3
実施例 85. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.047)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オン(それを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを調製した。
a. THF中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (1.53 g)の溶液を0℃でTHF中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート (2 mL)、トリフェニルホスフィン (2.9 g) 及びアリルアルコール(1.4 mL) の混合物に添加した。0℃で1時間撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール (1.02 g, 53%)を得た。また、1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール及び1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物を回収した (0.9 g, 47%)。また、3-ブロモプロペンを使用した以外は、実施例1、パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール [4.87 g, 25%, Rf =0.4 (1:3 EA/ヘプタン)] を得た。同様にまた、1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール及び1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物を回収した[10.81 g, 56%, Rf =0.2 (1:3 EA/ヘプタン)]。
c. THF中の2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノール (300 mg) の溶液に、-78℃で窒素雰囲気下でエチルマグネシウムブロミドグリニヤール試薬の2モル溶液(1.6 mL) を添加し、その混合物を室温に徐々に温めた。その混合物を塩化アンモニウム、続いて硫酸マグネシウムの飽和溶液で反応停止した。得られた固体を濾過し、有機層を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オール (107 mg)を得た。Rf =0.7 (2:1 EA/ヘプタン).
d. DCM中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オールをデス-マーチンペルヨージナンと反応させた。室温で撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA)により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オンを得た。
実施例85に記載された2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H) 及び 7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 87. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.049)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H) 及び 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz,クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを調製した。パートcでイソプロピルマグネシウムブロミドグリニヤール試薬を使用した以外は、実施例85、パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
実施例87に記載された2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H) 及び 7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例89及び90の化合物を下記の反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = t-ブチル; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 89. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.051)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、ビス-アミド誘導体N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシ-N-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)-ベンズアミドを標題化合物に代えて単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=654. その後にメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) 及び 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
パートaでクロロアセトンに代えて1-クロロ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを使用した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを調製した。
実施例89に記載された2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、ビス-アミド誘導体 N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオ-N-(4-トリフルオロメチルチオベンゾイル)-ベンズアミドを標題化合物に代えて単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=686. その後にメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) 及び 7.85 - 7.91 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例91及び92の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2OH; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 91. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.058)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、エステル誘導体4-トリフルオロメトキシ安息香酸 2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを標題化合物に代えて単離した。このエステルを更に多くの4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いてメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H) 及び 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを調製した(tert-ブチルジメチルシリル保護基をストレッカー反応条件下で除去した)。
a. THF及び水の10対1混合物(45mL)中の実施例85、パートaに記載された2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール (5.2 g)の溶液に、水(7mL)中の4-メチルモルホリン-N-オキサイドの50%溶液、続いて水(2mL)中の四酸化オスミウムの4%溶液を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール (4.8 g, 79%)を得、これを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
c. DCM(20mL)中の1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オール(1.5 g) をデス-マーチンペルヨージナン(2.1 g)と反応させた。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (1.2 g)を得た。
実施例 92. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.059)
実施例91に記載された2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、エステル誘導体4-トリフルオロメチル安息香酸 2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを標題化合物に代えて単離した。このエステルを更に多くの4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させ、続いてメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=456. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H) 及び 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例93〜95の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2X’Me; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R; R = OCF3 又はSCF3
実施例 93. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.061)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H) 及び7.79 - 7.94 (m, 5 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オン(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを調製した。
a. DCM(50mL)中の実施例85パートaに記載された2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール (5.0 g)の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸 (8.5 g, 純度55%)を添加した。室温で24時間撹拌した後、その混合物を塩基性アルミナの栓により濾過した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾール (0.7 g)を得た。Rf =0.55 (2:1 EA/ヘプタン).
b. メタノール(5mL)中の5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾール (306 mg) の溶液に、ナトリウムチオメトキシド (307 mg)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールを得、これを次の酸化工程に直接使用した。
c. DCM(5mL)中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールをデス-マーチンペルヨージナン(720 mg)と反応させた。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オン (149 mg, 2工程で40%)を得た。
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) 及び 7.81 - 7.90 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを調製した。工程bでナトリウムメトキシドを使用した以外は、実施例93、パートa〜cに記載された操作と同様の操作を使用して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンを調製した。
実施例 95. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メタンスルホニルメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.063)
DCM及びTHFの混合物中のN-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(36 mg)の溶液に、3滴の過酸化水素(水中30質量%)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び 8.29 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例96〜104の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 96. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.001)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (62 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(100 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 5.21 (q, J =13.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J =2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) 及び 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
市販の5-ニトロ-1H-インダゾール (7 g)、1/2モル当量の炭酸カリウム(3.1g)、1当量のヨウ化カリウム(9.2g)から出発し、その反応混合物をアセトン中で加熱、還流してパートaで1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-とともに所望の1-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (890 mg, 9.5%)を単離した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (444 mg) を調製した。
実施例 97. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.002)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (62 mg、実施例96に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (96 mg, 84%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J =1.9 Hz, 1H) 及び 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg, 78%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-1H-インダゾール (3 g)から出発し、パートaでその反応混合物をアセトン中で加熱、還流して1-(5,7-ジクロロ-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-オン (1.2 g, 30%)とともに所望の1-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (1.7 g, 44%)を単離した以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
6員環にて置換されたインダゾールの調製についての文献に記載された操作を採用することにより5,7-ジクロロ-1H-インダゾールを調製した。例えば、R. A. Bartschら, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063 及び P. Schumann ら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153を参照のこと。
a. 塩酸(7.5mL)及び水(7.5mL)の混合物中の2,4-ジクロロ-6-メチルアニリン(5 g) の懸濁液に、0℃で最小量の水中の亜硝酸ナトリウム(2g)の溶液を徐々に添加した。全ての固体の出発物質が消失して黄色の混合物を生じた後、水(10mL)中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム(4.4g)の溶液を添加した。0℃で45分間撹拌した後、生成した固体を濾過し、冷却したメタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて2,4-ジクロロ-6-メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(5.7 g)を得た。
b. 2,4-ジクロロ-6-メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート (5.5 g)、18-クラウン-6 (271 mg) 及び酢酸カリウム (4 g)の混合物をクロロホルム(60 mL)中で室温で1.5時間撹拌した。得られる粗混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して5,7-ジクロロ-1H-インダゾールを淡褐色の固体(3 g)として得た。
2-アミノ-2-メチル-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg、実施例98に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg, 76%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) 及び 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 100. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 2.004)
2-アミノ-2-メチル-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg、実施例98に記載された) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(90 mg, 87%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 5.12 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 4H), 7.23 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.85 - 7.92 (m, 3H), 8.52 (s, 1H) 及び 8.80 (s, 1H).
2-アミノ-3-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (58 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(73 mg, 72%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=437. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.19 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H) 及び 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5-クロロ-7-メチル-1H-インダゾール (6.9 g)から出発し、パートaでその反応混合物をアセトン中で1.5日間加熱、還流して1-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (1.9 g)を得た以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
4-クロロ-2,6-ジメチルアニリン (5 g)から出発した以外は、実施例98、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-7-メチル-1H-インダゾールを調製した。
実施例 102. N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.007)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (58 mg、実施例101に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(77 mg, 73%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H) 及び 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (40 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 90%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=471. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.08 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00- 8.04 (m, 2H) 及び 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-3-メチル-1H-インダゾール (400 mg)から出発し、パートaでその反応混合物をアセトン中で加熱、還流して1-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (140 mg)を得た以外は、実施例1、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
アセトニトリル(80mL)中のN-クロロスクシンイミド (22 g)による6-エチルアニリン (10 g)の塩素化により調製された2,4-ジクロロ-6-エチルアニリン (2.9 g)から出発した以外は、実施例98、パートa及びbに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ジクロロ-3-メチル-1H-インダゾールを調製した。
実施例 104. N-[2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.011)
2-アミノ-2-メチル-3-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (40 mg、実施例103に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(64 mg, 92%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 7.45 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) 及び 9.16 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例105〜131の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R2 = O-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-NH-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-N(C1-C4-アルキル)2;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 105. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.008)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (40 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 88%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.89 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (462 mg)(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (475 mg, 93%) を調製した。
b. 水酸化カリウム (0.72 g) をメタノール(30mL)中の[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (3 g)の撹拌溶液に添加した。60℃で一夜撹拌した後、その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール (2.2 g, 87%)を得た。
c. THF(35mL)中の2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール (1 g)の溶液に、tert-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液 (THF中1M, 3 mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-プロパン-2-オールを固体 (0.85 g)として定量的に得た。
また、パートaに記載された [2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミンを以下のように調製した。
e. THF中の2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(9 当量) の懸濁液に、激しく撹拌しながらTHF中の4-クロロ-2-ニトロベンジルクロリドを徐々に添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテル中ですり砕き、濾過した。エーテル画分を集め、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミンを得た。
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (40 mg、実施例105に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 3H), 7.97 (d, 2H) 及び 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 107. N-[2-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.012)
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (57 mg) を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(84 mg, 86%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (140 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (114 mg, 73%) を調製した。パートaで5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (2 g) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (3.4 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (2.2 g, 56%)を得た以外は、実施例105、パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (57 mg、実施例107に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(96 mg, 95%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.92 - 8.01 (m, 3H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 109. N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.014)
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (52 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(85 mg, 97%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン(131 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (104 mg, 72%) を調製した。パートaで5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (2 g) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.4 g)を使用し、パートbでメタノールに代えてエタノールを使用した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (52 mg、実施例109に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(83 mg, 93%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 3H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 111. N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.016)
2-アミノ-3-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (52 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(140 mg, 77%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.88 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン(138 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (130 mg, 83%) を調製した。パートaで2-ニトロベンズアルデヒド (2.5 g)から出発した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(41 mg, 43%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (dd, J =5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J =4.9, 3.9 Hz, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, 2H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オン(90 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (60 mg, 61%) を調製した。パートbでメタノールに代えて2-メトキシエタノールを使用した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(44 mg, 46%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (dd, J =5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =6.9, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=10.3, 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=10.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オン (150 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (127mg, 78%) を調製した。パートbでメタノールに代えて2-ジメチルアミノエタノールを使用した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オンを調製した
実施例 114. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.020)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (196 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(147 mg, 46%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H) 及び 9.13 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 115. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.019)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (181 mg、実施例114に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(161 mg, 51%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H) 及び 9.21 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.4 (s, 3F).
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (30 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(45 mg, 92%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (170 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (60 mg, 32%) を調製した。パートaで2,4-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド (1 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2,4-ジクロロ-6-ニトロベンジル)アミン (0.6 g, 37%)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2,4-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドを以下のように調製した。
a. THFとDMFの混合物(1:1.5、100mL)中の1,3-ジクロロ-5-ニトロベンゼン(7.7 g) 及びクロロホルム(4 mL) の溶液に、-78℃でTHF中のナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS) の1モル溶液(7.7 mL)を徐々に添加した。30分間撹拌した後、その反応を-78℃で塩酸のメタノール溶液で停止し、室温に温めた。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これは70%の1,5-ジクロロ-2-ジクロロメチル-3-ニトロベンゼンを含んでいた。
b. ギ酸(85%)中の1,5-ジクロロ-2-ジクロロメチル-3-ニトロベンゼン (5.8 g, 純度70%) 及び二塩化亜鉛の混合物を14時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2,4-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドを固体(2.9 g, 純度87%)として得た。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H) 及び 10.32 (s, 1H).
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (30 mg、実施例116に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(42 mg, 83%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.93 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 118. N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.023)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(73 mg, 90%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド (5.1 g) 及びデカボラン (0.81 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-ブロモ-2-ニトロベンジル)アミン (3.4 g)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg、実施例118に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg, 96%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=513. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 120. N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.025)
2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(62 mg, 77%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) 及び -57.1 (s, 3F).
1-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (1 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン (0.6 g, 33%)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg、実施例120に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(66 mg, 78%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.84 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J =13.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F) 及び -61.8 (s, 3F).
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (113 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(95 mg, 50%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.58 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 2H) 及び 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (210 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (221 mg, 95%) を調製した。パートaで4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド(21.7 g) 及びデカボラン (4.2 g)を使用し、パートbでメタノールに代えてエタノールを使用した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 123. N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.028)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (108 mg、実施例122に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(96 mg, 51%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.59 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.15 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (103 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(104 mg, 54%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.69 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 2H) 及び 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (205 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (207 mg, 92%) を調製した。パートaで4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (21.7 g) 及びデカボラン (4.2 g) を使用し、パートbでメタノールに代えてn-プロパノールを使用した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (104 mg、実施例124に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(88 mg, 46%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 4.82 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 126. N-[2-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.031)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (88 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 43%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=495. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.04 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.73 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H) 及び 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (79 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (88 mg) を調製した。パートaで4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (21.7 g) 及びデカボラン (4.2 g) を使用し、パートbでメタノールに代えてn-ブタノールを使用した以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
メチル 2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (88 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(126 mg, 86%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=477. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8.07 (s, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
メチル 3-メトキシ-2-(2-オキソ-プロピル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートから出発した以外は、実施例、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、メチル 2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレートを調製した。パートaでメチル 4-ホルミル-3-ニトロベンゾエート(2 g) を使用してメチル 4-{[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミノ]-メチル}-3-ニトロベンゾエート (2.83 g, 77%)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して1-メチル-3-メトキシ-2-(2-オキソ-プロピル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートを調製した。パートbにおける塩基環化工程において、所望のメチル 2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(230 mg) を2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-3-ヒドロキシ-2H-インダゾール-6-カルボン酸 (781 mg)とともに単離した。
2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (63 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(84 mg, 79%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=464. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.88 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J =1.6 Hz, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで2,4-ジニトロベンズアルデヒド(2 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2,4-ジニトロベンジル)アミン(2.6 g, 64%) を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 129. N-[2-(6-アミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.034)
メタノール(2mL)中の実施例128に記載されたN-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (30 mg)及びパラジウム/木炭の混合物を室温で水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。その反応混合物をセライト(登録商標)の栓により濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(18 mg, 64%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.88 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J =1.2Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 9.43 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.0 (s, 3F).
N-[2-(6-アミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (23 mg、実施例129に記載された) 及び塩化アセチルを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(8 mg, 32%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H) 及び 9.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 131. メチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキサミド (化合物No 2.036)
メタノール(3mL)中のメチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (50 mg、実施例127に記載された)の溶液を室温で8日間にわたって水酸化アンモニウム(1.5 mL) とともに撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(3 mg)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=462. 1H NMR: (400 MHz, メタノール-d4): 1.81 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 5.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.9 Hz, 2H) 及び 7.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4):-59.8 (s, 3F).
実施例132〜137の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-H; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 132. N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.037)
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(20 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(34 mg, 93%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=423. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H) 及び 8.49 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (68 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(54 mg, 79%) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾール(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
a. エタノール(95%、20mL)及び1滴の酢酸中の[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (4.6 g、実施例105パートaに記載された)、及び亜鉛(2 g) の混合物を24時間にわたって60℃に加熱した。その反応混合物をセライト(登録商標)の栓により濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾールを白色の固体(0.9 g, 22%) として得るとともに出発物質(2.2 g, 48%)を回収した。
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (20 mg、実施例132に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(37 mg, 98%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=439. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.12 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H) 及び 8.58 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例 134. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.040)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (20 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(31 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.22 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d):-58.1 (s, 3F).
1-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (146 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(88 mg, 54%) を調製した。実施例116に記載された[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2,4-ジクロロ-6-ニトロベンジル)アミンから出発した以外は、実施例132パートaに記載された操作と同様の操作を使用して調製された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-4,6-ジクロロ-2H-インダゾールから出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (20 mg、実施例134に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(34 mg, 97%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) 及び 8.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
2-アミノ-2-メチル-3-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(34 mg, 35%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.12 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (0.25 g)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (0.16 g, 60%) を調製した。[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンジル)アミン (2.2 g)から出発した以外は、実施例132パートaに記載された操作と同様の操作を使用して調製された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール (1.4 g, 69%) から出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンズアルデヒド (3 g)(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例105パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、 [2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンジル)アミン (2.2 g, 44%)を調製した。
b. 2-ブロモ-3-ニトロ-1,4,5-トリクロロベンゼン(53 g)、トリブチルビニルスズ (58 mL, 62 g) 及び [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (14 g) をトルエン(400 mL) 中で100℃で24時間加熱した。その混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル(1L)に吸収させ、フッ化カリウムの飽和溶液(300 mL) で一夜処理した。その混合物をセライト(登録商標)の栓により濾過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して3-ニトロ-1,2,5-トリクロロ-4-ビニルベンゼンをオフホワイトの固体(34 g, 78%)として得た。Rf =0.75 (1:4 EA/ヘプタン).
c. DCMとメタノールの混合物(3:1, 300 mL)中の3-ニトロ-1,4,5-トリクロロ-2-ビニルベンゼン(27 g) の溶液を-78℃で2時間にわたってオゾンガスで処理した。その混合物を酸素で10分間パージし、次いで-78℃でジメチル硫酸(2 mL) で反応停止した。その混合物を0℃に温め、チオ硫酸ナトリウムの10%溶液(200 mL) で処理し、次いで多くのDCMで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンズアルデヒドを白色の固体(20 g, 74%)として得た。Rf =0.5 (3:8 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H) 及び 10.17 (s, 1H).
2-アミノ-2-メチル-3-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg、実施例136に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(40 mg, 40%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 - 7.80 (m, 4H), 8.73 (s, 1H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例138〜144の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 138. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(3,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.039)
アセトニトリル(2mL)中のN-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (25 mg、実施例132に記載された)、及びN-クロロスクシンイミド(50 mg) の混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して30%の別の異性体とともに70%の純度を有する標題化合物(22 mg, 75%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=491. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3 H), 4.81 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d):-58.1 (s, 3F).
実施例 139. N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.042)
アセトニトリル(1mL)中のN-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (25 mg、実施例132に記載された)、及びN-ブロモスクシンイミド(10 mg) の混合物を60℃に3.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物(12.5 mg, 42%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3 H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.71 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 140. N-[2-(7-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.043)
また、実施例139に記載されたのと同じ反応混合物から、標題化合物(5 mg, 17%)を単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) 及び 8.75 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
アセトニトリル(1mL)中のN-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (50 mg、実施例132に記載された)、及びN-クロロスクシンイミド (16 mg) の混合物を60℃に3.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物(46 mg, 85%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.92 (s, 3 H), 4.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 142. N-[1-シアノ-2-(6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.045)
また、実施例141に記載されたのと同じ反応混合物から、標題化合物(6 mg, 11%)を単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H) 及び 8.81 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 143. N-[1-シアノ-2-(3,7-ジブロモ-4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.046)
アセトニトリル中の実施例134に記載されたN-[2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド、及び過剰のN-ブロモスクシンイミドの混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物(13 mg)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=613. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.88 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 144. N-[2-(7-ブロモ-6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.047)
また、実施例143に記載されたのと同じ反応混合物から、標題化合物(18 mg)を単離した。MS (ES): M/Z [M+Na]=557. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 2.00 (s, 3 H), 4.84 - 4.93 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) 及び 8.57 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例145の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(33 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(31 mg, 52%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例105パートcに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
a. THF(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.31 mL)の溶液に、n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.6モル、1.26 ml) を-78℃で添加した。-78℃で30分間撹拌した後、THF(3mL)中の実施例132パートaに記載された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾール (469 g)の溶液を添加し、その混合物を1時間にわたって-30℃に温めた。ヨウ化メチル(0.126 mL) を-30℃で添加し、その混合物を室温に温め、次いで50℃に24時間加熱した。その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して所望の2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール及び出発物質2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾールの混合物(1.3:1, 408 mg)を得た。
実施例146〜149の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 146. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.001)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(15 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(24 mg, 82%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J =2.0 Hz, 1H) 及び 8.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (32 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(39 mg) を定量的に調製した。パートaで5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1.2 g) 及びデカボランを使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン (0.4 g, 17%)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。パートaで2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジンから出発し、又はパートbで市販の2-ブロモ-5-クロロ-3-ニトロピリジンを使用した以外は、実施例136パートa〜cに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。また、水(2mL)中の四酸化オスミウムの4%溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.2g)を使用する酸化開裂をパートcで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHF 及び水の混合物(10:1, 20 mL)中で行なって5-クロロ-3-ニトロ-2-ビニルピリジン(1g) から5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(0.72 g, 72%) を得た。
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (15 mg、実施例146に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(20 mg, 67%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.92 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J =1.9 Hz, 1H) 及び 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(20 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(21 mg, 66%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) 及び 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(117 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(20 mg) を調製した。パートaで5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド (5.5 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン(6 g, 67%)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン (58.6 g)から出発し、パートaで臭化銅に代えてヨウ素(64g)を使用して5-ブロモ-2-ヨード-4-メチル-3-ニトロピリジン(28.7 g, 33%)を生成した以外は、実施例136パートa〜cに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。水(3mL)中の四酸化オスミウムの4%溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム(23.1g)を使用する酸化開裂をパートcで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHF 及び水の混合物(10:1, 330 mL)中で行なって5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ビニルピリジン (18.8 g)から5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド (11.7 g, 59%)を得た。2-アミノ-4-メチル-3-ニトロピリジン (101.5 g)から出発した以外は、実施例38パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン (120.2 g, 85%) を調製した。
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(26 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(17 mg, 38%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H) 及び 9.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(78 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(26 mg) を調製した。パートaで5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1.3 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン(1.4 g, 57%)を得た以外は、実施例105パートa〜dに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。パートaで2-アミノ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(32 g) から出発して2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン (25.2 g, 59%)を生成した以外は、実施例136パートa〜cに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。水(1.5mL)中の四酸化オスミウムの4%溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム(2.5g)を使用する酸化開裂をパートcで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHF 及び水の混合物(10:1, 60 mL)中で行なって5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-ビニルピリジン (2.3 g)から5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド (1.3 g, 56%)を得た。2-アミノ-4-メチル-3-ニトロピリジン (5 g)から出発し、N-ブロモスクシンイミドに代えてN-クロロスクシンイミド (5.8 g)を使用した以外は、実施例38パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(4.6 g, 75%)を調製した。
実施例150〜152の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 150. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.009)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(27 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作から適応された操作を使用して、標題化合物を白色の固体(5 mg, 11%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 及び 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (27 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(33 mg) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。実施例148に記載された[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン (1.9 g)を使用した以外は、実施例132パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.15 g, 9%) を1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール (0.14 g, 12%) とともに単離した。
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (56.7 mg、実施例150に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作から適応された操作を使用して、標題化合物を白色の固体(26 mg, 27%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) 及び 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 152. N-[2-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.010)
2-アミノ-3-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(32 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(4 mg, 9%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) 及び 8.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (35 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(33 mg) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。実施例149に記載された[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン (1.1 g)を使用した以外は、実施例132パートaに記載された操作と同様の操作を使用して、2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.13 g, 13%) を1-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.13 mg, 21%)とともに単離した。
実施例153〜154の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 153. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.003)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(60 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 61%)として単離した。Rf =0.4 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M-H]=481. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.41 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.6 Hz, 2H) 及び 8.85 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (0.25 g)(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.15 g, 55%) を調製した。
b. THFと水の混合物(8:1、18mL)中の6-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチル-アリル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(0.9 g) の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2g)及び水中4%の四酸化オスミウム溶液(2 mL, 5 モル%)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (0.3 g, 33%)を得た。
実施例 154. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 3.004)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg、実施例153に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 43%)として単離した。Rf =0.4 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M-H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.82- 7.94 (m, 4H), 8.86 (s, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例155〜158の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-H; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 155. N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.005)
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(1.1 g)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(1 g, 49%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1 H), 8.42 (d, J =0.8 Hz, 1H) 及び 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(1 g)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(1.1 g, 97%) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(これを以下のように調製した)から出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
a. 1,2-ジクロロエタン(20mL)中の実施例146に記載された5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1 g)の溶液に、4Åモレキュラーシーブ粉末及び実施例105パートaに記載された2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン (1.22 g) を添加した。室温で一夜撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム(0.4 g) 及び酢酸(0.33 mL) を0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応混合物を65℃に一夜加熱した。その反応混合物をセライト(登録商標)の栓により濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.6 g, 37%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=326. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): -0.37 (s, 3H), -0.09 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.33 - 4.38 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.7 Hz, 1H) 及び 8.48 (d, J=2.1 Hz, 1H).
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (35 mg、実施例155に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(13 mg, 20%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) 及び 8.56 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
2-アミノ-3-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(156 mg)を使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(133 mg, 48%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.93 (s, 3H), 4.84 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H) 及び 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(471 mg)から出発した以外は、実施例1、パートbに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(416 mg, 80%) を調製した。5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(462 mg)から出発した以外は、実施例155に記載された操作と同様の操作を使用して調製された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(289 mg, 39%)から出発した以外は、実施例105パートc及びdに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン(50 g) から出発し、パートaで臭化銅に代えてヨウ素(69.9g)を使用して5-ブロモ-2-ヨード-3-ニトロピリジンを黄色の固体(27.4 g, 36%) として生成した以外は、実施例136パートa〜cに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。水(4mL)中の四酸化オスミウムの4%溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム(6.7g)を使用する酸化開裂をパートcで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHFと水の混合物(10:1、390mL)中で行なって5-ブロモ-3-ニトロ-2-ビニルピリジン(6 g)から5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒドを黄褐色の固体(3.8 g, 62%)として得た。
2-アミノ-3-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (223 mg、実施例157に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(145 mg, 38%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=0.8 Hz, 1H) 及び 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例159〜160の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 159. N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.017)
アセトニトリル(3.5mL)中のN-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (134 mg、実施例155に記載された)、及びN-クロロスクシンイミド(51 mg) の混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(129 mg, 89%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H) 及び 8.99 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 160. N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.019)
アセトニトリル(3.5mL)中のN-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (134 mg、実施例155に記載された) 及びN-ブロモスクシンイミド(68 mg) の混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(125 mg, 80%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H) 及び 9.00 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
Q = P = N;
R3 = R4 = R6 =H; a = 1; R5 = CH3;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.001)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド (化合物 No 1.002)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.003)
N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.004)
N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.005)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.006)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.007)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.008)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.009)
N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.010)
N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.011)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.013)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.014)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.015)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.016)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.017)
N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.018)
N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.019)
N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.020)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No 1.022)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No 1.023)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No 1.024)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.025)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.026)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.027)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.028)
N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.029)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.030)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.031)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.032)
N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.033)
N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.034)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.036)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.037)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.038)
N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.039)
N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.040)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.041)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.042)
N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.043)
N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.044)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド (化合物 No 1.046)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.047)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.048)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.049)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.050)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.051)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.052)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-tert-ブチルベンズアミド (化合物 No 1.053)
N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.054)
N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.055)
N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.056)
N-[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.057)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.058)
N-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.060)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.061)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.062)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メタンスルホニルメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.063)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.064)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.065)
N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.066)
N-[2-(6-クロロ-4-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.067)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンズアミド (化合物 No 1.069)
N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.070)
N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.071)
N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.072)
N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.073)
N-[2-(4-アミノメチル-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.074)
N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.075)
N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.076)
N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.077)
N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジフルオロエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.078)
N-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.079)
N-[2-(6-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.080)
N-[2-(6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.081)
6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸 (化合物 No 1.082)
N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.085)
N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.086)
N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.087)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.088)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.089)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.090)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.091)
N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.092)
N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.093)
N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.094)
N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.095)
番号1.001〜1.095を同定及び以下の言及のために上記化合物に指定する。
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = R6 = H; a = 1; R5 = CH3;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.001)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.002)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.003)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 2.004)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.005)
N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.006)
N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.007)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.008)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.009)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.010)
N-[2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.011)
N-[2-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.013)
N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.014)
N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.015)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.016)
N-{2-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.017)
N-{2-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.018)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.019)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.020)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.021)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.022)
N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.023)
N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.024)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.026)
N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.027)
N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.028)
N-[2-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.029)
N-[2-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.030)
N-[2-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.031)
メチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (化合物 No 2.032)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.033)
N-[2-(6-アミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.034)
N-[2-(6-アセチルアミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.035)
N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.037)
N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.038)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(3,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.039)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.040)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.041)
N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.042)
N-[2-(7-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.043)
N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.044)
N-[1-シアノ-2-(6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.045)
N-[1-シアノ-2-(3,7-ジブロモ-4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.046)
N-[2-(7-ブロモ-6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.047)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.048)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.049)
N-[2-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.050)
番号2.001 〜2.050 を同定及び以下の言及のために上記化合物について指定する。
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = R6 = H; a = 1; R5 = CH3;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.001)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.002)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.003)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.004)
N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.005)
N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.006)
N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.007)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.008)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.009)
N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.011)
N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.012)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.023)
N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.017)
N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.019)
番号3.001 〜3.012、3.017、3.019 及び3.023 を同定及び以下の言及のために上記化合物について指定する。
方法A: 緬羊胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1 緬羊胃虫幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。次いでミクロタイタ・プレートを27℃に保ち、そこでL1幼虫を発育させた。分析を4日目に行なってL3段階への成功裏の発育を測定した。DMSOに暴露されたが、試験化合物に暴露されなかった幼虫が対照として利用できた。化合物番号1.002、1.005、1.006、1.008、1.009、1.010、1.011、1.014、1.017、1.018、1.025、1.031、1.045、1.054、1.055、1.061、1.076、1.079、1.081、1.084、2.004、2.010、2.020、2.033、3.003 及び 3.004 は4日目の評価で0.15 ppm の試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。化合物番号1.003、1.007、1.011、1.015、1.032、1.038、1.042、1.043、1.047、1.048、1.056、1.057、1.060、1.066、1.067、1.070、1.071、1.075、1.078、2.001、2.002、2.003、2.005、2.006、2.007、2.013、2.015、2.016、2.021、3.010 及び3.019 は4日目の評価で0.04 ppm の試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。化合物番号1.001、1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.037、1.039、1.044、1.085、1.089、1.091、1.092、1.093、2.012、2.014、2.027、2.028、2.039、3.005、3.007、3.008 及び3.017 は4日目の評価で0.01 ppm の試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。化合物番号1.064、1.065、1.069、1.083、1.086、1.087、1.088、1.090、1.094、1.095、2.008、2.009、2.023、2.024、2.025、2.026、2.037、2.038、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、2.045、2.046、2.047、2.048、2.049、2.050、3.001、3.002、3.006、3.009、3.011、3.012 及び 3.023 は4日目の評価で0.0025 ppm の試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。
生後少なくとも5週のモンゴリアン・ゲルビルを免疫抑制し、約1000の被鞘緬羊胃虫第三齢幼虫で人工的に感染させた。感染6日後に、モンゴリアン・ゲルビルを100mg/kgの用量でDMSO2部とポリエチレングリコール(PEG400)1部の混合物に溶解され、また10mg/kg及び1mg/kgの用量で純粋なポリエチレングリコール(PEG400)に溶解された、試験化合物で経口強制飼養により措置した。偽薬(DMSO2部及びPEG4001部又は純粋なPEG400)のみで措置されたスナネズミが対照として利用できた。9日目(措置3日後)に、スナネズミを安楽死させ、胃からの寄生虫の回収のために検視した。効力を対照グループからの虫の平均数と比較された夫々の試験グループにおける虫の数の平均減少率(%)として計算した。このスクリーンでは、線虫外寄生の大きい減少を、特に表1、2及び3からの、式(I)の化合物で達成した。化合物番号1.001、1.008、1.012、1.013 及び 1.014 は100mg/kgの用量で試験物品で経口強制飼養により措置されたモンゴリアン・ゲルビルで線虫外寄生の少なくとも95%の減少を与えた。化合物番号1.012、1.033、1.064、2.008、2.037、2.038、2.040、2.041、3.001 は10mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも95%の減少を与えた。化合物番号1.094、2.048、3.001、3.007 及び 3.009は1mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも95%の減少を与えた。化合物番号 3.005、3.006、3.011、3.012、3.017 及び 3.019は0.5mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも95%の減少を与えた。
生後3〜5日のクテノセファリデス・フェリス成虫(50) を試験ケージに吸引した。一端で自己シール性可撓性フィルムで閉じられたセパレートガラスシリンダーを、ノミ類がフィルムに穴をあけ、ガラスシリンダーの内容物で給餌することができるような位置に試験ケージの上部に置いた。試験化合物をDMSOに溶解し、ウシ血液に加え、次いでこれをガラスシリンダーに入れた。DMSO措置血液が対照として利用できた。ノミ類を20-22℃、相対湿度40-60%に保つとともに、措置血液を37℃かつ相対湿度40-60%に保った。措置血液が6日間にわたって毎日変化され、その時間中に卵及び糞物質をノミ類ケージ中に蓄積させた。6日目に、夫々のケージの内容物を検査し、砂、粉砕キャットフード及び乾燥ウシ血液からなる幼虫食を含む皿に入れた。皿を11日間28℃かつ相対湿度82%に保った。次いでさなぎを篩分け、計量し、更に5日間にわたって制御条件に戻し、その後に成虫出現を評価した。次いでさなぎ重量及び成虫出現を対照と比較した。化合物番号1.012、1.013、1.020、1.034、1.064 及び 3.005 は100ppmの試験濃度でさなぎ重量の少なくとも80%減少を生じた。化合物番号2.048は25ppmの試験濃度でさなぎ重量の少なくとも80%減少を生じた。
20のL1トリコストロンギルス・コルブリフォルミス幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。次いでミクロタイタ・プレートを27℃に保ち、そこでL1幼虫を発育させた。分析を4日目に行なってL3段階への成功裏の発育を測定した。DMSOに暴露されたが、試験化合物に暴露されなかった幼虫が対照として利用できた。化合物番号1.008、1.014、1.042、1.047、1.048、1.073、2.001、2.003 及び 2.020は4日目の評価で0.15ppmの試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。化合物番号1.001、1.003、1.007、1.011、1.037、1.038、1.043、1.056、1.066、1.070、1.071、2.012 及び2.016は4日目の評価で0.04ppmの試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。化合物番号1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.039、1.064、1.065、2.008、2.009 及び3.005は4日目の評価で0.01ppmの試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。化合物番号1.094、2.040、2.048、2.049、3.006、3.009、3.011 及び3.012は4日目の評価で0.0025ppmの試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた。
ヒツジに-28日目にオステルタギア・サーカムシンクタ(動物当り約3,000の感染性L3)、-25日目に緬羊胃虫(動物当り約2,000の感染性L3)、-23日目にネマトディルス・バトゥス(動物当り約3,000の感染性L3)及びトリコストロンギルス・アクセイ(動物当り約3,000の感染性L3)、また-21日目にクーペリア・クルチセイ(動物当り約3,000の感染性L3)及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(動物当り種当り約3,000の感染性L3)の感染性の第3期幼虫(L3)を経口で抗原投与した。接種スケジュールを、線虫が0日目に成虫期にあると予想されるように設計した。試験化合物を100mg/mLの濃度でDMSO/トウモロコシ油の混合物(1:1)に溶解した。全ての措置を0日目に1回経口投与した。15日目の犠牲時に、第四胃、小腸及び大腸(盲腸を含む)を除去した。線虫カウントを10%アリコート(第四胃及び小腸の内容物、第四胃の浸軟物)又は20%アリコート(大腸内容物)について行なった。全ての線虫を種当りの合計カウントについて回収の位置に基づいて種に特殊化又は帰属した(成虫の雌、第四期幼虫)。効力を対照グループから回収された虫の平均数と比較された夫々の試験グループにおける虫の平均数の減少率(%)として計算した。このスクリーンでは、線虫外寄生の有意な減少を、特に表1、2及び3からの、式(I)の化合物で達成した。化合物番号1.012 及び1.013 は30mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも90%の減少を与えた。
加えて、化合物番号1.064、1.094、2.048、3.005、3.009 及び3.011 は1又は3mg/kg程度に低い用量で試験された線虫の一種以上の種に対して>90% の効力を与えた。例えば、化合物3.009 は3mg/kgの用量でトリコストロンギルスに対して>95% の効力を与え、また化合物番号1.064、1.094 及び2.048は3mg/kgの用量で緬羊胃虫、オステルタギア、及びトリコストロンギルスに対して>95% の効力を与え、また化合物番号3.005 及び3.011は1mg/kg程度に低い用量でこれらの寄生虫に対して95%より大きく有効であった。
ディロフィラリア・イミチスの400〜600のミクロフィラリアをDMSO中に緩衝剤及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。次いでミクロタイタ・プレートを5%のCO2を含む環境中で37℃に保った。評価を24時間の時点で行なってミクロフィラリアの生存を測定した。DMSOに暴露されたが、試験化合物に暴露されなかったミクロフィラリアが対照として利用できた。化合物番号1.003、1.012、1.013、1.064、1.086、1.087、1.090、1.094、2.043、2.046、2.047、2.048、2.049、3.005、3.006、3.009、3.011、3.012、3.017、3.019 及び3.023は50ppmの試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を生じた
こうして、本発明の種々の実施態様を詳しく記載したので、上記パラグラフにより特定された発明は先の記載に示された特別な詳細に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何とならば、これらの多くの明らかな変化が本発明の精神又は範囲から逸脱しないで可能であるからである。
Claims (38)
- 式(I):
[式中、
PはC-R1 又はNであり、
QはC-R2又はNであり、
VはC-R8又はNであり、
WはC-R9又はNであり、
XはC-R10又はNであり、
YはC-R11又はNであり、
R1、R2、R8、R9、R10 及びR11 は夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO2C-、アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR5 は夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる);又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O)pであり、
aは1、2又は3であり、並びに
pは0、1又は2である] - PがC-R1 又はNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがC-R8 又はNであり、
WがC-R9 又はNであり、
XがC-R10 又はNであり、
YがC-R11 又はNであり、
R1、R2 、R8、R9、R10 及びR11が夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基が夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6 アルキルスルホニル、及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR5が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルフィニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキル; 未置換もしくは置換C3-C7-シクロアルキル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びC1-C6-アルキルからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zが直接結合、C(O)、C(S) 又はS(O)pであり、
aが1、2又は3であり、並びに
pが0、1又は2である、請求項1記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン又はその塩。 - P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR6 がHであり、
R5がメチルであり、
R7が未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、及びジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、請求項2記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン又はその塩。 - P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ホルミル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-又は未置換もしくは置換フェニル(その置換基はC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルである)であり、
ZがC(O)であり、並びに
aが1である、請求項1記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン又はその塩。 - P及びQがNであり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5 がメチル、エチル、ブチル、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、又はCH2OSO2CH3であり、
R7がブチル、CF3、フェニル、フェノキシ、OCF3、SCF3、SOCF3、又はSO2CF3で置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、メチル、CH2NH2、CH2N(CH3)2、ビニル、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、F、Cl、Br、CF3、OCF3 又はCNであり、
ZがC(O)であり、並びに
aが1である、請求項1記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン又はその塩。 - PがNであり、
QがC-R2であり、
VがC-R8であり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、O(CH2)2OCH3、又はO(CH2)2N(CH3)2であり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、フェノキシ、又はSCF3により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br、C1-C6-アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、アミド、CO2CH3、又はNHCOCH3であり、
ZがC(O)であり、
aが1である、請求項1記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン又はその塩。 - PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、又はメトキシであり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3により置換されたフェニルであり、
R9、R10及びR11が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br又はメチルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、請求項1記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン又はその塩。 - 請求項1記載の化合物及び殺虫剤上又は獣医学上許される担体を含むことを特徴とする殺虫剤組成物。
- 付加的な殺虫剤化合物を更に含む、請求項8記載の殺虫剤組成物。
- (i) 一般式(VI)の化合物による一般式(V)のNH-アリール-アゾールの処理により式(IV)のカルボニル化合物を得、
PはC-R 1 又はNであり、
QはC-R 2 又はNであり、
VはC-R 8 又はNであり、
WはC-R 9 又はNであり、
XはC-R 10 又はNであり、
YはC-R 11 又はNであり、
R 1 、R 2 、R 8 、R 9 、R 10 及びR 11 は夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO 2 C-、アルキル-O 2 C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R 3 、R 4 及びR 5 は夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる);又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、又は
R 4 及びR 5 はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
aは1、2又は3であり、かつTは脱離基である)
(ii)アンモニウム塩の存在下で一般式R6-NH2のアミンとともにシアン化物源による一般式(IV)のカルボニル化合物の処理により式(II)のα-アミノニトリル誘導体を得、
そして
(iii) 化合物(II)を溶媒中で塩基の存在下で化合物(III)と反応させる
R 7 は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O) p であり、並びに
pは0、1又は2であり、かつTは脱離基である)
ことを特徴とする、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 有効量の請求項1記載の化合物を哺乳類(ヒトを除く)投与することを特徴とする、内部寄生虫感染症の治療を要する哺乳類(ヒトを除く)における該感染症の治療方法。
- 内部寄生虫感染症が裸頭条虫属、こう虫属、アネカトル、アスカリス、ブルギア、ブノストマム、カピラリア、カベルティア、クーペリア、シアトストムム、シリコシクラス、シリコドントホルス、シリコステファヌス、クラテロストマム、ディクチオカウルス、ジペタロネーマ、ジピリジウム、ディロフィラリア、ドラクンクルス、エキノコックス、エンテロビウス、ファスキオラ、フィラロイデス、ハブロネマ、ヘモンクス、メタストロンジルス、モニエジア、ネカトール、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、エソファゴストム、オンコセルカ、オステルタジア、オキシリウス、パラカリス、シストソーマ、ストロンギルス、テニア、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキサスカリス、トリキネラ、トリチュリス、トリコストロンギルス、トリオドントフォラウス、ウンシナリア、ウケレリア、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれたぜん虫によるものである、請求項11記載の方法。
- ぜん虫が緬羊胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス、クーペリア・クルチセイ、ネマトディルス・バトゥス及びこれらの組み合わせである、請求項12記載の方法。
- ぜん虫が緬羊胃虫であり、かつ化合物が
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがC-R8 又はNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
R3、R4 及びR6 がHであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、SCF3 又はCHFCF3で置換されたフェニルであり、
R8がH、Cl、Br、F又はCNであり、
R9がH、Cl又はBrであり、
R10がH、Cl、Br又はCF3であり、
R11がH、Cl、Br又はメチルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、式(I)の化合物である、請求項13記載の方法。 - ぜん虫が緬羊胃虫であり、かつ化合物が
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり、
R3、R4 及びR6 がHであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3で置換されたフェニルであり、
R9がHであり、
R10がCl又はBrであり、
R11がHであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、式(I)の化合物である、請求項13記載の方法。 - 有効量の請求項1記載の化合物を哺乳類(ヒトを除く)に投与することを特徴とする、外部寄生虫侵入の治療を要する哺乳類(ヒトを除く)における該侵入の治療方法。
- 外部寄生虫侵入がノミ類、マダニ類、ダニ類、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる外部寄生虫により引き起こされる、請求項16記載の方法。
- 外部寄生虫侵入がノミ類により引き起こされる、請求項17記載の方法。
- (a)(i)式(V):
(式中、
PはC-R 1 又はNであり、
QはC-R 2 又はNであり、
VはC-R 8 又はNであり、
WはC-R 9 又はNであり、
XはC-R 10 又はNであり、
YはC-R 11 又はNであり、
R 1 、R 2 、R 8 、R 9 、R 10 及びR 11 は夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO 2 C-、アルキル-O 2 C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R 3 、R 4 及びR 5 は夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる);又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、又は
R 4 及びR 5 はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
Tは脱離基であり、かつ
aは1、2又は3である)又は
(a)(ii) 式 (XIV):
(式中、V、W、X、及びYは先に定義されたとおりであり;
R 16 はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルであり;
R 14 及びR 15 は独立にC 1 -C 4 アルキル又はC 1 -C 4 アルキルカルボニルであり;及び
Mはトリアルキルスズ、ボロン酸又はボロン酸エステルである)
式(XIII)の化合物を酸化開裂にかけて式(X):
の化合物と反応させて式(IX):
式(IX)の化合物を複素環化工程にかけて式(VIII):
式(VIII)の化合物をヒドロキシル保護基の脱保護にかけて式(VII):
の化合物を生成し、そして
式(VII)の化合物を酸化して式(IV)の化合物を生成し、
(b) 式(IV)
の化合物をR6-NH2 (R 6 は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、及び好適なシアン化物源からなる群から選ばれ、)と反応させて式(II)
(c) 式(II)の化合物を塩基の存在下でT-Z-R7 (R 7 は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O) p であり、
pは0、1又は2であり、
Tは脱離基である)と反応させて請求項1記載の化合物を生成することを特徴とする、請求項1記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン化合物の製造方法(式中、
PはC-R 1 又はNであり、
QはC-R 2 又はNであり、
VはC-R 8 又はNであり、
WはC-R 9 又はNであり、
XはC-R 10 又はNであり、
YはC-R 11 又はNであり、
R 1 、R 2 、R 8 、R 9 、R 10 及びR 11 は夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO 2 C-、アルキル-O 2 C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R 3 、R 4 及びR 5 は夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる);又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、又は
R 4 及びR 5 はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R 6 は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
R 7 は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 未置換もしくは置換hetアリール(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる); 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル(これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、及びジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる)であり、
Zは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O) p であり、
aは1、2又は3であり、並びに
pは0、1又は2である)。 - 請求項1記載の化合物を含む、内部寄生虫感染症を治療するための薬剤。
- 内部寄生虫感染症が裸頭条虫属、こう虫属、アネカトル、アスカリス、ブルギア、ブノストマム、カピラリア、カベルティア、クーペリア、シアトストムム、シリコシクラス、シリコドントホルス、シリコステファヌス、クラテロストマム、ディクチオカウルス、ジペタロネーマ、ジピリジウム、ディロフィラリア、ドラクンクルス、エキノコックス、エンテロビウス、ファスキオラ、フィラロイデス、ハブロネマ、ヘモンクス、メタストロンジルス、モニエジア、ネカトール、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、エソファゴストム、オンコセルカ、オステルタジア、オキシリウス、パラカリス、シストソーマ、ストロンギルス、テニア、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキサスカリス、トリキネラ、トリチュリス、トリコストロンギルス、トリオドントフォラウス、ウンシナリア、ウケレリア、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれたぜん虫によるものである、請求項20記載の薬剤。
- ぜん虫が緬羊胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス、クーペリア・クルチセイ、ネマトディルス・バトゥス及びこれらの組み合わせである、請求項21記載の薬剤。
- ぜん虫が緬羊胃虫であり、かつ化合物が
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがC-R8 又はNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
R3、R4 及びR6 がHであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、SCF3 又はCHFCF3で置換されたフェニルであり、
R8がH、Cl、Br、F又はCNであり、
R9がH、Cl又はBrであり、
R10がH、Cl、Br又はCF3であり、
R11がH、Cl、Br又はメチルであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、式(I)の化合物である、請求項22記載の薬剤。 - ぜん虫が緬羊胃虫であり、かつ化合物が
PがNであり、
QがC-R2 又はNであり、
VがNであり、
WがC-R9であり、
XがC-R10であり、
YがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり、
R3、R4 及びR6 がHであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3で置換されたフェニルであり、
R9がHであり、
R10がCl又はBrであり、
R11がHであり、
ZがC(O)であり、かつ
aが1である、式(I)の化合物である、請求項22記載の薬剤。 - 請求項1記載の化合物を含む、外部寄生虫侵入を治療するための薬剤。
- 外部寄生虫侵入がノミ類、マダニ類、ダニ類、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる外部寄生虫により引き起こされる、請求項25記載の薬剤。
- 外部寄生虫侵入がノミ類により引き起こされる、請求項26記載の薬剤。
- R2がH、Br又はメトキシであり、かつ
R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、Br又はClである、請求項28記載の化合物。 - R2がHであり、かつ
R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、Br又はClである、請求項29記載の化合物。 - RがOCF3であり、
R2がHであり、かつ
R9 及びR11がHであり、かつ
R10がBrである、請求項30記載の化合物。 - RがOCF 3 であり、
R 2 がメチルであり、かつ
R 9 及びR 11 がHであり、かつ
R 10 がBrである、請求項28記載の化合物。 - R2が水素、Br、Cl、メチル、メトキシ又はエトキシであり、かつ
R8、R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、Cl、Br、メチル、CF3、又はニトロである、請求項33記載の化合物。 - R2が水素又はメトキシであり、かつ
R8、R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、Cl又はBrである、請求項33記載の化合物。 - R5がC1-C6-アルキル、又はヒドロキシアルキルであり、かつ
R8、R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、ハロゲン、HO2C-、アルキル-O2C-、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-ハロアルコキシである、請求項36記載の化合物。 - R5がメチル、又はヒドロキシアルキルであり、かつ
R8、R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にH、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ又はトリフルオロメトキシである、請求項37記載の化合物。
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