JP5559812B2 - プリン化合物 - Google Patents
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- 0 C*CN1C2=NCC(C)=NC(Cl)=C2N=C1C(C(BrC)=*C(C)(C)I)=C* Chemical compound C*CN1C2=NCC(C)=NC(Cl)=C2N=C1C(C(BrC)=*C(C)(C)I)=C* 0.000 description 4
- SZVTVIXXDGZAIT-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1)CCN1c1nc(C)nc2c1nc(-c1ccccc1Cl)[n]2C1CCOCC1 Chemical compound CCN(CC1)CCN1c1nc(C)nc2c1nc(-c1ccccc1Cl)[n]2C1CCOCC1 SZVTVIXXDGZAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDPQSREGUVBJS-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)OC)c1-c1nc2c(N3CCN(C)CC3)nc(C)nc2[n]1C1COCC1 Chemical compound Cc(cc(cc1)OC)c1-c1nc2c(N3CCN(C)CC3)nc(C)nc2[n]1C1COCC1 RNDPQSREGUVBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Description
R1は、H、F、Cl、C1〜C2アルキル、CF3、シクロプロピル、OCH3、OCF3およびCNから選択され;
R2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−1−カルボン酸メチルエステルおよびテトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシドから選択され;
R3はHであるか、またはR4と一緒になって縮合したピロリジン−2−オンを形成し;
R4は、C1〜C2アルキル、C1〜C2フルオロアルキル、シクロプロピルおよびCOCH3から選択され;
R5は、H、CH3およびCF3から選択され;
nは0または1であり;
X1およびX3は、独立に、N、CHおよびCR6から選択され;
X2は、CHおよびCR6から選択されるが;
ただしX1、X2およびX3のただ1つはCH以外でもよく;
R6は、F、Cl、CF3、OCH3およびOCF3から選択される)
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1)R1はCl、C1〜C2アルキル、CF3、シクロプロピルまたはOCF3である;
2)R1はCl、メチルまたはエチルである;
3)R1はClである;
4)R2はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである;
5)R2はテトラヒドロフラニルである;
6)R2はテトラヒドロピラニルである;
7)R3はHである;
8)R4はC1〜C2アルキル、C1〜C2フルオロアルキルまたはシクロプロピルである;
9)R4はメチル、エチル、2−フルオロエチルまたはシクロプロピルである;
10)R4はメチルまたはエチルである;
11)R5はCH3である;
12)X1、X2およびX3は、独立に、CHおよびCR6から選択され、ここでR6は、Cl、CF3、OCH3またはOCF3から選択される;
13)X1、X2およびX3はCHである;
14)nは0である;
15)R3はHであり、R5はCH3である;
16)R1はCl、メチルまたはエチルであり;かつR4はメチル、エチル、2−フルオロエチルまたはシクロプロピルである;
17)R1はCl、メチルまたはエチルであり;R2はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり;かつR4はメチル、エチル、2−フルオロエチルまたはシクロプロピルである;
18)R1はClであり;R2はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり;かつR4はメチル、エチル、2−フルオロエチルまたはシクロプロピルである;
19)R1はClであり;R2はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり;かつR4はメチルまたはエチルである;
20)R1はClであり;R2はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり;かつR4はメチルまたはエチルであり;X1、X2およびX3は、独立に、CHおよびCR6から選択され、ここでR6は、Cl、CF3、OCH3またはOCF3から選択される。
1,4−ジオキサン中のピリミジン(b)(1.0当量、L.R.)、アルデヒド(c)(2.0当量)、およびシリカ上の15%塩化第二鉄(200wt.%、L.R.に基づく)の混合物を100℃に16時間加熱する。冷却し、シリカを珪藻土に通して濾過して分け、減圧下で濾液を濃縮し、残渣を得る。残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解し、0℃でDDQ(1.0当量)を加える。撹拌しながら室温まで暖める。反応が完結すると、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、15%水酸化ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、プリン(d)を得る。
トルエン中のピリミジン(b)(1.0当量、L.R.)、アルデヒド(c)(2当量)、p−トルエンスルホン酸(10wt.%、L.R.に基づく)、およびモレキュラーシーブ(200wt.%、L.R.に基づく)の溶液を還流状態で16時間加熱する。冷却し、モレキュラーシーブを珪藻土に通して濾過して分け、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解し、DDQ(1.0当量)を0℃で加える。室温まで暖め、撹拌する。反応が完結すると、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、プリン(d)を得る。
反応容器に、ピリミジン(b)(1.0当量、L.R.)、アルデヒド(c)(1.1当量)、トルエン、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.05当量)を入れる。窒素下で、100℃で1時間撹拌する。室温まで冷却し、珪藻土上で濾過し、減圧下で濃縮する。次に、粗製油状物(イミン)に、室温で、窒素下で塩化チオニル(無溶媒/溶媒)をゆっくり加える。還流状態で30分間撹拌する。室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。トルエンを加えて減圧下で2回除去する。ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてゆっくりと塩基性にする。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、プリン(d)を得る。
6−クロロ−2−メチル−N*4*−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリミジン−4,5−ジアミン
2−シクロプロピル−ベンズアルデヒド
2−シクロプロピル−ピリジン−3−カルバルデヒド
6−クロロ−8−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン
1−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン塩酸塩
反応容器に、N−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(8.590mmoles、1.600g)、炭酸カリウム(25.771mmoles、3.562g)、ヨウ化ナトリウム(触媒)(66.714μmoles、10.000mg)、1,4−ジオキサン(234.262mmoles、20.000mL)、1−ブロモ−2−フルオロエタン(9.449mmoles、704.029μL)、および撹拌子を入れた。撹拌しながら還流状態で一晩加熱した。反応が完結すると、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび水を用いて分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、純粋な4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。GCMS(m/z):232(M)。
1,4−ジオキサン中の4N HCl(86.096mmoles、21.524mL)を、乾燥ジクロロメタン(60mL)中の4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.610mmoles、2.000g)の撹拌溶液に、窒素下で、室温で加えた。窒素下で一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、標記の化合物(8.679mmoles、1.780g)を得た。MS(m/z):133(M+1)。
8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン塩酸塩
a.RegisPack SFC、溶離液:10% EtOH(0.2% IPAm)/CO2
b.Chiralpak AS−H、溶離液:100% MeOH(0.2% DMEA)
c.Chiralpak AD−H、溶離液 40:60 IPA:ヘプタン(0.2% DMEA)
d.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:20% IPA(0.2% IPAm)/CO2
e.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:7% MeOH(0.2% IPAm)/CO2
f.Chiralpak AS−H、溶離液:100% EtOH
g.Chiralpak AD−H、溶離液:30:70 IPA:ヘプタン(0.2% DMEA)
h.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:10% EtOH(0.2% IPAm)/CO2
I.Chiralcel OJ−H SFC、溶離液:10% MeOH(0.2% IPAm)/CO2
J.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:10% EtOH(0.2% IPAm)/CO2
k.Chiralpak AD−H、溶離液:15:85 IPA:ヘプタン(0.2 DMEA)
l.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:20% MeOH(0.2% IPAm)/CO2
m.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:10% EtOH(0.2% IPAm) CO2
n.Chiralpak AD−H SFC、溶離液:10% EtOH(0.2% IPAm) CO2
o.Chiralpak AS−H SFC、溶離液:10% MeOH(0.2% IPAm)/CO2
p.Chiralpak AD−H、溶離液:5:95 EtOH:ヘプタン(0.2% DMEA)
q.Chiralpak AS−H、溶離液:100% MeOH(0.2% DMEA)
r.Chiralpak AS−H、溶離液:100% MeOH(0.2% DMEA)
8−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン
2−[2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ベンゾニトリル塩酸塩
エタノール(10.0mL)中の8−(2−ブロモフェニル)−6−クロロ−2−メチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン(0.0023mol、1.0g)、1−メチルピペラジン(0.0025mol、0.25g、1.1当量)およびトリエチルアミン(0.0025mol、0.25g、1.1当量)の溶液を90℃で16時間加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を得た。この残渣を、ジクロロメタン:メタノール 97:3で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、8−(2−ブロモ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン(0.71g)を得た。そのまま次の工程のために使用した。
マイクロ波反応容器に、8−(2−ブロモ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン(0.0015mol、0.7g)、シアン化亜鉛(0.0022mol、0.256g、1.5当量)、および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)を入れた。窒素を用いて3回脱気した。Pd(PPh3)4(0.0001mol、0.17g、0.1当量)を加え、再び窒素を用いて3回脱気した。この反応容器を密閉し、マイクロ波の中で150℃で1時間照射した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン:メタノール 99:1で溶出するシリカゲルカラムで精製し、遊離塩基を得た。HCl(ジエチルエーテル中の2M 溶液)(0.026g、0.0007mol、1.0当量)を、ジエチルエーテル(5mL)中の2−(2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−8−イル)ベンゾニトリル(0.3g、0.0007mol)の混合物に0℃で加え、室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、標記の化合物を得た。MS(m/z):418.29(M+1)。
3−[8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−プリン−9−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸メチルエステル
エタノール(25.0mL)中の3−(6−クロロ−8−(2−クロロフェニル)−2−メチル−9H−プリン−9−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.012mol、5.5g)、N−エチルピペラジン(0.013mol、1.59g、1.1当量)、およびトリエチルアミン(0.013mol、1.41g、1.1当量)の溶液を90℃で16時間加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン:メタノール 98:2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(8−(2−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチル−9H−プリン−9−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.0g)を得た。MS(m/z):512.31(M+1)。
トリフルオロ酢酸(15mL)を、ジクロロメタン(15mL)中の3−(8−(2−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチル−9H−プリン−9−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.005mol、3.0g)の溶液に0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、9−(アゼチジン−3−イル)−8−(2−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチル−9H−プリン(2.4g)を得た。MS(m/z):412.22(M+1)。
クロロギ酸メチル(0.0024mol、0.22g、2.5当量)を、乾燥ジクロロメタン(2mL)中の9−(アゼチジン−3−イル)−8−(2−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチル−9H−プリン(0.0009mol、0.4g)およびピリジン(2mL)の溶液に0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を、ジクロロメタン:メタノール 98:2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物を遊離塩基として得た(0.155g)。MS(m/z):470.63(M+1)。
8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−9H−プリン塩酸塩
マイクロ波反応バイアルに、4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イルアミン(12.20mmoles、2.00g)、イソプロピルアルコール(5mL)、C−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メチルアミン(14.63mmoles、1.69g)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.85mmoles、2.76mL)を入れた。撹拌しながら、マイクロ波の中で、高吸収度モードで140℃で2時間照射した。溶媒をエバポレーションし、残渣をジクロロメタンを用いて粉砕し、6−クロロ−N*4*−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピリミジン−4,5−ジアミンを得た。
一般的手順2−1に従って、6−クロロ−N*4*−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピリミジン−4,5−ジアミンを使用して、6−クロロ−8−(2−クロロ−フェニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−9H−プリンを調製した。
実施例1と同じ手順を使用して、6−クロロ−8−(2−クロロ−フェニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−9H−プリンをN−メチルピペラジンで置換して、塩酸塩を調製し、標記の化合物を得た。MS(m/z):427(M+1)。
8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2−トリフルオロメチル−9H−プリン塩酸塩
マイクロ波反応容器に、4,6−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イルアミン(4.31mmoles、1.00g)、イソプロピルアルコール(3mL)、(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)アミン(5.17mmoles、639.24mg)、ジイソプロピルエチルアミン(12.93mmoles、2.26mL)を入れた。撹拌しながら、高吸収度モードを使用して140℃で2時間照射した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水(2×150mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーションし、褐色の油状物を得た。ヘキサン:酢酸エチル 0〜100%で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6−クロロ−N*4*−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4,5−ジアミンを得た。
無水1,4−ジオキサン(10mL)中の6−クロロ−N*4*−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4,5−ジアミン(2.67mmoles、0.756g)および2−クロロ−ベンズアルデヒド(2.94mmoles、331.39μL)をシリカ上の15% 塩化第二鉄(8.56mmoles、1.39g)で処理し、100℃で一晩加熱した。珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をエパポレーションし、6−クロロ−8−(2−クロロ−フェニル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2−トリフルオロメチル−9H−プリンを得た。
実施例1と同じ手順を使用して、6−クロロ−8−(2−クロロ−フェニル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2−トリフルオロメチル−9H−プリンをN−メチルピペラジンで置換して、塩酸塩を調製し、標記の化合物を得た。MS(m/z):467(M+1)。
8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−9H−プリン塩酸塩
還流冷却器、窒素導入口および撹拌棒を取り付けた1Lの丸底フラスコ(rbf)の中で、5−アミノ−4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(25g、140mmol)、4−アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩(36.2g、239mmol)、トリエチルアミン(57mL、407.3mmol)をイソプロピルアルコール(280mL)に溶解し、加熱して還流させた。42時間後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解した。有機層を水(2×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションし、6−クロロ−2−メチル−N−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピリミジン−4,5−ジアミン(38g)を得た。MS(m/z):257/259(M+1)。
温度計、冷却器およびフリット付きの(fritted)空気導入口を取り付けた3つ口の1Lの丸底フラスコ(rbf)の中で、室温で6−クロロ−2−メチル−N−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピリミジン−4,5−ジアミン(37.6g、146.4mmol)および銅(II)トリフルオロメタンスルホネート(26.5g、73.2mmol)をジメチルホルムアミド(585mL)に溶解した。次いでトリエチルアミン(41mL、293mmol)、N−エチルピペラジン(20.6mL、161.1mmol)および2−クロロベンズアルデヒド(24.7mL、219.7mmol)を加え、この混合物を、撹拌および空気散布(air sparging)をしながら100℃に加熱した。
8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−9H−プリン(5.23g、11.5mmol)をジエチルエーテル(45mL)中で撹拌し、室温で塩化水素(1,4−ジオキサン中の4N、2.9mL、11.5mmol)を加えた。2時間後、得られた固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥し、標記の化合物を得た(5.4g)。MS(m/z):455/457(M+1−HCl)。
8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン塩酸塩
還流冷却器、撹拌棒および窒素導入口を取り付けた1Lの丸底フラスコ(rbf)の中で、5−アミノ−4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(20g、112.3mmol)、(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)アミン塩酸塩(20.8g、168.5mmol)、トリエチルアミン(45mL、325.81mmol)およびイソプロピルアルコール(225mL)を合わせ、磁気撹拌しながら加熱して還流させた。4日後、加熱を止め、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解し、水(2×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションし、6−クロロ−2−メチル−N*4*−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピリミジン−4,5−ジアミン(23.1g)を得た。MS(m/z):229/231(M+1)。
6−クロロ−2−メチル−N*4*−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピリミジン−4,5−ジアミン(23.1g、101mmol)、2−クロロベンズアルデヒド(17.0mL.151.5mmol)、N−メチルピペリジン(12.3mL、111.12mmol)およびニトロベンゼン(10.3mL、101.01mmol)をメトキシベンゼン(300mL)に溶解し、空気に開放して130℃(内部温度)に加熱した。36時間後、混合物を室温まで冷却し、SCX−2樹脂(80g)のパッドの上に注ぎ、メタノール(500mL)、次いでメタノール中の3.5N アンモニア(500mL)で溶出した。メタノール中のアンモニアの画分から溶媒を除去し、褐色の油状物を得て、ジクロロメタン:メタノール 3〜20%で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリンを暗色の油状物(10.1g)として得た。MS(m/z):413/415(M+1)。
8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン(8.62g、20.9mmol)をジエチルエーテル(105mL)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中の4N、5.2mL、20.88mmol)で処理した。この混合物を15時間撹拌し、生成した固体を濾過によって集めた。これによって、自由流動性の黄色固体を得た。従って、この物質の大部分を丸底フラスコに移し、真空下に置き、標記の化合物を得た(7.33g)。MS(m/z):413/415(M+1−HCl)、[α]D 20=+27°(ジクロロメタン中でc=0.256)。
8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリンリン酸塩
300mLのガラス製の圧力反応器の中で、5−アミノ−4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(20.0g、97%、109.0mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(21.0g、152.6mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(57.0mL、326.9mmol)およびイソプロピルアルコール(100mL)を合わせた。圧力容器をしっかりと密閉し、撹拌を開始し、熱制御のための設定点を100℃に調整した。この混合物を100℃で24時間撹拌した。反応器内容物を60℃まで冷却し、容器から圧力を抜き、4−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(2.25g、16.3mmol)を加えた。容器を再び密閉し、内容物を100℃の内部温度まで加熱し、さらに24時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応器から圧力を抜き、内容物を回収フラスコに移した。この混合物を、減圧下でそのもとの体積のおよそ1/3まで濃縮した。水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、得られた混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で再抽出し、すべての有機物を合わせた。水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、6−クロロ−2−メチル−N*4*−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリミジン−4,5−ジアミンをオフホワイトの固体(25.0g)として得た。MS(m/z):243/245(M+1)。
500mLの3つ口フラスコの中で、窒素雰囲気下で6−クロロ−2−メチル−N*4*−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリミジン−4,5−ジアミン(24.4g、100.4mmol)をジメチルアセトアミド(175mL)に溶解した。得られた溶液を0〜5℃に冷却した。滴下漏斗を介して、内部温度を10℃未満に維持して、塩化2−クロロベンゾイル(15.5mL、122.4mmol)を20分間にわたって加えた。滴下漏斗をジメチルアセトアミド(1.0mL)でリンスした。得られた混合物を一晩撹拌し、その間に、自然と周囲温度まで暖まった。氷冷した脱イオン水(250mL)を第2の500mLのフラスコに入れ、次いで反応混合物を20分間にわたってこの冷水に移した。得られたスラリーを2時間撹拌した。固体を濾過し、冷水(120mL)で洗浄し、50℃で一晩真空乾燥し、2−クロロ−N−(4−クロロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル)ベンズアミドをオフホワイトの固体(33.1g)として得た。MS(m/z):381/382(M+1)。
2−クロロ−N−(4−クロロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(45.0g、118.0mmol)、1−メチルピペラジン(23.0mL、207.0mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(23.0mL、131.9mmol)およびイソプロピルアルコール(225mL)を1LのParr反応器の中で合わせた。反応器を密閉し、撹拌を開始し、熱制御のための設定点を160℃に調整した。内部温度が160℃に到達した後、混合物を24時間撹拌した。反応器内容物を60℃まで冷却し、容器から圧力を抜き、内容物を、オーバーヘッド撹拌装置を具えた2Lのフラスコに移した。反応器フラスコをイソプロピルアルコール(25.0mL)で十分にリンスし、リンス液を主溶液と合わせた。冷たい脱イオン水(780mL)をこの混合物に30分間にわたって加え、得られた沈殿物を30分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を脱イオン水(2×270mL)で洗浄し、漏斗上で吸引乾燥した(pull dry)。生成物を45℃で一晩さらに乾燥して、8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロピラン−4−イル)−9H−プリンをオフホワイトの固体(44.8g)として得た。MS(m/z):427/429(M+1)。
8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロピラン−4−イル)−9H−プリン(3.0g、7.1mmol)および無水エタノール(24mL)を、還流のための装備を具えた50mLの3つ口フラスコの中で合わせた。得られた懸濁液を70℃に加熱し、無水エタノール(6.0mL)中の85% リン酸(0.49mL、7.2mmol)を25分間にわたって加えた。この混合物を70℃で45分間撹拌し、ゆっくりと周囲温度まで冷却し、さらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、生成物のケーキを無水エタノール(6mL)でリンスし、吸引乾燥した。生成物を55℃で一晩さらに乾燥して、標記の化合物を白色の結晶性固体(3.6g)として得た。MS(m/z):427/429(M+1)。
例示した化合物は、SPAベースのGTP−γ−35S結合アッセイを使用して、作動薬モードで試験される。すべてのアッセイ成分は、20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、(室温でpH 7.4)から構成されるアッセイ緩衝液の中で調製される。半対数の化合物希釈をBSA(最終0.125%)を含有するアッセイ緩衝液の中で行った。GTP−γ35−S結合は、CB1アッセイについての全膜(whole membrane)捕捉技術およびCB2アッセイについてのこれまでに記載された抗体捕捉技術(DeLappら J Pharmacol Exp Ther 289:946−955、1999)の改変を使用して、96ウェルのフォーマットで測定される。すべてのインキュベーションを室温で行う。
hCB1−CHO膜、GDP(最終1uM)、およびサポニン(最終10ug/mL)をアッセイ緩衝液に加え、ホモジナイズした。希釈した化合物、GTP−γ−35S(最終500nM)および膜をアッセイプレートに加え、30分間インキュベーションした。次いで1mg/ウェルのWheatgerm Agglutinin SPAビーズを加え、プレートを密閉し、ボルテックスにかけ、さらに1時間インキュベーションした。次いでプレートを700×gで10分間遠心分離し、シンチレーションカウンタを使用して1ウェルあたり1分間計数した。
hCB2−Sf9膜およびGDP(最終1uM)をアッセイ緩衝液に加え、ホモジナイズした。希釈した化合物および膜をアッセイプレートに加え、15分間予備インキュベーションした。この後、GTP−γ−35S(最終500nM)を加え、さらに35分間インキュベーションした。次に、Nonidet P40洗浄剤(最終0.2%)、抗Gi抗体(1:362の最終希釈)、および1.25mgの抗ウサギ抗体シンチレーション近接アッセイビーズを含有する混合物を加えた。次いでこのプレートを密閉し、ボルテックスにかけ、さらに2時間インキュベーションし、この後、遠心分離しCB1について計数した。
Felderらの方法(Mol.Pharmaocol.48:443−450、1995)を、わずかの改変を加えて利用した。具体的にいうと、ヒトまたはラットのCB2受容体を安定にまたは一過性に発現する細胞由来の膜ホモジネートを遠心分離によって洗浄し、50mM Tris HCl(pH 7.4)、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、および0.1% BSA緩衝液の中に希釈した。3H−CP55940の特異的結合を1μM CP55940を用いて定義した。特異的な3H−CP55940結合を置き換えるための化合物の能力を、300μlの量で室温で90分間インキュベーションすることによって、1% ジメチルスルホキシドの存在下で、Tris、MgCl2、EDTA、BSA緩衝液の中で、ある濃度範囲にわたって試験した。水中の0.5% ポリビニルピロリドン、0.1% ポリソルベート 20で前処理したUnifilter 96ウェルマイクロプレートを冷Tris緩衝液で3回洗浄した。次いで反応混合物をフィルタープレートに移し、その直後に急速濾過および冷Tris緩衝液を用いる3回の200μlの洗浄によってインキュベーションを停止した。フィルタープレートを乾燥した後、microscint 20を各ウェルに加え、プレートを密閉し、毎分崩壊の測定のために計数した。置換曲線をグラフ化し、得られるKi値をGraphpad Prismを利用して決定した。
すべての研究について、MIAモデルにおいて疼痛を測定するために、MIA注入時およそ8週齢の雄性のLewisラットを使用する。このラットを1ケージあたり2または3匹の群で収容し、一定温度および12時間明/12時間暗のサイクルで維持する。動物は、データ収集の間を除いていつでも餌および水にアクセスできる。
Claims (17)
- 下式の化合物:
R1は、H、F、Cl、C1〜C2アルキル、CF3、シクロプロピル、OCH3、OCF3およびCNから選択され;
R2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−1−カルボン酸メチルエステルおよびテトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシドから選択され;
R3はHであるか、またはR4と一緒になって縮合したピロリジン−2−オンを形成し;
R4は、C1〜C2アルキル、C1〜C2フルオロアルキル、シクロプロピルおよびCOCH3から選択され;
R5は、H、CH3およびCF3から選択され;
nは0または1であり;
X1およびX3は、独立に、N、CHおよびCR6から選択され;
X2は、CHおよびCR6から選択されるが;
ただしX1、X2およびX3のただ1つはCH以外でもよく;
R6は、F、Cl、CF3、OCH3およびOCF3から選択される)
またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、Cl、C1〜C2アルキル、CF3、シクロプロピルおよびOCF3から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1はClである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nは0である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3はHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4は、C1〜C2アルキル、C1〜C2フルオロアルキルおよびシクロプロピルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4はC1〜C2アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5はCH3である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1、X2およびX3は、独立に、CHおよびCR6から選択され、ここでR6は、Cl、CF3、OCH3およびOCF3から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1、X2およびX3は各々CHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 8−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン;2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−8−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−9H−プリン;2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−8−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−9H−プリン;2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−8−o−トリル−9H−プリン;8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン;8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−9H−プリン;8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリン;および8−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−9H−プリンから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 8−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9H−プリンである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療における使用のための薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、疼痛の処置における使用のための薬学的組成物。
- 骨関節炎痛の処置における使用のための、請求項16に記載の薬学的組成物。
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