CN112794853B - 一种有机硒化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种有机硒化合物及其制备方法与应用，所述有机硒化合物包括式I所示的化合物，式I所示的化合物具有出乎意料的预防和/或***的生物活性，可有效用于多种癌症的预防和/或治疗。式I所示的化合物对不同的肿瘤细胞具有细胞毒活性，尤其对SW480细胞株具有良好的细胞毒活性，优于对照药物5‑氟尿嘧啶，能够起到较好的肿瘤细胞抑制作用。动物实验结果表明，化合物I对荷S180小鼠具有抑制肿瘤生长的作用,并且该抑瘤作用显著,而且在相同剂量下(5mg/kg)抗肿瘤作用优于对照化合物5‑氟尿嘧啶。因此，式I所示的化合物表现出比5‑氟尿嘧啶更高的肿瘤生长抑制效率。

Description

一种有机硒化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及生物医药领域技术领域，特别涉及一种有机硒化合物及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤已成为当今全球突出的公共卫生问题。目前癌症治疗的方式主要有手术治疗、 放射治疗、化学疗法、生物治疗等，其中，化学药物治疗仍是主要的治疗方式。

癌症作为活宿主生物中的异常组织块而发生，它从宿主中接收营养而不依赖于宿主地 过度增殖，并且破坏宿主机体。人体器官由大量细胞构成。当人体的正常细胞变成异常细 胞并且该异常细胞不加检查地***和增殖时，就发生癌症。尽管遗传因素与癌症的发病密 切相关，但环境因素也对个体是否发生癌症产生重要影响。癌症在发达国家尤其普遍。有 报道称，导致癌症的原因是对农药、杀虫剂等的使用增加(因此这类物质在食品中的残留 量增加)，对包含添加剂(如食品防腐剂和着色剂)的加工食品的消费增加，对水、土壤和空气的污染的增加，现代生活的压力，活动的减少，油腻的饮食习惯所引起的肥胖，等等。近年来，还有人指出，当正常细胞的细胞信号***发生故障，当癌症基因被激活，或 当抑癌基因发生故障时，就引发癌症。

治疗癌症的方法有许多，例如，手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗，几种方法的联合应用能够增加存活率。癌症细胞在器官间转移是治疗癌症面临的一个问题，然而手术和放射疗法对于它的治疗是有限的。因此，主要采用化学治疗。化学疗法通常使用抗癌药物进行，许多化学治疗药物已被报道。这些抗肿瘤药物大致分为以下几类：以环磷酰胺为代表的抗肿瘤烷化剂；以5-氟尿嘧啶为代表的抗肿瘤抗代谢药；以盐酸阿霉素为代表的抗肿瘤抗生素；以长春新碱和紫杉醇为代表的源于植物的抗肿瘤药物；以顺铂为代表的抗肿瘤铂络合物；等等。但是已知抗癌药物的毒性不仅作用于癌细胞，也作用于患者的正常细胞，造成副作用。因此，要开发有更高的癌细胞选择性和尽可能小的毒性的新抗癌药物。

因此，现有技术仍迫切需要新的有良好效果的用于预防和/或***的新化合物。如 何开发一种有更高的癌细胞选择性和尽可能小的毒性的新抗癌药物，成为亟待解决的技术 问题。

发明内容

本发明目的是提供一种有机硒化合物及其制备方法，该有机硒化合物具有出乎意料的 预防和/或***的生物活性，可有效用于多种癌症的预防和/或治疗。

为了实现上述目的，本发明实施例提供了一种有机硒化合物，所述有机硒化合物包括 式I所示的化合物：

进一步地，所述有机硒化合物还包括式I所示的化合物在药学上可接受的盐、立体异构 体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物和前药中的至少一种。

本发明实施例还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：

有效剂量的所述的有机硒化合物，

至少一种可药用的赋形剂或载体。

本发明实施例还提供了所述的有机硒化合物的制备方法，所述方法包括：

将化合物III与氯代试剂通过氯取代反应，获得化合物II；

将所述化合物II与硒氰酸钾在催化剂作用下进行反应，获得化合物I；

进一步地，所述氯代试剂包括氯化亚砜、氯磺酸和次氯酸叔丁酯中的一种。

进一步地，所述化合物II与所述硒氰酸钾的质量比为1：(1～2)。

进一步地，所述催化剂为碘化钾，所述化合物II和所述碘化钾的重量比为1：(1～2)。

进一步地，所述加热反应的温度为0～50℃，所述加热反应的时间为12～24h。

本发明实施例还提供了所述的有机硒化合物和所述的药物组合物在制备用于预防和/或 ***的药物中的用途。

进一步地，所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、***癌、***、肝癌和肺癌中的至少一种。

本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

本发明实施例提供的一种有机硒化合物及其制备方法，式I所示的化合物具有出乎意料 的预防和/或***的生物活性，可有效用于多种癌症的预防和/或治疗。式I所示的化合 物对不同的肿瘤细胞具有细胞毒活性，尤其对SW480细胞株具有良好的细胞毒活性，优于 对照药物5-氟尿嘧啶，能够起到较好的肿瘤细胞抑制作用。动物实验结果表明，化合物I 对荷S180小鼠具有抑制肿瘤生长的作用,并且该抑瘤作用显著,而且在相同剂量下(5mg/kg)抗肿瘤作用优于对照化合物5-氟尿嘧啶。因此，式I所示的化合物表现出比5- 氟尿嘧啶更高的肿瘤生长抑制效率。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的 附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明实施例的一些实施例，对 于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其 它的附图。

图1为本发明实施例1提供的一种有机硒化合物的制备方法的流程图。

具体实施方式

下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明实施例，本发明实施例的优点和 各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是 用于说明本发明实施例，而非限制本发明实施例。

在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使 用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明实施例所 属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。

除非另有特别说明，本发明实施例中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可 通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。

本发明实施例提供一种有机硒化合物的制备方法，总体思路如下：

根据本发明实施例一种典型的实施方式，提供了一种有机硒化合物，所述有机硒化合 物包括式I所示的化合物：

式I所示的化合物的化学名为N⁶-benzyl-9-methyl-N²-(2-selenocyanatoethyl)-9H-purine-2,6-diamine(I)；

作为一种可选的实施方式，所述有机硒化合物还包括式I所示的化合物在药学上可接受 的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物和前药中的至少一种。

本发明实施例的式I化合物可以以其可药用盐的形式存在。所述可药用盐意指式I化合 物与无机酸或有机酸形成的盐。所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝 酸；乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、 酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙 酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。

根据本发明实施例另一种典型的实施方式，提供一种药物组合物，所述药物组合物包 括：有效剂量的所述的有机硒化合物，和至少一种可药用的赋形剂或载体。

“可药用的赋形剂或载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为 哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动 调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真 菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物I、或其药学上可接受的盐、或其立 体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药与其 他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂或载体。药物组合物的目 的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。在本发明实施例的药 物组合物中，除了本发明的式I化合物或其可药用盐外，还可以另外包含其他药物活性成分。 本发明的药物组合物可以通过常规技术制备，例如在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第19版，1995中所描述的方法，其通过引用并入本文。所述组合物可以以常规 形式出现，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬剂或局部施用形式。

典型的组合物包含本发明的式I化合物或其盐和可药用赋形剂或载体。例如，活性化合 物通常与载体混合，或者被载体稀释，或者被密封在可以为安瓿、胶囊、小药囊(sachet)、 纸或其它容器形式的载体内。当将活性化合物与载体混合时，或者当载体充当稀释剂时， 所述载体可以为充当活性化合物的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。所述 活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上(例如容纳在小药囊中)。合适的载体的一些实 例为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、 白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果 胶、***胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单 酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地， 所述载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的持续释放材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯 或二硬脂酸甘油酯或者其与蜡的混合物。

所述制剂可以与不与所述活性化合物发生有害反应的辅助剂混合。这些添加剂可以包 括润湿剂、乳化剂和助悬剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或 调味剂。如果需要，还可以对所述组合物进行灭菌。

施用途径可以是将本发明式I化合物有效地转运到适当的或期望的作用部位的任何途 径，例如口服、经鼻、肺部、***、皮下、皮内、透皮或肠胃外途径，例如直肠、贮库(depot)、 皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏剂的途径，口服途径是优选的。

如果使用固体载体用于口服施用，则该制剂可以是压片的，以粉剂或小丸形式置于硬 明胶胶囊中，或者其可以是糖锭(troche)或锭剂的形式。如果使用液体载体，则所述制剂 可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体的形式，例如水性或非水性液体混悬 剂或溶液剂。

可注射的剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，其可以使用合适的分散剂或润湿剂 和助悬剂来制备。可注射的形式可以是在溶液相中或者是用溶剂或稀释剂制备的混悬剂的 形式。可接受的溶剂或载体包括无菌水、林格溶液或等渗盐水溶液。或者，可以应用无菌 油作为溶剂或助悬剂。优选地，所述油或脂肪酸是不挥发性的，包括天然油或合成油、脂 肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

对于注射而言，所述制剂还可以是适于用上述的合适溶液重构的粉末。这些的实例包 括但不限于冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末，无定形粉末、颗粒、沉淀物或微 粒。对于注射剂而言，所述制剂可以任选地包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些试剂的组合。可以将所述化合物配制为用于通过注射进行胃肠外施用，例如通过推注或连续输注。用于注射的单位剂型可以在安瓿中或多剂量容器中。

可以将本发明的制剂设计成在通过本领域熟知的方法施用至患者后能提供活性成分的 快速、持续或延迟释放。因此，还可以将所述制剂配制成用于控释释放或缓慢释放。

根据本发明实施例另一种典型的实施方式，提供所述的有机硒化合物的制备方法，所 述方法包括：

S1、将化合物III与氯代试剂通过氯取代反应，获得化合物II；

作为一种可选的实施方式，所述氯代试剂包括氯化亚砜、氯磺酸和次氯酸叔丁酯中的 一种。式III化合物和氯化亚砜的比例为1：(1～6)，反应温度为0～60℃，反应时间为2～ 12h；该反应条件下有利于氯取代反应完全。

S2、将所述化合物II与硒氰酸钾反应，获得化合物I；

具体地：

将所述化合物II溶于有机溶剂中，加入硒氰酸钾和催化剂碘化钾进行加热反应，后纯 化，获得化合物I。

所述化合物II与所述硒氰酸钾的质量比为1：(1～2)，所述化合物II和所述碘化钾的重量比为1：(1～2)。该质量比下有利于反应完全。若所述硒氰酸钾过多或过少均不利 于反应完全；若所述碘化钾添加过少不利于反应的进行，添加过多造成浪费；

所述加热反应的温度为0～50℃，所述加热反应的时间为12～24h。该反应条件下有利 于反应完全，若反应温度低于0℃或高于50℃，不利于反应完全。

本发明实施例提供的制备方法简单、产率较高，而且能容易地制得化合物I。

根据本发明实施例另一种典型的实施方式，提供了所述的有机硒化合物和所述的药物 组合物在制备用于预防和/或***的药物中的用途。

本发明实施例的化合物可用于治疗、预防或缓解包括肿瘤和癌症在内的疾病、病症或 症状。术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能 够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，实体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、***、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。

本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括 但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿/猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。

本文使用的术语“治疗”包本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床 医师所寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物) 的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量 导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速 度。有效量可以一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。 该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。

优选地，所述肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、***癌、***、肝癌和肺癌；特别优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、结直肠癌、腹水肿瘤包括肉瘤和肝癌；尤其优选地，所述肿瘤 为肉瘤或肝癌。

本发明实施例的式I化合物在宽的剂量范围都是有效的。例如，在成年人的治疗中，可 以使用每天约0.01至约5000mg、优选约0.1至约2000mg、更优选约0.2至约2000mg的剂量。典型的剂量为每天约0.1mg至约1000mg。在选择患者治疗方案时，其可常常须从 较高的剂量开始，并且当病症得到控制时减少剂量。精确的剂量将取决于施用方式、期望 的治疗、施用的形式、待治疗的对象和待治疗对象的体重以及主管医师的偏好和经验。

通常，将本发明实施例式I化合物分配在单位剂型中，其每单位剂量包含约0.05mg至 约1000mg活性成分和可药用载体。

通常，适于口服、经鼻、肺部或透皮施用的剂型包括约100μg至约1250mg、优选约150μg至约500mg、更优选约1.5mg到约250mg的与可药用载体或稀释剂混合的所述式I 化合物。

剂型可以是每日一次、或每日一次以上例如每日两次或每日三次施用。或者，剂型可 以少于每日一次的频率施用，例如每隔一天或每周，如果开处方的医师认为合适的话。

本发明实施例的药物组合物可以片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或胶状物形式。供口服的片剂和胶囊可以适于单位剂量用药的形式，并且可以含常规的赋形剂，这些例子有：结合剂如糖浆、***树胶、凝胶、山梨醇、黄著胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)； 填料如乳糖、糖类、玉米粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂如硬脂酸镁、二氧化 硅、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉；可接受的润滑剂如月桂基硫酸钠。 片剂可按照已知的常规制药实践中的方法进行包衣。口服液体制剂可以使水状或油状悬浮 液、溶液、乳剂、糖浆或酊剂，也可制成一种干物质，在使用之前再用水或其它合适的载 体重新调制。这些液体制剂可含有常规的添加剂，例如悬浮剂(如：山梨醇、糖浆、甲基 纤维素、葡萄糖浆、明胶、经氢化的食用油脂)。乳化剂(如孵磷脂，山梨醇单油酸盐或 ***树胶)，非水相载体(包括食用油如杏仁油、精馏的椰子油、油脂如甘油、丙二醇 或乙醇),防腐剂(如甲基或丙基对羟基苯甲酸或山梨酸)，如果需要也可含有常规的风味 剂或着色剂。

剂量可随用药方法和剂型，以及年龄、体重，病人的状态和敏感性不同而变化。在口 服用药的情况下，有效的日剂量范围，例如，可从20mg至1g。单剂量单位含式I化合物或其可药用盐的量为20mg至200mg，可方便地用来符合日剂量的需要。使用的剂量和剂量单位可超出上述范围。

本发明药物组合物中活性物质的百分比是可变的，因为必须使药物调剂制成一定合适 比例的剂量，以获得理想的疗效。总之，本发明的药物制剂经口服或注射给药可以按每70kg 体重每天0.1至15毫克式I化合物。以下的实施例是为了说明本发明某些方面的目的，在 任何方面都不应被认为是限制本发明的范围。

下面将结合实施例及实验数据对本申请的一种有机硒化合物的制备方法进行详细说 明。

实施例1式I化合物及其制备方法

按如下所示的反应方程式制备式I化合物，具体包括：

一、式II化合物的合成

1、在三孔烧瓶中，0℃下，将式III化合物110毫克溶于5毫升氯化亚砜中，搅拌均匀， 加热到50℃并继续搅拌5小时，TLC显示反应完全，旋干，粗品通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)，得到式II化合物(150毫克)，产率85％。

核磁共振¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.89(bs,1H,-NH),7.42(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.32(t,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.24(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),4.91(s,2H,-CH₂),3.79(s,3H,-CH₃), 2.21-2.23(m,2H,-CH₂),2.02-2.04(m,2H,-CH₂).

HRMS[ESI]:计算值(M+1)⁺,317.1210；实测值:317.1223.

二、式I化合物的合成

将式II化合物150毫克溶于5毫升乙腈中，依次加入硒氰酸钾(82毫克)，碘化钾(80毫克)，加热到40℃搅拌2小时，TLC显示反应完全，待反应液冷却至室温，加入20毫 升水，10毫升二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取2次(15毫升*2)，合并的有机相用 无水硫酸钠干燥，旋干，粗品通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝7:1),得到淡黄色固体I(70 毫克)，产率45％。

核磁共振¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.82(bs,1H,-NH),7.39(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.30(t,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.22(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),4.88(s,2H,-CH₂),3.75(s,3H,-CH₃), 2.28-2.30(m,2H,-CH₂),2.12-2.14(m,2H,-CH₂).

HRMS[ESI]:计算值(M+1)⁺,388.0718；实测值:388.0721.

实验例1式I化合物对于肿瘤细胞存活率的影响

取对数期的细胞每孔3×10⁴接种于96孔板上，每孔加入200μL的DMEM培养基，12h后， 弃上清液，然后在复孔中加入实施例3制备的化合物I，按空白组和加药组(浓度分别为0,2.5, 5,10,20,30和50μM)，培养24h后，弃上清液。加入含有MTT的溶液50μL培养4h，MTT的溶液由MTT(噻唑蓝,碧云天试剂公司)溶解在磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.3)中制成，MTT 浓度为0.5mg/mL，再向各孔分别加入100μL二甲基亚砜(DMSO)，振荡1h，于酶标仪上570nm 处测OD(光密度)值。将各株肿瘤细胞系的梯度加药剂量与其对应的增殖抑制率进行拟合 计算，得到非线性回归方程，IC₅₀值指肿瘤细胞系增殖抑制率为50％时的加药剂量。其中， 增殖抑制率％＝(空白组OD值-给药组OD值)/空白组OD值。结果显示，加药后，肿瘤细胞 活性明显下降。本实验分别对人结肠癌癌细胞HCT116、SW480、HT29进行细胞毒活性的检 测，上述细胞株均购置于ATCC，5-氟尿嘧啶为阳性对照药，具体的结果如表1所示。

表1

由表1实验结果可知，制备的化合物I对不同的肿瘤细胞具有细胞毒活性，尤其对SW480 细胞株具有良好的细胞毒活性，优于对照药物5-氟尿嘧啶，能够起到较好的肿瘤细胞抑制作 用。

实验例2：式I化合物的体内抗肿瘤活性

实验动物选用SPF级雄性昆明种小鼠,体质量19-22g,由武汉大学动物实验中心提供， 瘤株小鼠S180肉瘤,由中国医学科学院药物研究所引进,在实验室低温冻存保种,实验用 S180细胞为复苏后传代第4代的细胞悬液，阳性对照药物选用5-氟尿嘧啶。

S180荷瘤小鼠模型的建立采用无菌抽取荷S180小鼠腹水,将细胞悬液置显微镜下计数, 调整细胞浓度为2.0×10⁷/mL,在小鼠右侧腋窝皮下无菌接种上述S180腹水瘤液0.2mL/只, 健康小鼠20只,按照体重随机分组。

给药方法与抑瘤率的计算小鼠接种肿瘤细胞后第2天开始给药,按体重随机分为化合物I高、 中、低各3个剂量组,阳性对照组(5-氟尿嘧啶，1.5mg/kg)及阴性对照组,每日腹腔给药1次, 给药体积0.5mL/只,实验给药时间为9天,末次给药后24h处死动物,称量体质量,并解剖瘤 块称量质量,按照下式计算肿瘤生长抑制率。

表2化合物I对小鼠S180的抑制作用

由表2的动物实验结果可知，化合物I对荷S180小鼠具有抑制肿瘤生长的作用,并且 该抑瘤作用显著,而且在相同剂量下(5mg/kg)抗肿瘤作用优于对照化合物5-氟尿嘧啶。因 此，化合物1表现出比5-氟尿嘧啶更高的肿瘤生长抑制效率。

最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的 包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还 包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的 要素。

尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创 造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包 括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明实施例进行各种改动和变型而不脱离本发明实 施例的精神和范围。这样，倘若本发明实施例的这些修改和变型属于本发明实施例权利要 求及其等同技术的范围之内，则本发明实施例也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (9)

1.一种有机硒化合物，其特征在于，所述有机硒化合物包括式I所示的化合物，以及在药学上可接受的盐；

。

2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：

有效剂量的如权利要求1所述的有机硒化合物，

至少一种可药用的赋形剂或载体。

3.一种权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

将化合物III与氯代试剂通过氯取代反应，获得化合物II；

将所述化合物II与硒氰酸钾在催化剂的作用下进行反应，获得化合物I；

。

4.根据权利要求3所述的一种有机硒化合物的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂包括氯化亚砜、 氯磺酸 和次氯酸叔丁酯中的一种。

5.根据权利要求3所述的一种有机硒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述硒氰酸钾的质量比为1:（1～2）。

6.根据权利要求5所述的一种有机硒化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾，所述化合物II和所述碘化钾的重量比为1：（1～2）。

7.根据权利要求5所述的一种有机硒化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～50℃，所述反应的时间为12～24h。

8.权利要求1所述的有机硒化合物和权利要求2所述的药物组合物在制备用于预防和/或***的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、***癌、***、肝癌和肺癌中的至少一种。

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