PT1397156E - Método para a administração oral da hormona paratireóide ( pth ). - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"MÉTODO PARA A ADMINISTRAÇÃO ORAL DA HORMONA PARATIREÓIDE (PTH)"
Antecedentes da invenção 1. Campo da Invenção A presente invenção diz respeito à administração oral da hormona da paratireóide, viz. o uso da calcitonina em combinação com a PTH para a administração oral da PTH. 2. Descrição da Técnica Relacionada.
Estudos dae PTH realizados em animais e humanos com PTH, com peptideos relacionados com PTH e com análogos da PTH demonstraram a sua utilidade no aumento da formação de osso e ressorção de osso e despertaram interesse no seu uso para o tratamento da osteoporose e doenças ósseas relacionadas. No entanto, a utilidade clinica da PTH está limitada pela ocorrência de hipercalcemia, hipercalcúria e nefrolitiase. A ocorrência destes efeitos secundários potencialmente tóxicos e alterações no metabolismo de cálcio têm sido um obstáculo à exploração dos benefícios de doses mais altas da PTH e têm exigido, por questões de segurança, que as concentrações da PTH no plasma permaneçam 2 dentro de uma pequena margem. Se os efeitos da hipercalcemia, largamente mediados por osteoclastos, pudessem ser separados dos efeitos formativos de osso, largamente mediados por osteoblastos, então a janela terapêutica para a terapia oral da PTH poderia ser aumentada. Em contraste com a PTH, as calcitoninas reduzem as concentrações de cálcio no soro através da interacção directa com os osteoclastos, resultando na redução da área de superfície de ressorção do osso e redução na ressorção da rede óssea?. Devido a uma diminuição na concentração do cálcio no plasma, há uma diminuição correspondente nas concentrações de cálcio na urina, um conhecido factor de risco para a nefrolitiase. A presente invenção descreve um método para a administração oral da PTH, o qual amplia a janela terapêutica para a administração e permite a administração oral de doses mais altas da PTH sem os efeitos secundários hipercalcémicos potencialmente tóxicos. A patente WO-A-87 00750 revela a administração oral de dois peptideos, i.e., da PTH e calcitonina, sozinhos ou combinados, para regular os niveis de cálcio no sangue em tratamentos, por exemplo, da osteoporose, em que os liposomas são utilizados para melhorar a eficácia oral
Sumário da invenção
Deste modo, a presente invenção refere-se à administração oral de uma dose eficaz da PTH, incluindo a co-administração oral a um doente que necessite da PTH de 3 uma quantidade eficaz da PTH e de uma quantidade eficaz de calcitonina. A administração da PTH a primatas resulta no aumento das concentrações no plasma da hormona paratireóide no soro e cálcio no soro. Por outro lado, a administração de calcitonina de salmão (sCT) a primatas resulta num aumento das concentrações de sCT no soro e numa redução de cálcio no soro. Foi agora constatado que a administração oral de uma combinação da PTH e de calcitonina, ao mesmo tempo que resulta em niveis de concentração da PTH e de calcitonina no plasma semelhantes àqueles que são obtidos com a administração de cada agente isoladamente; surpreendentemente, resulta na redução das concentrações de cálcio no soro ao nivel observado com apenas calcitonina. Com efeito, a calcitonina anula o efeito hipercalcémico da PTH, ao mesmo tempo que consegue a mesma redução do cálcio no soro que é obtida quando a calcitonina é administrada isoladamente, na ausência da PTH. A administração de calcitonina com terapia da PTH, permite os efeitos terapêuticos adicionais das doses da PTH actualmente excluídas sem os efeitos secundários hipercalcémicos. Adicionalmente, a calcitonina proporciona um efeito analgésico que é útil para contrabalançar a dor do osso geralmente associada com a administração da PTH. A invenção também se refere à estimulação da formação de osso novo, incluindo a administração oral a um doente que necessite de formação de osso novo de uma 4 quantidade terapeuticamente eficaz da PTH e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina.
Numa modalidade adicional, a invenção também se refere ao tratamento ou prevenção da osteoporose, incluindo a administração oral a um doente que necessite desse tratamento ou prevenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz da pth e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina. A invenção também se refere a uma composição adequada para a libertação oral incluindo PTH e calcitonina, por exemplo para administração oral simultânea, concomitante ou sequencial da PTH e de calcitonina. A invenção refere-se ainda ao uso da PTH e de calcitonina para a preparação de um medicamento para a estimulação da formação de osso novo, para administração oral simultânea, concomitante ou sequencial da PTH e de calcitonina. A invenção refere-se também ainda a um kit para a estimulação da formação de osso novo, incluindo PTH e calcitonina, adequado para a administração oral em conjunto com instruções para a administração oral do mesmo, por exemplo, para a administração oral simultânea, concomitante ou sequencial da PTH e de calcitonina. 5
Características e vantagens adicionais da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada seguinte da invenção.
Descrição detalhada da invenção A hormona paratireóide ou PTH pode ser de comprimento completo, na forma da hormona paratireóide de 84 aminoácidos, por exemplo na forma humana, hPTH, (1-84), ou qualquer polipeptideo, proteína, fragmento de proteína ou fragmento modificado, i.e., peptídeos relacionados com a PTH e análogos à PTHm capazes de imitar a actividade da hPTH (1-84) no controlo do metabolismo de cálcio e de fosfato para a formação de osso no corpo humano. Os fragmentos da PTH vão, geralmente, incorporar, pelo menos o primeiro resíduo N-terminal 28 e incluir a PTH (1-28), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) e PTH (1-41) ou análogos das mesmas, por exemplo, PTS893. A PTH pode ser uma PTH simples ou qualquer combinação de duas ou mais PTHS. Estas hormonas paratireóides estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidas recombinantemente, por síntese de peptídeos, ou por extracção de fluído humano por métodos bem conhecidos na técnica. A calcitonina para uso na presente invenção pode ser qualquer calcitonina, incluindo fontes naturais, sintéticas ou recombinantes da mesma, bem como derivados de calcitonina, tais como 1,7-Asn-calcitonina de enguia. Várias calcitoninas, incluindo calcitonina de salmão, porco 6 e enguia, estão comercialmente disponíveis, e são comummente empregues no tratamento de, por exemplo, doença de Paget, hipercalcémia de malignidade e osteoporose. A calcitonina por incluir uma calcitonina simples ou qualquer combinação de duas ou mais calcitoninas. A calcitonina preferida é a calcitonina sintética de salmão.
As calcitoninas estão comercialmente disponíveis, ou podem ser obtidas por métodos conhecidos. A quantidade da PTH a ser administrada é geralmente uma quantidade eficaz para estimular a formação de osso novo, i.e., uma quantidade terapeuticamente eficaz. Esta quantidade varia necessariamente conforme a idade, tamanho, sexo e estado do sujeito a tratar, a natureza e gravidade da doença a ser tratada e outros factores semelhantes. Porém, a quantidade pode ser menos do que essa quantidade, quando se administra uma pluralidade de composições, i.e., a quantidade eficaz total pode ser administrada em unidades de dose cumulativas. A quantidade da PTH pode também ser mais do que a quantidade eficaz, quando a composição fornece uma libertação prolongada do agente farmacologicamente activo. A quantidade tota da PTH a ser utilizada pode ser determinada por métodos conhecidos daqueles versados na técnica. No entanto, em geral, serão obtidos sistemicamente resultados satisfatórios com uma dose diária de desde 0,001 pg/kg a 10 mg/kg de peso corporal do animal, de preferência 1 pg/kg a 6 pg/kg de peso corporal. A dosagem apropriada de calcitonina a ser 7 administrada, depende, é claro, de, por exemplo, da quantidade da PTH a ser administrada e da gravidade do estado a ser tratado. No entanto, em geral, serão obtidos sistemicamente resultados satisfatórios com uma dose diária de desde 0,5 pg/kg a 10 mg/kg de peso corporal do animal, de preferência 1 pg/kg a 6 pg/kg de peso corporal. A administração oral pode ser realizada regularmente, por exemplo, uma ou mais vezes diária ou semanalmente; intermitentemente, por exemplo, irregularmente durante um dia ou semana; ou ciclicamente, por exemplo regulamente durante um período de dias ou semanas seguido de um período sem administração. A co-administração da PTH e de calcitonina inclui a administração simultânea, concomitante ou sequencial dos dois compostos. A administração simultânea significa a administração dos dois compostos numa única forma de dosagem; a administração concomitante significa a administração dos dois compostos mais ou menos ao mesmo tempo mais em formas de dosagem separadas; e a administração sequencial significa a administração de um dos compostos, após o que o outro é administrado. A administração sequencial pode também tomar a forma de administração simultânea ou concomitante dos dois compostos, seguida de uma paragem da administração simultânea ou concomitante e seguindo-se depois a administração de apenas um dos dois compostos. A administração oral da PTH e de calcitonina de acordo com a presente invenção pode ser realizada de qualquer maneira conhecida, por exemplo, em formas de dosagem liquidas ou sólidas.
As formas de dosagem líquidas incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires. Adicionalmente à PTH e/ ou à calcitonina, as formulações líquidas podem também incluir excipientes inertes comummente utilizados na técnica, tais como agentes solubilizantes como o etanol; óleos como óleos de semente de algodão; agentes humectantes; agentes emulsionantes; agentes de suspensão; adoçantes; aromatizantes; e solventes como água.
As formas de dosagem sólida incluem cápsulas, cápsulas moles, comprimidos, pastilhas, pós, grânulos ou outras formas de dosagem oral sólidas, todas as quais podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica. Adicionalmente à PTH e/ ou calcitonina, estas formas sólidas de dosagem incluem um agente de libertação f armaceuticamente aceitável para a PTH e/ou para a calcitonina.
Os agentes de libertação são compostos da seguinte fórmula I.
fórmula I em que R1, R2, R3, e R4 são, independentemente, hidrogénio, -OH, -NR6R7, halogéneo, Ci-C4-alquilo, ou C1-C4-alcóxi; R5 é um C2-Ci6-alquileno substituído ou não substituído, C2-Ci6-alquenileno substituído ou não substituído, C2-Ci2-alquil(arileno) substituído ou não substituído ou aril (C2-Ci2-alquileno) substituído ou não substituído; e R6 e R7 são, independentemente, hidrogénio, oxigénio, ou Ci-C4-alquilo; e hidratos e solvatos de álcool dos mesmos. Os compostos de fórmula I, bem como os seus sais de dissódio e solvatos e hidratos de álcool dos mesmos estão descritos na patente WO 00/059863, ao lado dos métodos para a sua preparação.
Os agentes de libertação preferidos são ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidróxibenzoil]amino)decanóico (SNAD), ácido N—(8 — [ 2 — hidróxibenzoil]amino)caprílico (SNAC) e os seus sais de monossódio e dissódio, solvatos de etanol dos seus sais de sódio e os monohidratos dos seus sais de sódio e quaisquer combinações dos mesmos. O agente de libertação mais 10 preferido é o sal de dissódio de 5-SNAC e o monohidrato do mesmo.
As composições farmacêuticas da presente invenção contêm uma quantidade eficaz de libertação de um ou mais dos agentes de libertação, i.e., uma quantidade suficiente para libertar a PTH e/ ou a calcitonina para o efeito desejado. Geralmente, o agente de libertação está presente numa quantidade de 2,5% a 99,4%, de preferência 25% a 50% por peso da composição total.
As composições podem conter adicionalmente aditivos em quantidades normalmente empregues, incluindo, mas não limitadas a, um ajustador de PH, um conservante, um aromatizante, um agente para mascarar o gosto, uma fragrância, um humectante, um tonificante, um corante, um surfactante, um plastificante, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, um auxiliar de fluxo, um auxiliar de compressão, um solubilizante, um excipiente, um diluente, como celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH102, fornecido pela empresa FMC ou qualquer combinação dos mesmos. Outros aditivos podem incluir sais de tampão de fosfatos, ácido cítrico, glicóis e outros agentes de dispersão. A composição pode também incluir um ou mais inibidores enzimáticos, tais como actinonina ou epiactinonina e derivados dos mesmos; aprotinina, inibidores Trasylol e Bowman-Birk. 11
Além disso, um inibidor de transporte, i.e., uma p-glicoproteína, tal como Cetoprofina, pode estar presente nas composições da presente invenção.
As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem ser preparadas através de métodos convencionais, por exemplo, misturando o agente activo ou agentes activos, o agente de libertação e quaisquer outros agentes, amassando e enchendo cápsulas ou, em vez de encher cápsulas, moldando e transformando em pastilhas ou moldando por compressão em comprimidos. Além disso, uma dispersão sólida pode ser elaborada por métodos conhecidos através do processamento adicional para formar um comprimido ou cápsula.
De preferência, os ingredientes nas composições farmacêuticas da presente invenção são inteiramente misturados de forma homogénea ou uniforme na forma de dosagem sólida. A administração oral desta invenção pode ser efectuada a qualquer animal que dela necessite, incluindo, mas não limitado a, mamíferos, tais como roedores, vacas, porcos, cães, gatos e primatas, particularmente a seres humanos.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar adicionalmente a invenção. 12 EXEMPLO 1
As seguintes cápsulas são preparadas como se segue: Cápsulas preparadas a partir de 400 mg de 5-CNAC sal de dissódio/ 800 mcg sCT/ 800 mcg PTH (Cápsula 1 A)Cápsulas preparadas a partir de 400 mg de 5-CNAC sal de dissódio/ 800 mcg PTH (Cápsula 1 B) Cápsulas preparadas a partir de 400 mg de 5-CNAC sal de dissódio/ 800 mcg sCT (Cápsula 1 C) Cápsulas preparadas a partir de 800 mcg PTH (Cápsula 1 D)A PTH é fragmento da PTH 1-34, comercialmente disponível. A sCT é calcitonina de salmão. As cápsulas são todas preparadas como misturas secas, pesando-se os componentes individuais, misturando-os todos juntos para conseguir uma mistura homogénea e depois enchendo à mão cada cápsula com 400 mg da mistura. Para as cápsulas apenas da PTH, a PTH é pesada e 400 mg colocados directamente em cada cápsula. EXEMPLO 2
Administração a Primatas
As cápsulas preparadas no Exemplo 1 são administradas a macacos Rhesus da forma seguinte: a quatro macacos em grupo é, a cada um, administrada uma cápsula preparada como no Exemplo 1, da seguinte forma: Os quatro macacos Rhesus são deixados em jejum na noite anterior à administração da dose, e são presos em cadeiras, 13 completamente conscientes, durante todo o período de estudo. As cápsulas são administradas através de um tubo de gavagem, seguidas por 10 ml de água. São recolhidas amostras de sangue 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após a administração. A calcitonina do salmão no plasma e a PTH no plasma são determinadas por radioimunoensaio. Com os resultados de calcitonina de salmão (sCT) e da PTH no plasma de cada grupo de macacos são feitas médias, e a calcitonina de plasma média máxima é calculada e descrita nas Tabelas 1-5. TABELA 1 CALCITONINA DE SALMÃO e PTH CONCENTRAÇÕES DE SCT NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO ORAL AO MACACO RHESUS Dose: 1 Cápsula 1 A Animal n.0 Tempo [horas] 0 0,25 0, 50 0,75 1 1,5 2 3 4 5 6 S961 0 27 39 54 49 39 26 12 0 0 0 S983 0 386 747 628 774 802 811 305 174 36 0 S985 0 470 502 603 648 634 521 204 73 40 32 E56 0 251 270 273 246 171 124 49 19 0 11 14 (continuação) CALCITONINA DE SALMÃO e PTH CONCENTRAÇÕES DE SCT NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO ORAL AO MACACO RHESUS Dose: 1 Cápsula 1 A Animal n.0 Tempo [horas] 0 0,25 0,50 0, 75 1 1,5 2 3 4 5 6 Média 0 284 389 389 429 411 370 143 66 19 11 SD 0 194 304 276 339 365 364 137 78 22 15 SEM 0 97 152 138 170 182 182 68 39 11 8 LLOQ = llpg/ml, concentrações abaixo da LLOQ foram ajustadas para 0 TABELA 2 CALCITONINA DE SALMÃO e PTH CONCENTRAÇÕES DA PTH NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO ORAL AO MACACO RHESUS Dose: 1 Cápsula 1 A Animal n. 0 Tempo [horas] 0 0,25 0, 50 0, 75 1 1,5 2 3 4 5 6 S961 0 0 0 26 27 28 0 0 0 0 0 S983 0 175 309 181 202 226 213 75 34 0 0 S985 0 133 206 261 299 252 175 75 29 0 0 E56 0 89 124 158 144 105 90 61 35 28 0 Média 0 99 160 156 168 153 119 53 25 7 0 SD 0 75 131 98 113 105 95 36 17 14 0 SEM 0 37 65 49 57 52 47 18 8 7 0 LLOQ = 25pg/ml, concentrações abaixo da LLOQ foram ajustadas para 0 15 TABELA 3 CALCITONINA DE SALMÃO CONCENTRAÇÕES DE CÁLCIO NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO ORAL AO MACACO RHESUS Dose: 1 Cápsula 1 C Animal Tempo [horas] n.0 0 1 2 3 4 5 6 R944 0, 00 -3, 08 -6,54 -8,99 - 13,89 - 12, 88 -13,75 S 9 6 6 0, 00 -9, 74 -17,30 -23,43 - -24, 86 - 31,27 -30,70 S945 0, 00 -2,36 -2, 81 -7, 24 -9,75 - 11,23 -11,96 S961 0, 00 -7, 00 -12,92 -13,06 - -18,69 - 18,27 -23,91 CP943 0, 00 -1,54 -7, 97 -10,36 - 17,23 - 13,50 -12,60 S9510 0, 00 -9, 16 -12,05 -15,07 - -20,16 - 22, 49 -26,07 Média 0, 00 -5, 48 -9, 93 -13,02 - 17,43 - 18,27 -19,83 SD 0, 00 3,61 5, 17 5, 82 5,21 7, 59 8, 06 SEM 0, 00 1, 47 2, 11 2,38 2, 13 3, 10 3,29 TABELA 4
PTH
CONCENTRAÇÕES DA PTH NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO _ORAL AO MACACO RHESUS_ Dose: 1 Cápsula 1 B
Animal n. 0 R944 0,25 0,50
Tempo [horas] 0, 75 1 1,5 2 83 191 300 360 292 154 35 16 (continuação) PTH CONCENTRAÇÕES DA PTH NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO ORAL AO MACACO RHESUS Dose: 1 Cápsula 1 B Animal n.0 Tempo [horas] 0 LO CN O O LO O 0, 75 1 1,5 2 3 4 5 6 S963 0 127 332 663 1258 150 34 0 0 0 0 Média 0 105 262 482 809 206 94 17 0 0 0 SD 0 31 100 257 635 79 85 25 0 0 0 SEM 0 22 71 182 449 56 60 17 0 0 0 TABELA 5 PTH CONCENTRAÇÕES DA PTH NO PLASMA (pg/ml) APÓS A ADMINISTRAÇÃO ORAL AO MACACO RHESUS Dose: 1 Cápsula 1 D Animal n. 0 Tempo [horas] 0 0, 25 0,50 0, 75 1 1,5 2 3 4 5 6 R927 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 S982 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Média 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 SD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 SEM 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 LLOQ = 25pg/ml, concentrações abaixo da LLOQ foram ajustadas para 0 17
Como pode ser visto pelos dados nas Tabelas 1-5, os níveis de sCT e PTH no plasma são essencialmente os mesmos, quer os compostos sejam administrados separadamente, quer sejam administrados juntos. No entanto, a administração oral de uma combinação da PTH e calcitoninam, embora resulte em níveis similares de concentrações da PTH e calcitonina no plasma aos obtidos com a administração de cada agente sozinho, surpreendentemente, resulta numa redução das concentrações de cálcio no soro para o nível observado com apenas calcitonina.
Lisboa, 26 de Abril de 2007
Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica para a administração oral, incluindo PTH, calcitonina e um agente de libertação, sendo o dito agente um composto de fórmula I
em que R1, R2, R3, e R1 são, independentemente, hidrogénio, -OH, -NR6R7, halogéneo, Ci-C4-alquilo, ou Ci-C4-alcóxi; R2 é um C2-Ci6-alquileno substituído ou não substituído, C2_Ci6“ alquenileno substituído ou não substituído, C2-C12-alquil(arileno) substituído ou não substituído ou aril(C2-Ci2-alquileno) substituído ou não substituído; e R6 e R7 são, independentemente, hidrogénio, oxigénio, ou Ci-C4-alquilo; e hidratos e solvatos de álcool dos mesmos.
2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a PTH é uma forma humana da PTH.
3. A composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a PTH é PTH 1-34 humana. 1 A composição de acordo com as reivindicações 2 1, 2 ou3, em que a calcitonina é calcitonina de salmão. 2
5. A composição de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que o agente de libertação é ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico, ácido N-(10-[2-hidróxi-benzoil]amino)decanóico, ácido N-(8-[2-hidróxibenzoil]-amino)caprílico e os seus sais de monossódio e dissódio e quaisquer combinações dos mesmos.
6. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a estimulação de formação de osso por administração oral.
7. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da oesteoporose por administração oral.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 7 em que a PTH é uma forma humana da PTH.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8 em que a PTH é PTH 1-34 humana.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9 em que a calcitonina é calcitonina de salmão. Lisboa, 26 de Abril de 2007
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