JP5550906B2 - 嚢胞性疾患の治療のためのプリン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年10月19日に出願された米国仮出願第60/852,760号(Bukanovらの「嚢胞疾患の治療のための方法及び組成物」)の優先権を主張するものであり、その仮出願の内容は、その全体において本明細書中に引用により組み込まれる。
嚢胞性疾患の治療方法を提供する。ある実施態様において、その方法は、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害剤である化合物を投与することを含む。ある実施態様において、提供される方法で使用するcdkインヒビターは、ロスコビチン(roscovitine)である。
腎嚢胞は、50歳超の人の3分の1において生じる。大部分は単純な嚢胞であるが、腎嚢胞疾患は多様な病因を有している。嚢胞性疾患の広いカテゴリーは、以下のものを含む:
先天性疾患−先天性嚢胞異形成;
遺伝性疾患−常染色体劣性遺伝性多発性嚢胞腎(ARPKD)、常染色体優性遺伝性多発性嚢胞腎(ADPKD)、ネフロン癆−髄質嚢胞腎複合(NMCD:nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex);
後天性疾患−単純な嚢胞、後天性嚢胞疾患;
全身疾患と関連する嚢胞−フォン・ヒッペル・リンドウ(Von Hippel-Lindau)症候群(VHLS)、結節硬化(TS)、及び、
悪性腫瘍−腎細胞ガン(RCC)。
多発性嚢胞腎(PKD)は、腎臓において、体液で満たされた嚢胞が形成している状態を示す。嚢胞は、一般的に、糸球体から尿を運搬する尿細管の弱った部分において発生する。嚢胞は、健全な腎組織に代わって成長する。腎臓は、嚢胞に対応して拡張し、20ポンドの重さとなる。PKDの多くの形態は、遺伝性及び非遺伝性の形態である。
ある実施態様において、多嚢胞性疾患を治療、改善又は防止する方法が提供される。嚢胞性疾患は、腎嚢胞性疾患に限定されないが、後天性腎嚢胞疾患(ARCD)、透析性嚢胞疾患、常染色体優性遺伝性多発性嚢胞腎(ADPKD)、常染色体劣性遺伝性多発性嚢胞腎(ARPKD)、先天性多嚢胞腎(CMK)、多嚢胞異形成腎、末期腎疾患(ESRD)、海綿腎(MSK)、ネフロン癆−髄質嚢胞腎複合症(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex; NMCD)、ネフロン癆−***性腎髄質嚢胞症複合症(RCC)、若年性ネフロン癆、腎髄質嚢胞症、腎細胞ガン(RCC)、結節硬化(TS)、及びフォン・ヒッペル・リンドウ症候群(VHLS)等を含む。ある実施態様において、多発性嚢胞腎を治療、改善又は防止する方法が提供される。
(A. 定義)
定義のない限り、本明細書中で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般に理解されるものと同様の意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の公報は、その全体において本明細書中に引用により組み込まれる。用語に複数の定義がある場合は、他に記載がなければ、本節のものが優先される。
下記式Iのcdk−2インヒビター又は医薬として許容し得るその誘導体を投与することで、嚢胞性疾患を治療、改善、又は防止する方法が提供される:
[式I]
R2及びR6は、それぞれ独立してハロ、擬ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、R-NH-、R-NH-NH-、NH2-R1-NH-、及びR-NH-R1-NH-から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、R-NH-、R-NH-NH-、NH2-R1-NH-、又はR-NH-R1-NH-であり;
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
R1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキニル、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;かつ、
R、R1、R2、R6及びR9基は、任意に1個以上の、特定の実施態様において1、2、3又は4個のQ基で置換され、Q基は、-OH、-COOH、ハロ基、擬ハロゲン基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択される)。
(式中、
R2及びR6は、それぞれ独立してハロ、擬ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、R-NH-、R-NH-NH-、NH2-R1-NH-、及びR-NH-R1-NH-から選択され;
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、R-NH-、R-NH-NH-、NH2-R1-NH-、又はR-NH-R1-NH-であり;
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
R1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキニル、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;かつ、
R、R1、R2、R6及びR9基は、任意に1個以上の、特定の実施態様において1、2、3又は4個のQ基で置換され、Q基は、-OH、-COOH、ハロ基、擬ハロゲン基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択される)。式Iの化合物は、cdkインヒビターとして、特定の実施態様においてcdk−2インヒビターとして活性を有している。特定の該化合物は、本明細書中に引用により組み込まれる米国特許第6,316,456号に開示されている。
R3およびR4は、それぞれ独立してH、メチル、エチル、又はイソプロピルであり;R10は、H又はCOOHであり;R8は、H、ハロ、又は擬ハロゲンであり;R5は、H又はOHであり;R7は、H又はNH2であり、かつXがハロである)。
提供される化合物は、当技術分野において、公知の方法によって調製される(例えば、本明細書中に引用により組み込まれる米国特許第6,316,456号参照)。典型的な6−ベンジルアミノ−2−クロロプリンからのロスコビチンの調製のための反応スキームを下に示す。6−ベンジルアミノ−2−クロロプリンは、Hocartの文献(Phytochemistry 1991, 30, 2477-2486)の記載されているように調製される。
提供される方法で使用する医薬組成物及び剤形は、医薬として許容し得るキャリア、及び嚢胞性疾患を治療、改善又は防止する方法で使用する量において提供される化合物を含む。ある実施態様において、このような方法は、多発性嚢胞腎の治療、防止、又は改善を含む。
経口の医薬剤形は、固体、ゲル、又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末である。錠剤の型は、圧縮された、チュアブルのトローチ、及び腸溶コーティング、糖コーティング、又は膜コーティングされた錠剤を含む。カプセルは、硬い、又は軟らかいゼラチンカプセルであり、顆粒及び粉末は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の薬学的な方法で調製され得る[一般に、文献「レミングトンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第20版 Mack Publishing, Easton PA (2000))]。
提供される活性成分は、当業者に周知である徐放手段により又は送達装置によって投与される。例は、限定されないが、それぞれ本明細書中に引用により組み込まれる、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載のものを含む。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又は様々な割合の所望の放出プロファイルを提供するそれらの組み合わせを用いる、1以上の活性成分の緩和された又は制御された放出を提供するのに用いられる。本明細書中に含まれる当業者に公知の適切な徐放性製剤は、提供される活性成分との使用において容易に選択される。
また、一般に、皮下注射、筋注又は静注により特徴づけられる非経口投与が、本明細書において意図される。注射物質は、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体における溶液又は懸濁液に適した固体形態、もしくはエマルジョンとして、従来の方法で調製される。例えば、適切な賦形剤は、水、塩類溶液、デキストロース、グリセリン、又はエタノールである。また、必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、及び、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリン等の他の薬剤等の微量の非毒性補助物質も含み得る。
また、凍結乾燥粉末も興味深いものであり、溶液、エマルジョン又は他の混合物として、投与のために再構成される。また、それらは、固体又はゲルとして再構成され又は処方されてもよい。
局所混合物は、本明細書の局部投与及び全身投与における記載のとおりに調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、洗浄液、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、又は他の局所投与に適切な製剤として製剤化され得る。
局所投与、経皮パッチ、及び直腸投与等の他の投与方法は、本明細書において意図される。例えば、直腸投与の剤形は、直腸坐薬、及び、全身的作用のためのカプセル及び錠剤である。本明細書中で用いる直腸坐薬は、1以上の薬理学的活性成分又は治療効果を有する成分を放出する体温で溶解又は軟化する、直腸への挿入のための中実体を意味する。直腸坐薬において使用される医薬として許容し得る物質は、塩基又はビヒクル、及び融点を上げる薬剤である。塩基の例は、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、及び、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの適切な混合物を含む。様々な塩基の組み合わせが使用されてもよい。坐薬の融点を上げる薬剤は、鯨蝋及び蝋を含む。直腸坐薬は、圧縮法又は成形により調製され得る。特定の実施態様において、直腸坐薬の重量は、約2から3gである。
提供される化合物は、包装材料、及び化合物が嚢胞性疾患の治療、改善又は防止のために使用されることを示すラベルを含む製品として包装されてもよい。提供される製品は、包装材料を含む。医薬品を包装するのに用いる包装材料は、当業者に周知である(米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、及び第5,033,352号参照)。医薬品の包装材料は、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、注射器、瓶、及び、選択される製剤及び意図される投与法及び治療法に適切な包装材料を含む。提供される化合物の製剤の広い配置が本明細書において意図される。
標準の生理学的、薬理学的及び生化学的手順は、利用可能であり、提供される方法の化合物の評価を試験する当業者に公知のものである。このような手順は、限定されないが、in vitroでの嚢胞形成解析、及び2つの異なるPKDマウスモデル[jckマウス(緩徐進行性)及びcpkマウス(侵攻性)]を用いたin vivoでの有効性の検討を含む。jckマウスは、生後3日で局所的な嚢胞を発現し、生後26日までに嚢胞性疾患が認められ、そして、生後50日までに腎臓の大部分に嚢胞が形成される。jckマウスの典型的な治療計画は、生後26日から50日又は64日において毎日、提供される化合物を腹腔内(IP)投与することを含む。検討後、マウスは解剖され、以下の評価項目により評価がなされる。
1.腎臓と体重の比
2.組織構造:嚢胞の割合が、嚢胞領域と全断面積の比としてMetamorph(登録商標)で定量的に測定され、嚢胞の体積(体重当たりの%)の算定に用いられる。
3.腎機能:血清血中尿素窒素(BUN)及びクレアチニン
生後26日のjck/jckマウスに、3週間又は5週間、ロスコビチン(50又は150mg/kg)或いはビヒクル[緩衡生理食塩水中5%エタノール、5%クレモフォール(Cremophor)、pH 7.2]を与えた。パルス治療は、IP注射を生後26日に開始してから3週間行った後に、2週間治療をしない、又は、1週間治療することと1週間治療をしないことを交互に全5週間行うことにより、150mg/kgで行った。
パラフィンに埋没された腎臓は切断されて、縦方向に4マイクロメートルの断面が得られた。断片は、Tissue Tek(登録商標)2000 processor[Sakura-Finetek社(Torrance, CA)製]でヘマトキシリン・エオジン(H&E)染色された。スライドは、ACIS(登録商標)system[Clarient社(San Juan Capistrano, CA)製]でデジタル化され、MetaMorph Imaging Series(登録商標)software[Molecular Devices Corp社(Downingtown, PA)製]で処理された。MetaMorphで作成されたデータを確認するために、腎臓断片もScion Image software[Scion Corp社(Frederick, MD)製]で評価された。MetaMorph及びScion softwareで作成されたデータは、0.5%未満の変動であった。嚢胞形成の程度は、各々のマウスにおける縦方向及び横方向の断片から定量化された。5倍の平均通常細管径(average normal tubule diameter)を超える径を有する拡張は、嚢胞とされた。嚢胞の割合は、既報のTorresらの文献、「常染色体優性遺伝性多発性嚢胞腎のオーソロガスデルの効果的な治療(Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease)」[Nat. Med. (2004)]に記載のとおりに、嚢胞体積(体重当たりの%)の算定を用い、嚢胞領域と全断面積の比として測定された。
健全な、及びADPKDホルマリン固定パラフィンに埋没された腎臓検体を、Cytomix LLC社(Lexington, MA)より入手した。4マイクロメートルの腎臓断片は、プロテイナーゼKで処理、又は脱マスキング抗原用の圧力釜にてCitra Antigen Retrieval solution[Biogenex社(San Ramon, CA)製]中で沸騰させた。PCNA染色は、M.O.M. kit[Vector Laboratories社(Burlingame, CA)製]の製造業者のプロトコールに記載のとおりに行った。TUNEL染色は、ApopTag Apoptosis Detection Kit[Chemicon社(Temecula, CA)製]の製造業者のプロトコールに従い行った。レクチン[Dolichos Biflorus Agglutinin(DBA)、Vector Laboratories社(Burlingame, CA)製]を、1:50の希釈で用いた。抗カルビンジン抗体[Sigma-Aldrich社(St. Louis, MO)製]、及び抗タム−ホースフォール・グリコプロテイン抗体[US Biological社(Swampscott, MA)製]を、製造業者の推薦により用いた。Cy3又はFITCに結合される二次抗体(Sigma-Aldrich社製)は、1:100の希釈で用いた。染色は、2O倍の対物レンズ[Olympus-America社(Melville, NY)製]を有するOlympus IX70顕微鏡で視覚化された。像は、QED Camera Plug-In imaging system[QED imaging社(Pittsburgh, PA)製]で記録された。
腎臓は、CompleteTMプロテアーゼインヒビター混合物[Roche Diagnostic GmbH社(Mannheim, Germany)製]を添加した、RIPA緩衝液(pH 8.0の10mM HEPES、100mM NaCl、1% Triton X-100、0.1% SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、1mM DTT、1mM EDTA、1mM NaF、1mM Na3VO4)で均一化にされた。30μgのタンパク質試料は、4〜12% SDS/アクリルアミドゲル[Invitrogen社(Carlsbad, CA)製]で分離された。ゲルは、トランスファーバッファ(192mM グリシン、25mM トリス、10%メタノール、pH 8.3)に浸漬し、Immobilone-P membrane[Millipore Corporation社(Bedford, MA)製]に移した。膜は、メタノールで再水和され、ブロッキングバッファ(PBS中5%粉乳又は3% BSA)で30分間インキュベートされた。膜は、4℃で、RNApolII-p,p35/p25[Abeam社(Cambridge, MA)製];Rb-p,cycDl,cycDl-p,ERK2,ERKl/2-p[Cell Signaling社(Danvers, MA)製];Rb2,RBBP,cycD3,caspase-2,caspase-3,ApaFl,Bcl-2,BcI-XL,BAD[BD Biosciences社(San Jose, CA)製];CDK7,CDK9,PCNA,GAPDH[US Biologicals社(Swampscott, MA)製];cycD2[BioSource International社(Camarillo, CA)製]に対する一次抗体と共に一晩インキュベートされ、TBSTで洗浄され、製造業者に推薦されたHRP標識二次抗体と共にインキュベートされた。免疫反応性タンパク質は、増幅化学発光検出システム[enhanced chemi-luminescence;Amersham Pharmacia Biotech社(Little Chalfont Buckinghamshire, England)製]を用いて検出された。
in vitroにおけるMDCK嚢胞形成の標準解析が、既報のとおりに利用された[Bukanov, N. O.らの文献、「機能性ポリシスチン−1発現は、in vitroにおいて上皮形態形成時に発生的に制御される:嚢胞形成時における膜への局在の下方制御及び減少(Functional polycystin-1 expression is developmentally regulated during epithelial morphogenesis in vitro: downregulation and loss of membrane localization during cystogenesis.)」(Hum. Molec. Genetics 11, 923-936 (2002))、及び、Li, U.らの文献、「細胞増殖、Cl分泌、及び腎嚢胞の成長の関係:CFTRインヒビターを用いた検討(The relationship between cell proliferation, Cl- secretion, and renal cyst growth: a study using CFTR inhibitors.)」(Kidney Int 66, 1926-38 (2004))参照]。主に、MDCK腎臓上皮細胞[ATCC (Rockville, Maryland)より入手]は、MEM/10% FBS中で成長させた。MDCK嚢胞は、嚢胞内腔が完全に形成されるまで、4日間、96穴プレートで3DコラーゲンIゲル[BD Biosciences社(Bedford, MA)製]において培養された。R−ロスコビチン、S−ロスコビチン及びN6−メチル−(R)−ロスコビチンの濃度を増加して、これを嚢胞の培地に添加し、96時間培養した。各々の濃度において、4回解析された。嚢胞の像は、2O倍の対物レンズを有するZeiss Axiovert 25倒立顕微鏡で得られた。嚢胞成長の阻害は、Alamar Blue assay[BioSource社(Camarillo、CA)製]を用いて定量化された。蛍光は、マイクロプレートリーダー[Spectra Max Gemini;Molecular Devices社(Sunnyvale, CA)製]で測定された。
Claims (11)
- 嚢胞性疾患の1以上の症状を治療又は改善するための医薬組成物であって、6-ベンジルアミノ-2-[(1-エチル-2-ヒドロキシ)エチルアミノ]-9-イソプロピルプリンを含み、かつ該嚢胞性疾患が多発性嚢胞腎である、前記医薬組成物。
- 前記イソプロピルプリンが6-ベンジルアミノ-2-(R)-[(1-エチル-2-ヒドロキシ)エチルアミノ]-9-イソプロピルプリンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 単一剤形で製剤されている、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記イソプロピルプリンがパルス投与計画において投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記パルス投与計画は、前記イソプロピルプリンを3週間連続で被験者に投与し、その後、前記イソプロピルプリンを3週間被験者に投与しないことを含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記パルス投与計画は、前記イソプロピルプリンを2週間連続で被験者に投与し、その後、前記イソプロピルプリンを2週間被験者に投与しないことを含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記パルス投与計画は、前記イソプロピルプリンを10日間連続で被験者に投与し、その後、前記イソプロピルプリンを10日間被験者に投与しないことを含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記パルス投与計画は、前記イソプロピルプリンを1週間被験者に投与し、その後、前記イソプロピルプリンを1週間被験者に投与しないことを含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記嚢胞性疾患が、後天性腎嚢胞疾患、透析性嚢胞疾患、常染色体優性遺伝性多発性嚢胞腎、常染色体劣性遺伝性多発性嚢胞腎、先天性多嚢胞腎、多嚢胞異形成腎、末期腎疾患、海綿腎(MSK)、ネフロン癆−髄質嚢胞腎複合症、ネフロン癆−***性腎髄質嚢胞症複合症、若年性ネフロン癆、腎髄質嚢胞症、腎細胞ガン、結節硬化、及びフォン・ヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与用に製剤されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 包装材料及び該包装材料の内部に収容される6-ベンジルアミノ-2-[(1-エチル-2-ヒドロキシ)エチルアミノ]-9-イソプロピルプリンを含む製品であって、
該包装材料は、該イソプロピルプリンが嚢胞性疾患の治療のために使用されることを示すラベルを含み、かつ該嚢胞性疾患が多発性嚢胞腎である、前記製品。
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