JP5489465B2 - Dll4アンタゴニストによって腫瘍増殖を阻害する治療方法 - Google Patents
Dll4アンタゴニストによって腫瘍増殖を阻害する治療方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、デルタ様リガンド4(delta-like ligand 4(Dll4))アンタゴニストによって腫瘍増殖を阻害する方法に関する。Dll4アンタゴニストは特に、他の抗腫瘍剤に非応答性の腫瘍における腫瘍増殖を処置するのに有用である可能性がある。
関連技術の説明
Notchシグナル伝達経路は、分化、増殖、およびホメオスタシスなど多くの生物学的プロセスに対して、幅広い真核生物によって用いられている細胞間連絡のためのシステムである。デルタ様4(Dll4)またはデルタ様リガンド4(Dll4)(以降「Dll4」)は、血管内皮による高い選択的発現を示すNotchリガンドのデルタファミリーのメンバーである(Shutter et al. (2000) Genes Develop.14:1313-1318(非特許文献1))。Dll4は、Notch1およびNotch4を含むNotch受容体のリガンドである。ヒトおよびマウスのDll4に対する核酸およびアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:1、2およびSEQ ID NO:3、4に示す。遺伝子標的化Dll4マウスが作製されている(Duarte et al. (2004) Genes & Dev. 18: doi: 10.1101/gad.1239004(非特許文献2); Krebs et al. (2004) Genes & Dev. 18: doi: 10.1101/gad.1239204(非特許文献3): Gale et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:15949-15954(非特許文献4))。
以下に記載する実験は、特に血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニストなど他の抗腫瘍剤に応答しない腫瘍において腫瘍増殖を阻害するのに、Dll4アンタゴニストが有効であることを示す。
本発明の方法を記載する前に、本発明は、記載する特定の方法および実験条件に限定されるものではなく、方法および実験は変更できることが理解されるべきである。同様に、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるため、本明細書で使用する専門用語は特定の態様の説明のみを目的にしており限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
「Dll4が関連する」または「Dll4が介在する」状態または疾患という用語は、Dll4活性の調節によって直接または間接的に影響を受ける状態を意味する。より具体的には、Dll4は現在、血管の成長および発生に関与することが示されている。したがって、一つの態様において、本発明の方法によって処置可能なDll4に関連する状態は、例えば腫瘍発生の阻害のために、Dll4が介在する血管の成長または発生または成熟を阻害または低減することが望ましい状態である。
デルタ様/Notchシグナル伝達経路は、発生過程で、秩序だった階層的な脈管構造を確立するのに必要である。Dll4を含む様々なデルタ様/Notch遺伝子の標的化された欠失により、マウスは重篤な血管欠陥のため胚発生の課程で死亡する。マイクロアレイ分析を用いて、本発明者らは、マウス異種移植腫瘍モデルでVEGF調節遺伝子であるデルタ様リガンド4(Dll4)を見出した。さらに、これらの腫瘍モデルで、隣接する正常皮膚と比較して、腫瘍血管でDll4発現が有意に高いことを見出した。腫瘍内のDll4/Notchシグナル伝達をブロックする作用を調査するために、異種移植研究をマウスで実施した。この研究において、可溶性Dll4-Fc分子を、腫瘍細胞内でのレトロウイルスによる過剰発現により局所的に送達するか、またはアデノウイルスによるアプローチの使用もしくは精製したタンパク質の注入により全身に送達した。Dll4-Fcを送達するすべての方法は、対照と比較して、腫瘍増殖の低下をもたらした。さらに、Dll4-Fcで処理した腫瘍血管は、対照よりも多く枝分かれし、高密度な血管の出芽を伴い細密なネットワークを形成したが、これらの血管は、対照腫瘍のものよりも効率が低かった。アレイおよびTaqman(商標)分析により明らかになったように、これらの作用はNotchシグナル伝達の低下に関連した。マウスの全身に注射したポリクローナル抗体溶液を用いて、腫瘍増殖に対する類似の作用も同様に観察された。このポリクローナル抗体溶液がDll4がNotch1受容体に結合するのを阻害することもまた、見出された。さらに、VEGFの受容体ベースの遮断剤(「VEGFトラップ」、米国特許第7,070,959号)よりも、Dll4-Fcが特定の腫瘍の増殖を低下させるのにより効果的であることが見出された。これらの所見は、Dll4が腫瘍増殖において重要な役割を担うことを示し、抗血管形成療法の開発のための標的としてDll4を支持する。
Dll4アンタゴニストには、Dll4がNotch受容体(例えばNotch1)に結合するのを防ぐことができるDll4に対する抗体およびそれらの断片、多量体形成成分と融合するDll4の細胞外ドメインを含む融合タンパク質またはそれらの断片、ならびにペプチドおよびペプチボディが含まれる(例えば米国特許出願公開第2003/0229023号、Oliner et alを参照されたい)。
本明細書で使用する「免疫グロブリンまたは抗体」という用語は、免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来するフレームワーク領域を含む、ヒトを含む哺乳動物のポリペプチドを意味する。これは、抗原を特異的に結合および認識し、抗原は、本発明の場合、Dll4タンパク質またはその一部である。意図された抗体または抗体様タンパク質を哺乳動物の治療薬として使用する場合、免疫グロブリン結合領域は、対応する哺乳動物の免疫グロブリンに由来しなければならない。分子が診断およびELISAなどの非治療的用途に対して意図される場合、免疫グロブリン結合領域は、ヒトまたは例えばマウスなどの非ヒト哺乳動物のいずれかに由来してよい。ヒト免疫グロブリン遺伝子または遺伝子断片は、κ、λ、α、γ、δ、ε、およびμの定常領域、加えて無数の免疫グロブリン可変領域の遺伝子を含む。軽鎖は、κまたはλのいずれかとして分類される。重鎖はγ、μ、α、δ、またはεとして分類され、次いで、それぞれ免疫グロブリンクラス、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEを定義する。各IgGクラス内には、異なるアイソタイプ(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4)およびそれらのアロタイプが存在する。
Dll4アンタゴニストが融合タンパク質である場合、多量体形成成分は、以下からなる群より選択されてもよい:(i)免疫グロブリンドメイン、(ii)切断された多量体形成成分、(iii)任意で少なくとも1つのシステイン残基を含む1〜約500アミノ酸長のアミノ酸配列、(iv)ロイシンジッパー、(v)へリックスループモチーフ、および(vi)コイル-コイルモチーフ。好ましい態様において、多量体形成成分は免疫グロブリンドメインであり、好ましくはFcドメイン、例えばヒトFc(SEQ ID NO:20)である。融合タンパク質はシグナル配列を任意で含んでもよく、このシグナル配列は、細胞からポリペプチドまたはタンパク質を分泌させるための当業者に公知の任意の配列を含有してもよく、天然または合成の配列を含んでもよい。一般に、シグナル配列は本発明の融合タンパク質の開始部またはアミノ末端に位置している。そのようなシグナル配列は、細胞由来、組換え、または合成であってもよい。本発明の融合タンパク質の成分は互いに直接結合するか、または一つもしくは複数のスペーサー配列を介して結合する可能性がある。一つの好ましい態様において、前記の成分は互いに直接融合する。他の好ましい態様において、前記の成分は、1〜200アミノ酸のスペーサーをコードする核酸配列によって連結される。当技術分野で公知の任意のスペーサーを使用して、前記のタンパク質成分を連結させてもよい。スペーサー配列は同様に、融合タンパク質の発現を増強するため、制限部位を提供するため、および成分ドメインが最適な三次構造および四次構造を形成することを可能にするため、ならびに/または成分とその受容体との相互作用を増強するために使用される配列を含んでもよい。一つの態様において、本発明の融合タンパク質は、1〜25アミノ酸である1つまたは複数の成分の間の1つまたは複数のペプチド配列を含む。
本発明は、有効量の本発明の薬剤を対象に投与する段階を含む処置方法を提供する。好ましい局面において、薬剤は実質的に精製されている(例えば、その効果を制限する物質、または望ましくない副作用をもたらす物質を実質的に含まない)。対象は好ましくは、動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどであり、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
本発明はまた、薬学的組成物を提供する。このような組成物は、治療的有効量の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトへの使用に対して、連邦政府または州政府の規制当局により認可されている、または米国薬局方もしくは一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療を施す際に用いる希釈剤、免疫賦活剤、賦形剤、または溶媒を指す。このような薬学的坦体は、無菌の液体(例えば、水および油(石油、動物、植物、または合成起源のもの(例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油など)を含む))であり得る。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。必要な場合、本組成物はまた、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態を採ることができる。本組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドのような担体と共に坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、製薬グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。適切な薬学的担体の例は、E. W. Martinにより、「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
多くの態様において、本発明のDll4アンタゴニストは、1つまたは複数の追加の化合物または療法と組み合わせて投与してもよい。例えば、複数の融合タンパク質または抗Dll4抗体を、1つまたは複数の治療的化合物と同時投与、すなわち1つまたは複数の治療的化合物と併せて投与することができる。好ましい態様において、本発明のDll4阻害因子を、抗VEGF抗体またはVEGFトラップなどのVEGFアンタゴニストと共に投与する。VEGFトラップの好ましい態様(国際公開公報第00/75319号に記載の通り)は、VEGFR1R2-FcΔC1(a)である。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を実現し使用する方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者らが発明とみなす範囲を限定することは意図していない。使用する数値(例えば、量、温度など)に関して正確性を確保するよう努めているが、ある程度の実験誤差および偏差は酌量されるべきである。特記しない限り、部分は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
遺伝子ターゲティング
Velocigene(商標)技術(Valenzuela et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:652-9)を用いて、開始コドンから終止コドンに渡るDll4コード領域(コーディングエキソンおよび介在するイントロンすべてを含む8.1 kBの領域に相当する)を正確に欠失させ、βガラクトシダーゼレポーター遺伝子およびネオマイシン選択カセットと交換した。簡潔には、8.1 kbのDll4コード領域と140Kbの隣接配列を含む細菌人工染色体(BAC)(Incyte Genomicsから入手した129/SvJ BACライブラリー由来のクローン475d4)を改変して、BACを基礎にしたターゲティングベクターを生成し、このベクターを次いで直線化し、ターゲティングベクターとして用いてF1H4(C57BL/6:129ハイブリッド)マウス胚性幹(ES)細胞内でDll4遺伝子を置換した。天然のアレル欠失(LONA)アッセイ(Valenzuela et al. (2003)上記)を用いて、正しく標的化した胚性幹細胞を同定した。独立して正しく標的化した2つのES細胞株を用いて、ES由来の***を完全に伝達するキメラのオスマウスを作製した。次いでキメラをC57BL/6および/またはICRメスと繁殖させ、F1マウスまたは胚を作製し、LONAアッセイおよびβ-ガラクトシダーゼ組織化学アッセイによってこれらの遺伝子型を決定した。両方のES細胞株由来のマウスは等しい挙動を示し、両クローンから蓄積されたデータは統計のために用いた。
マウスのDll4遺伝子を標的とすることで、単一のアレルを標的としたマウスにおいてさえも、胚性致死および重篤な血管欠陥をもたらした(Gale et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:15949-15954を参照されたい)。
ルイス肺癌細胞(ATCC)を、Dll4キメラマウスの側腹部へ皮下移植し、16日後に採取し、80ミクロンの切片に切断し、CD31/PECAMまたはβ-ガラクトシダーゼに対して染色を行った(Holash et al. (2002) Proc Natl. Acad. Sci. USA 99:11393-8に記載の通り)。
胚および成体由来の組織切片と同様に、以前に記載されたように、ホールマウント胚の染色を、CD31/PECAMに対して行って血管内皮を明確にし、かつβ-ガラクトシダーゼに対して行ってDll4レポーター遺伝子産物を可視化した(Gale et al. (2004) PNAS 101:15949-54)。
Dll4-Fc(-TM)構築物
膜貫通(-TM)ドメインを伴わずヒトFcドメインを伴うマウスDll4(SEQ ID NO:3)の細胞外ドメインに対応する2297ヌクレオチドを有する核酸配列を構築した。コードされたアミノ酸配列は、Dll4タンパク質(SEQ ID NO:18)を含む765アミノ酸を有し、分子量は約85 kDaであった。
C6ラットグリオーマ腫瘍細胞(ATCC)にレトロウイルスを感染させ、緑色蛍光タンパク質(GFP)と可溶性Dll4-Fcを過剰発現させた。対照として、GFPのみを感染させた細胞を用いた。GFP蛍光について、細胞をFACSで二回選別した。
オスSCID/CB17マウス(8〜10週齢)の剃髪した右側腹部に、レトロウイルスによりGFPまたはDll4-Fcのいずれかを遺伝子操作したC6細胞を、106細胞/マウスで皮下移植した。
腫瘍が触診可能になった後、3日ごとにカリパスを用いてサイズ測定値を記録した(サイズ=(長さ×幅2)/2)。動物を屠殺した後、カリパスによりエクスビボ測定値を得て、公式(長さ×幅×高さ)を用いて体積を算出した。
腫瘍細胞移植の12〜16日後、腫瘍を採取し、組織学分析または発現分析のために加工した。腫瘍を、80μmの切片に切断し、CD31/Pecam-1に対する抗体で染色し、その後DAB-ペルオキシダーゼ反応が続き、かつピロニンYで対比染色した。NIHイメージ1.62分析プログラムを用いて血管形態計測分析を実施した。
Trizol試薬(Life Technologies, Grand Island, NY)を用いて、腫瘍組織から、全RNAを調製した。RNA(10 mg)を1.2%アガロースゲル上で分離し、ナイロンメンブレンに移し、UV架橋により固定した。プレハイブリダイゼーション後、32Pで標識したDll4またはグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)特異的プローブを添加し、フィルターを42℃で一晩ハイブリダイズした。標準的なプロトコールでストリンジェントな洗浄を実施した(0.5×SSPE緩衝液による一回の洗浄後、0.2×SSPE緩衝液による二回の洗浄を、55℃で各30分間行った)。増感紙を用いたX線フィルムへの48時間の曝露後、オートラジオグラフを得た。さらに、Dll4、notch受容体1および4、ならびにnotch下流標的であるHes1、Hey2、HeyL、およびNrarpに特異的なプライマー対と標識プローブを用いるTaqman(登録商標)(Applied Biosystems, Foster City, California)リアルタイムPCRケミストリーおよび検出システムを用いて、別々の反応で組織特異的発現を分析した。cDNAの増幅に対する閾値に到達するのに必要なサイクル数(またはCT値)を得て、ハウスキーピング参照(GAPDH)(=2-DCT)に対して正規化した。相対的なmRNA量の変化(=2DDCT)を与えるベースラインである、この実験のための溶媒対照に対して、結果を正規化し、三つ組みで実施した少なくとも4つの別個の試料について、平均±s.e.m.として表した(Livak and Schmittgen (2001) Methods. Dec;25(4):402-8)。
記載されるように(Livak et al. (2001) Methods 24:402-8)、RT-PCR分析を実施した。記載されるように(Daly et al. (2004) Genes Dev. 18:1060-71)、Applied Biosystems 7900HT上で、以下の特異的プライマーおよびプローブを用いて、関心対象のRNA量と対照RNA(GAPDH)量との比として結果を表した: Dll4プライマー:Dll4-1574F(SEQ ID NO:9)およびDll4-1644R(SEQ ID NO:10)、ならびにDll4プローブ:Dll4-1594T(SEQ ID NO:11);HeyLプライマー:mHeyL-135F(SEQ ID NO:12)およびmHeyL-216R(SEQ ID NO:13)、ならびにHeyLプローブ:mHeyL-154T(SEQ ID NO:14);Nrarpプライマー:mNrarp-350F(SEQ ID NO:15)およびmNrarp-418R(SEQ ID NO:16)、ならびにNrarpプローブ:mNrarp-373T:(SEQ ID NO:17)およびmHesl(ID Mm00468601 m1, Hes1)(ABI, Assay on demand services)。cDNAは、C6-Dll4-FcおよびC6-Dll4腫瘍由来であった。
翌日〜50%コンフルエントの培養物を得るために、4×105 HUVEC細胞を60 mmディッシュに蒔いた。次の日、8×105 C6細胞を、HUVEC上に蒔いた。同時培養の24時間後、細胞を1 mlのTri試薬内に小片にして入れ、全RNAを以前に記載のように調製した。ヒト特異的Hes1、HeyL、およびNrarpプローブを用いて、Taqman(登録商標)により、試料を分析した。
Dll4-Fcタンパク質
上記のDll4-Fc cDNA構築物をコードするプラスミドを、CHO細胞にトランスフェクトし、分泌されたタンパク質を上清から精製した。Dll4-Fcタンパク質を精製し、それを用いて皮下注射により腫瘍を有するマウスを処置した(10 mg/kg、週に3回)。
上記のように、0日目にマウスにHT1080腫瘍を移植する実験を行った。0または15日目(100 mm3のサイズ)のいずれかに開始し、精製したDll4-Fcタンパク質(10 mg/kg、週に3回)または対照タンパク質でマウスを処置した。他の群は、25 mg/kgの用量のVEGFアンタゴニスト(VEGFトラップ、SEQ ID NO:19)で、週に3回処置した。結果を図2に示す。0日目から処置した腫瘍(左側)において、VEGFアンタゴニストとDll4-Fcの両方が腫瘍増殖の制御に効果的であった。100 mm3サイズから処置した腫瘍(右側)において、Dll4-Fcは同様に腫瘍増殖の制御に効果的であり、さらにVEGFアンタゴニストよりも効果的であった。
腫瘍を有するGFPまたはDll4-Fcで処置したマウスから得た血清試料を、ELISAアッセイによって分析した。捕捉抗体としてhFcでプレートをコーティングし、0.2% I-ブロック溶液(Tropix)によりブロックし、レポート抗体としてペルオキシダーゼに結合したhFcを用いることにより、ELISAを実施した。精製したhFcとDll4-Fcタンパク質を、標準曲線として含めた。
VEGFトラップ(R1R2)(Regeneron Pharmaceuticals)(SEQ ID NO:19)またはプラシーボ(5% vol/vol PBS/グリセロール)を、100 mm3の腫瘍を有するマウスに、研究終了時まで、25 mg/kgの用量で3日ごとに皮下投与した。
示していない他の実験では、アデノウイルスを用いてDll4-Fcを全身に送達した。オスSCID/CB17マウス(8〜10週齢)の剃髪した右側腹部に、C6、HT1080、またはMMT腫瘍細胞を皮下移植した。24時間後、1×109 pfuのアデノ-hFcまたはアデノ-Dll4-Fcを、マウスの頚静脈に注射した。Dll4-Fcタンパク質による全身性処置と同様に、アデノ-Dll4-Fcでも腫瘍増殖における類似の結果が見られた。
上記のように、0日目にマウスにHT1080腫瘍を移植する実験を行った。腫瘍が100 mm3に達した時(およそ15日目)、Dll4-Fcのみ(25 mg/kg)で、対照抗体(ウサギIg)で、またはヒトFcへの結合を除去した抗Dll4ポリクローナル抗体(10 mg/kg)で、マウスを週に3回処置した。結果は、各処置群の腫瘍サイズ±S.D.を示す(図3)。Dll4抗体は、HT1080腫瘍増殖に対して非常に有効であり、Dll4-Fcで見られるのと同様の効果を有した。これらの結果は、Dll4の特異的遮断剤が強力な抗腫瘍剤であることを示す。
Claims (1)
- デルタ様リガンド4(Dll4)の活性を阻害する物質と血管内皮増殖因子(VEGF)の活性を阻害する物質とを組み合わせてなる腫瘍の発生または増殖を阻害するための医薬であって、
該Dll4の活性を阻害する物質が、Notch受容体の活性化をもたらすことなく該Notch受容体に結合する、スペーサーを介して若しくは介さないで融合したDll4の細胞外ドメインおよびヒトFcドメインからなる融合タンパク質であり、および
該VEGFの活性を阻害する物質が、抗VEGF抗体である、
医薬。
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