JP5468007B2 - 新規なプロスタグランジンi2誘導体 - Google Patents
新規なプロスタグランジンi2誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5468007B2 JP5468007B2 JP2010528724A JP2010528724A JP5468007B2 JP 5468007 B2 JP5468007 B2 JP 5468007B2 JP 2010528724 A JP2010528724 A JP 2010528724A JP 2010528724 A JP2010528724 A JP 2010528724A JP 5468007 B2 JP5468007 B2 JP 5468007B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- derivative
- disease
- ulcer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 title claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 26
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 22
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 19
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 19
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041133 Small intestine ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 18
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 16
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 11
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 8
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 6
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical group 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033717 Retroviral-like aspartic protease 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710188689 Small, acid-soluble spore protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101710188693 Small, acid-soluble spore protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101710166422 Small, acid-soluble spore protein A Proteins 0.000 description 4
- 101710166404 Small, acid-soluble spore protein C Proteins 0.000 description 4
- 101710174019 Small, acid-soluble spore protein C1 Proteins 0.000 description 4
- 101710174017 Small, acid-soluble spore protein C2 Proteins 0.000 description 4
- 101710174574 Small, acid-soluble spore protein gamma-type Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- ZUWBVWNCAANKGU-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C)=C1 ZUWBVWNCAANKGU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVAOPQJKFGPWFN-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound FC1(C2C(OC1=O)CCC2)F UVAOPQJKFGPWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1CCC2OC(=O)CC21 DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- KSELABKNBIUMGG-IVESZXJISA-N (2z,3ar,4r,5r,6as)-3,3-difluoro-4-[(e,3r)-3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)pent-1-enyl]-2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butylidene]-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-5-ol Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]1C1(F)F)/C=C/[C@@H](O)C(C)C=2C=C(C)C=CC=2)\C1=C/CCCC=1N=NNN=1 KSELABKNBIUMGG-IVESZXJISA-N 0.000 description 1
- KSELABKNBIUMGG-YGBAREPYSA-N (2z,3ar,4r,5r,6as)-3,3-difluoro-4-[(e,3r,4r)-3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)pent-1-enyl]-2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butylidene]-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-5-ol Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]1C1(F)F)/C=C/[C@@H](O)[C@H](C)C=2C=C(C)C=CC=2)\C1=C/CCCC=1N=NNN=1 KSELABKNBIUMGG-YGBAREPYSA-N 0.000 description 1
- LRVBHJIHUPAKFN-NNNJFSSGSA-N (3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3r,4r)-3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)pent-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1([C@H]([C@H](O)\C=C\[C@@H]2[C@H]3CC(=O)O[C@H]3C[C@H]2O)C)=CC=CC(C)=C1 LRVBHJIHUPAKFN-NNNJFSSGSA-N 0.000 description 1
- JLWRXICKRQHNLF-LLVKDONJSA-N (3r)-1-dimethoxyphosphoryl-3-(3-methylphenyl)butan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C)=C1 JLWRXICKRQHNLF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UELKYNLUILCKID-IVESZXJISA-N (5z)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-3,3-difluoro-5-hydroxy-4-[(e,3r)-3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)pent-1-enyl]-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound CC([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]2C(F)(F)C(=C/CCCC(O)=O)/O[C@H]2C[C@H]1O)C1=CC=CC(C)=C1 UELKYNLUILCKID-IVESZXJISA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUWBVWNCAANKGU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C)=C1 ZUWBVWNCAANKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001985 Amoebic colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFNIURNBQXLJX-UHFFFAOYSA-N FNS(=O)=O Chemical class FNS(=O)=O SMFNIURNBQXLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017856 Gastritis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010074063 Ischaemic enteritis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028140 Mucous stools Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- IKYCIVOOZNXSPI-FPCFWVILSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3r,4r)-3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)pent-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)/C=C/[C@@H](O)[C@H](C)C=1C=C(C)C=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 IKYCIVOOZNXSPI-FPCFWVILSA-N 0.000 description 1
- MONDYFAKWOYPBX-HSBJULJRSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,4r)-4-(3-methylphenyl)-3-oxopent-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)/C=C/C(=O)[C@H](C)C=1C=C(C)C=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 MONDYFAKWOYPBX-HSBJULJRSA-N 0.000 description 1
- NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-formyl-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)C=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 201000005988 alcoholic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N butylphosphonic acid Chemical compound CCCCP(O)(O)=O UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000004953 colonic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- RJYMRRJVDRJMJW-UHFFFAOYSA-L dibromomanganese Chemical compound Br[Mn]Br RJYMRRJVDRJMJW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- QWLICVXJMVMDDQ-UHFFFAOYSA-N fluoro acetate Chemical compound CC(=O)OF QWLICVXJMVMDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000037907 haemorrhagic injury Diseases 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 201000008267 intestinal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CPVPAIYARARPNQ-SECBINFHSA-N methyl (2r)-2-(3-methylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C)=C1 CPVPAIYARARPNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004850 phospholanes Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本出願は、参照によりここに援用されるところ、日本特許出願番号2008-232133及び2009-168193からの優先権を請求する。
一方、原因が明らかでない炎症性腸疾患もある。潰瘍性大腸炎とクローン病の二つが良く知られ、狭義の炎症性腸疾患である。さらに、類似した疾患である腸管ベーチェット病や単純性潰瘍もある。寛解と再燃を繰り返す難治性の慢性消化管疾患であり、病因の主体は、腸管上皮の防御力の低下、腸管組織に進入する腸内細菌に対する腸管免疫反応の異常によると考えられている。
潰瘍性大腸炎は、直腸から連続して大腸粘膜にびらん、潰瘍を形成する慢性の大腸疾患であり、その症状は、腹痛、下痢、粘血便、発熱等である。一方、クローン病は、口腔から大腸、肛門までのすべての消化管に病変が起こりうる。本症の特徴は、消化管の非連続性の縦走(縦長)潰瘍と敷石像であり、その症状は、腹痛、下痢、発熱や栄養の吸収障害による低栄養や貧血等である。
消化管の炎症性疾患における炎症の予防及び/または治療は、原因が分かる場合、原因の除去や抑制を行う。例えば、胃炎、胃・十二指腸潰瘍などの炎症に対しては、胃酸分泌やその作用を抑制する目的で制酸剤、抗コリン剤、抗ヒスタミンH2受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤などが使われる。また、非ステロイド性抗炎症剤が原因の炎症には、その薬剤により産生が阻害されるプロスタグランジンEを補う目的でプロスタグランジンE誘導体などが使われる。
一方、狭義の炎症性腸疾患の予防または治療は、薬物療法、栄養(食事)療法、手術療法がある。薬物療法としては5-アミノサリチル酸製剤(ペンタサ、サラゾピリン)、ステロイド(プレドニゾロン)、免疫抑制剤(アザチオプリン、メルカプトプリン、タクロリムス)、抗TNF-α抗体(インフリキシマブ)などが使われる。
さらに、7,7−ジフルオロPGI2類やその製造方法についての報告がある(特許文献3、特許文献4)。また、7,7−ジフルオロPGI2類は、循環器系疾患の予防剤あるいは治療剤として有用であると記載されている。
なお、本発明者らの知るところでは、PGの1位のカルボキシ基の代わりにテトラゾール基を有するPGI2類については、報告されていない。さらに、1位がテトラゾール基で、7位に2個のフッ素原子を有するPGI2類については、その合成例、物性、生理活性等について、全く報告されていない。
本明細書における化合物の命名において、PG骨格の位置を示すために用いる数字は、プロスタン酸骨格の数字に対応する数字を用いる。本明細書において、アルキル基の水素原子が置換された基を、置換アルキル基とも記す。他の基においても同様である。
また、アルキル基等の有機基が「低級」とはその炭素数が6以下であることをいう。なお、「低級」有機基の炭素数は4以下が好ましい。
「置換アリール基」(置換基を有するアリール基をいう)としては、アリール基中の水素原子の1個以上が、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化(低級アルキル)基、または低級アルコキシ基等で置換された基が好ましい。置換アリール基としては置換フェニル基が好ましく、特にモノハロフェニル基(たとえばクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基等)、(ハロゲン化低級アルキル)置換フェニル基(たとえばトリフルオロメチルフェニル基等)、または(低級アルコキシ)フェニル基(たとえばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル基中の水素原子の1個以上がハロゲン原子で置換された基をいい、炭素数が1〜6である低級ハロゲン化アルキル基が好ましい。ハロゲン化アルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、またはブロモメチル基等が挙げられる。
すなわち、R1、R2は、それぞれ独立に水素原子または炭素数1〜3の直鎖アルキル基であり、それぞれ独立に水素原子またはメチル基が好ましい。特にR1、R2の一方が水素原子で他方がメチル基であることが好ましい。
R3は、水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはハロゲン化アルキル基であり、さらに水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、メトキシメチル基などの低級アルコキシアルキル基、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、または低級フルオロアルキル基などの低級ハロゲン化アルキル基が好ましい。特に、水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、塩素原子または炭素数1〜4のハロゲン化アルキル基が好ましい。なお、炭素数1〜4のアルキル基としては、メチル基とエチル基が好ましく、炭素数1〜4のハロゲン化アルキル基としてはトリフルオロメチル基が好ましい。
なお、R3としては、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基が最も好ましい。
加えて、R3はプロスタグランジン骨格の主鎖がベンゼン環に置換している位置に対して、オルト(o)、メタ(m)、あるいはパラ(p)のいずれの位置に置換していてもよい。R3は特にメタ(m)位に置換していることが好ましい。
加えて、本発明の化合物における好ましいR1,R2及びR3の組み合わせは、以下の通りである。
R1は水素原子であり、R2は水素原子であり、R3は水素原子である。
R1は水素原子であり、R2は水素原子であり、R3はメチル基である。
R1は水素原子であり、R2は水素原子であり、R3は塩素原子である。
R1は水素原子であり、R2は水素原子であり、R3はトリフルオロメチル基である。
R1はメチル基であり、R2は水素原子であり、R3は水素原子である。
R1はメチル基であり、R2は水素原子であり、R3はメチル基である。
R1はメチル基であり、R2は水素原子であり、R3は塩素原子である。
R1はメチル基であり、R2は水素原子であり、R3はトリフルオロメチル基である。
R1は水素原子であり、R2はメチル基であり、R3は水素原子である。
R1は水素原子であり、R2はメチル基であり、R3はメチル基である。
R1は水素原子であり、R2はメチル基であり、R3は塩素原子である。
R1は水素原子であり、R2はメチル基であり、R3はトリフルオロメチル基である。
R1はメチル基であり、R2はメチル基であり、R3は水素原子である。
R1はメチル基であり、R2はメチル基であり、R3はメチル基である。
R1はメチル基であり、R2はメチル基であり、R3は塩素原子である。
R1はメチル基であり、R2はメチル基であり、R3はトリフルオロメチル基である。
さらに、上記の中でも好ましい組み合わせは、以下の通りである。
R1はメチル基であり、R2は水素原子であり、R3はメチル基である。
R1は水素原子であり、R2はメチル基であり、R3はメチル基である。
本発明のPGI2誘導体(1)は、たとえば本発明者らの発明に係わる特開平07−324081号公報や特開平08−217772号公報に記載の方法を基にして製造できる。たとえば、コーリーラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入したのち、フッ素化により、ω鎖付ジフルオロコーリーラクトンに変換する。次いで、末端にテトラゾール基を有する有機金属反応剤の付加反応と脱水反応、あるいは、末端にテトラゾール基を有するホスホニウム塩を用いるウィティッヒ反応、などによりα鎖ユニットを導入し、所望により水酸基の脱保護を行うことにより、合成することができる。
または、特開平07−324081号公報に記載のカルボン酸誘導体からカルボキシ基をシアノ基に変換したのちテトラゾール誘導体に変換することによっても合成することができる。
なお、ホスホラン類(4)はホスホニウム塩類(5)より得られる。
R4、R5及びR7はそれぞれ独立に水酸基の保護基である。R4、R5、及びR7は同一の保護基であってもよい。保護基としては、たとえば「新実験化学講座14、有機化合物の合成と反応(V)」(丸善)、「プロテクティブ/グループス/イン/オーガニック/シンセシス」(T.W.Greene著、J.Wiley&Sons)などに記載の水酸基の保護基を用いることができる。具体的には、トリオルガノシリル基、アルコキシアルキル基、環状エーテル構造を有する1価基等が挙げられる。トリオルガノシリル基としては、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、またはアルコキシ基がケイ素原子に3個結合した基が好ましく、特に低級アルキル基またはアリール基がケイ素原子に3個結合した基が好ましい。保護基の具体例としては、テトラヒドロピラニル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、またはトリイソプロピルシリル基等が好ましい。特にテトラヒドロピラニル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などが好ましい。
ラクトン類(6)のフッ素化反応では、求電子的フッ素化剤を使用するのが好ましい。求電子的フッ素化剤としては、公知または周知の求電子的フッ素化剤を使用できる。たとえば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」(講談社サイエンティフィック)等に記載される求電子的フッ素化剤が挙げられる。具体的には、N−フルオロスルホンアミド類、N−スルホンイミド類、アセチルハイポフルオライト、フッ素ガスなどが挙げられる。
フッ素化反応で得られたジフルオロラクトン類(3)は、次にホスホラン類(4)と反応させて水酸基が保護されたPGI2誘導体(2)とする。ホスホラン類(4)は、対応するホスホニウム塩類(5)より、不活性溶媒中、塩基の存在下に製造され、生成したホスホラン類(4)は、単離せずにそのままジフルオロラクトン類(3)とのウィッティヒ反応に用いるのが好ましい。ホスホラン類(4)及びホスホニウム塩類(5)の製造方法は、DE2242239号明細書、DE2405255号明細書等に記載の方法等を採用できる。ホスホラン類(4)やホスホニウム塩類(5)におけるR6としては、フェニル基、トリル基などのアリール基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、アルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
なお、本発明のPGI2誘導体(1)はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明においては、これらすべての立体異性体、光学異性体、及びそれらの混合物を包含する。
本発明のPGI2誘導体(1)の具体例としては、下記式(8)で表される化合物が挙げられる。
また、式(8)においてR1、R2、及びR3が下記表1に示す構造である化合物が挙げられる。
本発明のPGI2誘導体(1)は、生体内において代謝を受けにくく安定性を向上した誘導体である。PG骨格のカルボキシ基がテトラゾール基に変換されているため、PGなどの脂肪酸の一般的な代謝経路として知られているβ酸化による代謝を受けにくい。このため、PG骨格にカルボキシ基を有する化合物に比べて、血中半減期が長く、有効血中濃度を長く維持することができる。また、このように代謝的な安定性が向上していることにより、薬物のバイオアベイラビリティーを改善することができる。
本発明の医薬は、PGI2誘導体(1)及び/又は薬学的に許容されるPGI2誘導体(1)の塩を含み、さらに薬剤として許容される担体、及び場合によっては他の治療成分も含めてもよい。
加えて、本発明の医薬は、PGI2誘導体(1)及び/又は薬学的に許容されるPGI2誘導体(1)の塩、またはそれらの水和物を含み、さらに薬剤として許容される担体、及び場合によっては他の治療成分も含めてもよい。
これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム;グラニュール化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、公知技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレート、またはグリセリルジステアレートが用いられてもよい。
本発明のPGI2誘導体(1)の薬学的に許容できる塩は、該誘導体のテトラゾール基部分と塩基性物質の塩であり、テトラゾール基の水素原子が陽イオンに置換された化合物である。
この陽イオンとしては、たとえばNa+、K+、などのアルカリ金属カチオン、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2Zn2+、1/3Al3+などのアルカリ金属以外の金属カチオン、NH4 +、及びトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、トロメタミン、リジン、アルギニンなどの有機アミンやアミノ酸のアンモニウムカチオンなどがある。好ましい陽イオンはナトリウムイオンとカリウムイオンである。
本発明のPGI2誘導体(1)またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする医薬は、消化管疾患の薬剤として優れた効果を示す。
本発明の消化管疾患とは、物理的刺激、胃液などの化学的刺激、非ステロイド性抗炎症剤やステロイドなどの薬物性刺激、原因が不明な免疫疾患や自己免疫疾患、精神疾患などが原因で消化管の上皮、粘膜、下部組織が炎症や潰瘍、粘膜上皮の異常増殖、機能障害を有する疾患であり、消化管の炎症性疾患及び潰瘍性疾患を含む。
該炎症性疾患は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎、線維化あるいは潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病、腸管ベーチェット病または単純性潰瘍を含む。また、本発明の該潰瘍性疾患は、口腔炎、口腔アフタ、食道炎、食道潰瘍、胃炎、胃潰瘍、小腸潰瘍を含む。
さらに、胃炎、胃潰瘍は、薬剤性の胃炎、胃潰瘍、アルコールに起因する胃炎、胃潰瘍を含み、該薬剤性の胃炎、胃潰瘍は非ステロイド性抗炎症剤に起因する胃炎・胃潰瘍を含む。
また、小腸潰瘍は、薬剤性の小腸潰瘍、アルコールに起因する小腸潰瘍を含み、該薬剤性の小腸潰瘍は非ステロイド性抗炎症剤に起因する小腸潰瘍を含む。
特に、本発明の医薬は、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎・胃潰瘍、小腸潰瘍の予防または治療のための医薬として有用である。
(2R)-2-(m-トリル)プロピオン酸12.45gにメタノール14.83g、濃硫酸6.46gを加え,還流下で6時間撹拌した。続いて、10%炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ヘキサンで抽出した。さらに、硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧濃縮して標題化合物12.79gを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
メチルホスホン酸ジメチルエステル1.97gにテトラヒドロフラン(THF)25mLを加え、−78℃に冷却後にn−ブチルリチウム(1.5Mヘキサン溶液)10mLを加え、1時間攪拌した。次に、実施例1で合成したメチルエステル{(2R)-2-(m-トリル)プロピオン酸メチルエステル}1.34gのTHF(3.8mL)溶液を−78℃で加え、2時間攪拌した。25mL飽和重曹水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。さらに、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 5:1〜1:5)で精製して、標題化合物1.63gを合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
水素化ナトリウム(55%)8.75gを1,2-ジメトキシエタン(DME)300mLに分散させ氷冷し、そこに実施例2で合成したホスホナート{(3R)-2-オキソ-3-(m-トリル)ブチルホスホン酸ジメチル}54.7gのDME(50mL)溶液を加え、1時間攪拌した。上記の溶液に(1S,5R,6R,7R)-6-ホルミル-7-ベンゾイルオキシ-2-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オン50.0gのDME(400mL)溶液を加え、1時間攪拌した後、350mLの10%食塩水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。さらに、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮した粗生成物をt−ブチルメチルエーテルから再結晶して、標題化合物64.7gを合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
実施例3で合成したエノン{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,4R)-3-オキソ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-ベンゾイルオキシ-2-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オン}147.0gのTHF(1480mL)溶液を−40℃まで冷却し、(−)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン(1.7Mヘキサン溶液)721mLを加えた後、氷冷下で20時間攪拌した。アセトン183mLを加え3時間攪拌した後に、重曹水を加え、t−ブチルメチルエーテルで抽出した。そして、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗製の標題化合物649.9gを得た。
実施例4で合成した粗製アルコール{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-ベンゾイルオキシ-2-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オン}649.9gをメタノール740mLに溶解し、炭酸カリウム116.3gを加え、室温で17時間撹拌した。酢酸でpHを7にした後にメタノールを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜0/1)で精製し、標題化合物22.3gを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
実施例5で合成したジオール{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-ヒドロキシ-2-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オン}988mgのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に室温でt−ブチルジメチルシリルクロリド1.17g、イミダゾール1.08gを加え、2時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、ヘキサン/酢酸エチル=2/1混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 20:1〜10:1)で精製して、標題化合物1.56gを合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
臭化マンガン1.48g、N−フルオロベンゼンスルホンイミド2.48gをテトラヒドロフラン(THF)19mLを加え30分攪拌したのち、−78℃に冷却した。実施例6で合成したラクトン{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-ブチルジメチルシロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-t-ブチルジメチルシロキシ-2-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オン}0.5gのTHF(5mL)溶液を加え、その後カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液(0.5M、13mL)を加えて3時間半かけて0℃まで昇温させた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、ヘキサン/酢酸エチル=1/1混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 20:1)で精製して、標題化合物0.32gを合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CDCl3):-113.1(d,J=279.3Hz),-91.0(dd,J=279.3,25.9Hz)。
4-(テトラゾール-5-イル)ブチルトリフェニルホスホニウム ブロミド14.0gのトルエン(390mL)懸濁液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液(0.5M、120mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。実施例7で合成したジフルオロラクトン{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-ブチルジメチルシロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-t-ブチルジメチルシロキシ-2-オキサ-4,4-ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オン}4.32gのトルエン(130mL)溶液を−10℃で加え、室温まで昇温させながら18時間撹拌した。重曹水を加えて反応を停止し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜0/1)で精製し、標題化合物4.1gを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CDCl3): -112.3(d,J=253.4Hz),-81.4(dd,J=253.4,18.7Hz)。
実施例8で合成した化合物4.1gにTHF81mL、水81mL、酢酸244mLを加え、35℃で46時間攪拌した。水500mLを加えクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/5〜0/1)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶を行い、標題化合物1.1gを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CD3OD):-116.6(d,J=250.5Hz),-84.8(ddd,J=251.9,17.3,14.4Hz)。
ラセミ体の2-(m-トリル)プロピオン酸を用いて実施例1〜2の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
ラセミ体の2-オキソ-3-(m-トリル)ブチルホスホン酸ジメチルを用い実施例3〜6の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
実施例11で合成した(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-ブチルジメチルシロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-t-ブチルジメチルシロキシ-2-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンを用いて実施例7の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CDCl3):-113.6--112.8(m),-91.7--90.6(m)。
実施例12で合成した(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-ブチルジメチルシロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-t-ブチルジメチルシロキシ-2-オキサ-4,4-ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンを用いて実施例8の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CDCl3):-113.0--111.3(m),-82.0--80.7(m)。
実施例13で合成した4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)]-3-t-ブチルジメチルシロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-t-ブチルジメチルシロキシ-2-オキサ-4,4-ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イリデン]-1-(テトラゾール-5-イル)ブタンを用いて実施例9の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CDCl3):-114.5--112.7(m),-83.5--81.8(m)。
実施例12で合成した(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-ブチルジメチルシロキシ-4-(m-トリル)-1-ペンテニル]-7-t-ブチルジメチルシロキシ-2-オキサ-4,4-ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンと(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例8〜9と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
19F-NMR(CD3OD):-118.3--117.7(d,J=250.4Hz),-86.1-85.3(m)。
表1記載の本発明の化合物Fと化合物Jの混合物(52:41で含有、実施例14で合成)、化合物Fと化合物Jの1位のテトラゾール基がカルボン酸に置換された化合物の混合物(カルボン酸体と呼ぶ、54:34で含有、実施例15で合成)を試験した。
まず、ラット肝臓より下記文献Aに準じてミトコンドリア画分を調製した。下記文献B,Cに記載のYAMAGUCHIらの方法を参考にNADPH非依存型β酸化の反応を検討した。反応は、37℃で30分間とし、適当な内部標準物質を加えたメタノール溶液で停止させた。各化合物は、高分解能液体クロマトグラフ質量分析装置(LC−MS/MS)を用いて内部標準法で定量した。化合物F、J及びそれぞれのカルボン酸体のラットミトコンドリア画分における代謝反応後の化合物残存率を下記表2に3回実施の平均±標準偏差で示した。
A)社団法人日本生化学会編集、生化学実験講座12 エネルギー代謝と生体酸化(上)、東京化学同人、P217−218、第1版第2刷1979年7月11日発行.
B)Drug Metabolism And Disposition 23(11): 1195−1201, 1995.
C)Xenobiotica 26(6): 613−626, 1996.
本発明の化合物のインビボでの代謝的安定性を確認する為に、ラットに静脈内投与し血中薬物動態を評価した。6週齡の雄性ラット(体重160〜180g)を1週間馴化し、健康と判断された動物を使用した。表1記載の本発明の化合物Fと化合物Jの混合物(52:41で含有)、化合物Fと化合物Jのカルボン酸体(54:34で含有)、化合物F(実施例9で合成)を少量のエタノールで溶解し、さらに生理食塩液を添加し、被験化合物溶液を調製した。その被験化合物溶液を軽いエーテル麻酔を施した非絶食ラットに大腿静脈から1mL/kgで瞬時静脈内投与した。投与後5、15、30、45、60、90及び120分に尾静脈より静脈血を採取した。ヘパリンを混合し、遠心分離(3000rpm, 4℃, 15分)で血漿を得た。血漿中化合物濃度は、LC−MS/MSを用いた内標準法により測定した。本分析法の定量範囲は0.1〜100ng/mLであった。得られた化合物濃度を薬物動態解析ソフトウエアWinNonlin(ver.3.3)で個体ごとに非モデル解析し、各群3匹の平均±標準偏差を得た。消失相におけるみかけの半減期(t1/2)を、下記表3に示す。
化合物Fの潰瘍性大腸炎に対する予防効果をデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルで検討した。本モデルは、大腸に限局した炎症をもたらし、下痢や血便を誘発させ、臨床的な潰瘍性大腸炎と酷似した病態である(参照:文献D、E)。
マウスの便は、糞の水分量とその形状が相関することが予備的検討で分かった。そこで、下痢の度合いを示すために、便を6段階、すなわち、正常(0点)、球状の糞が5割以上(1点)、バナナ状の糞が5割未満(2点)、バナナ状の糞が5割以上(3点)、泥状便(4点)、水様便(5点)で評点した(軟便スコア)。便潜血スコアは、便潜血スライド5シオノギII(塩野義製薬)を用いて、その程度を5段階、すなわち、陰性(スライドの色が黄色から全く変化しない、0点)、弱陽性(わずかに青緑色、1点)、陽性(青緑色、2点)、中等度陽性(はっきりした青緑色、3点)、強陽性(発色試薬で瞬時に濃青色、4点)で評点した。軟便スコアと潜血スコアの合計値を排便障害スコアとした。各群8〜10匹の動物を使用し、結果は平均±標準偏差で表現した。
D)Lab. Invest. 69(2): 238-249, 1993
E)Inflamm Res. 45(4): 181-191, 1996
化合物Fの大腸炎に対する予防効果をラットでも検討を行った。SD系ラット、雄性、7週齢、体重210g〜240g前後(チャールス リバー)を購入し、1週間馴化飼育した後、試験に使用した。正常群を除いて、5.5w/v%に調製したDSS(MP Biochemicals, M.W. 36,000 - 50,000, Lot No. 4556J)溶液を8日間自由飲水させることにより大腸炎を誘発した。化合物Fは、0.3 mg/kg、1mg/kg、3mg/kgの用量で、DSS飲水開始前日から剖検日前日(DSS飲水7日目)まで連日1日1回、経口投与した。対照群には溶媒(1vol%エタノール溶液)を5mL/kgで経口投与した。
次に慢性モデルで、化合物Fの大腸炎に対する治療効果を検討した。BALB/c系マウス、雌性、6週齢、体重20g前後(日本エスエルシー)を購入し、1週間馴化飼育した後、試験に使用した。マウスを大腸炎誘発群と正常群に群分けした後、大腸炎誘発群に2.6w/v%のDSS(MP Biochemicals, M.W. 36,000 - 50,000, Lot No. 4556J)溶液を自由飲水させて大腸炎を誘発した。実施例18で定義した大腸炎誘発群の排便障害スコアが約4.5に達した8日目に、マウスは対照群、化合物Fの1mg/kg投与群、サラゾスルファピリジン(SIGMA、Lot No.085K1930、以下SASPと略す)100mg/kg投与群に分け、DSS溶液を蒸留水に交換してその後9日間飲水させた(これを寛解期とした)。群分け後は、3〜4日毎に一度排便スコアを評価し、対照群のスコアが約1になった時点で再びDSS溶液を飲水させ病態を再発させた(これを再燃期とした)。この寛解と再燃を1サイクルとし、これを5サイクル繰り返した。ただし、5サイクル目は寛解期のみ実施した。
以上のように、化合物Fは、予防効果のみならず、治療効果があり、寛解維持効果を示した。さらに、その効果は、臨床的に使用されているSASPに比べてはるかに優れていると考えられる。
炎症性腸疾患のもう一つの病態であるクローン病に対する効果を検討した。Tリンパ球移入モデルは、クローン病モデルとしてよく知られ、慢性的な胃炎や腸炎を発症する(参照:文献F、G、H)。また、Tリンパ球の活性化が知られ類似した腸潰瘍を生じる腸管ベーチェット病・単純性潰瘍の病態モデルともみなすことができる(参照:文献I、J)。
BALB/cA Jcl系マウスをエーテル麻酔下で開腹後、腹部大動静脈から放血致死させ、脾臓を摘出した。脾臓から脾細胞を調製し、CD4+T cell Isolation Kit (No.130-090-860、ミルキーバイオテク株式会社)及びCD25-Biotin antibodies(No.130-092-569、ミルキーバイオテク株式会社)を用いて、CD4+CD25−T細胞を調製した。細胞の分離は、The autoMACS Separator(ミルキーバイオテク株式会社)を用いて行った。分離したCD4+CD25−T細胞は、生理リン酸緩衝液に懸濁し、C.B−17/Icr-scidマウスに1匹あたり2.5×105細胞を腹腔内投与し、大腸炎を誘発した。
このように化合物Fは、潰瘍性大腸炎のみならず、クローン病、腸管ベーチェット病・単純性潰瘍の病態を既存の治療薬に比べて優れて抑制する。
F)Immunol Rev., 182:190-200, 2001.
G)Int. Immunopharmacol., 6(8):1341-1354, 2006.
H)J. Immunol. 160(3):1212-1218, 1998.
I)Clin. Exp. Immunol 139(2): 371- 378, 2005.
J)Histopathology 45(4):377-383, 2004.
化合物Fの胃粘膜傷害に対する抑制効果をラットエタノール誘発胃粘膜傷害モデルで検討した。本モデルは、うっ血性粘膜傷害を伴うヒトの急性胃炎の動物モデルとして繁用されている(文献K)。
SD系ラット、雄性、7週齢(チャールス・リバー)を、オリエンタルバイオサービスを通じて購入し、1週間馴化飼育した後、試験に使用した。ラットは、体重を指標に群分けし、試験前日から金網を敷いたクリーンケージに移して19時間絶食(絶食16時間後から3時間は絶水)させた後、全ての群にエタノール(特級、ナカライテスク、Lot No.V8A5862)1.5mLを経口投与して胃粘膜傷害を誘発した。化合物Fは、0.01、0.1及び1mg/kgの用量で、胃粘膜傷害誘発30分前にそれぞれ5mL/kgの容量で経口投与した。対照群には、溶媒(1vol%エタノール液)を5mL/kgで同様に経口投与した。各群8匹の動物を使用した。
ラットは、エタノール投与1時間後にエーテル麻酔下で腹部大動静脈より放血致死させ、胃を摘出した。摘出した胃は、直ちに2vol%中性ホルマリン溶液6mLを充填し15分間固定した。その胃を噴門部から幽門部まで大弯中央部に沿って切開し、塩化ビニル板に伸展させた。実体顕微鏡下にて各潰瘍の長さと幅を測定し、面積を算出して、これらの合計を総潰瘍面積とした。
K)Dig Dis Sci. 31(2 Suppl),81S-85S.1986
化合物Fの小腸傷害に対する抑制効果をラットインドメタシン誘発小腸傷害モデルで検討した。非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)の投与はヒトにおいて小腸に出血性の傷害を惹起することが知られている。本モデルは、ラットに非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)であるインドメタシンを投与することにより誘発される小腸粘膜傷害を特徴とし、ヒトNSAIDs起因性小腸傷害あるいはクローン病に類似の病態を示す(文献L、M)。
SD系ラット、雄性、7週齢(チャールス・リバー)を購入し、1週間馴化飼育した後、試験に使用した。ラットは、体重を指標に群分けし、全ての群にインドメタシン(SIGMA、Lot No.19F0018)を15mg/5mL/kgで皮下投与し、小腸傷害を誘発した。化合物Fは、0.01、0.1及び1mg/kgの用量で、インドメタシン皮下投与の30分前と6時間後にそれぞれ5mL/kgの容量で経口投与した。対照群には、溶媒(1vol%エタノール液)を5mL/kgで同様に経口投与した。各群8匹の動物を使用した。
ラットは、インドメタシン投与23.5時間後にエーテル麻酔下に2mLの10mg/mLエバンスブルー溶液を静脈内投与した。その30分後にエーテル麻酔下で腹部大動静脈より放血致死させ、小腸を摘出した。摘出した小腸は、2vol%中性ホルマリン溶液を適当量(約35mL)充填し、約15分間固定した。その後、腸管膜付着部位に沿って全小腸を切開し、塩化ビニル板に伸展させて実体顕微鏡下にて各潰瘍の長さと幅を測定し、面積を算出して、これらの合計を総潰瘍面積とした。
L)Aliment Pharmacol Ther. 7(1)、29−39、1993
M)Acta Gastroenterol Belg.57(5-6)、306−309、1994
上記実施例に示したとおりに、化合物Fに認められるように本発明の化合物は、免疫が関与する消化管炎症、薬剤性消化管粘膜傷害、薬剤性粘膜再生障害に基づく消化管傷害や治癒の遅延に対して有効である。具体的には、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患、アルコール性胃炎・胃潰瘍や小腸潰瘍などにおいて有用であるが、例示疾患に限定されるものではない。
なお、2008年9月10日に出願された日本特許出願2008−232133号及び2009年7月16日に出願された日本特許出願2009−168193号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (23)
- R1がメチル基である請求項1に記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- R3がメチル基である請求項1または2に記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が水素原子である請求項1〜3のいずれかに記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- R1がメチル基であり、R2が水素原子である請求項1〜4のいずれかに記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- R3がm−メチル基である請求項1〜5のいずれかに記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- R1はメチル基であり、R2は水素原子であり、R3はメチル基である請求項1に記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- R1は水素原子であり、R2はメチル基であり、R3はメチル基である請求項1に記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1〜8のいずれかに記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜8のいずれかに記載のプロスタグランジンI2誘導体、またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする消化管疾患の予防または治療のための医薬。
- 消化管疾患が、消化管の炎症性疾患である請求項10に記載の医薬。
- 消化管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患である請求項11に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求項12に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が、腸管ベーチェット病または単純性潰瘍である請求項12に記載の医薬。
- 消化管疾患が、消化管の潰瘍性疾患である請求項10に記載の医薬。
- 消化管の潰瘍性疾患が、胃炎・胃潰瘍である請求項15に記載の医薬。
- 胃炎・胃潰瘍が、薬剤性の胃炎・胃潰瘍である請求項16に記載の医薬。
- 薬剤性の胃炎・胃潰瘍が、非ステロイド性抗炎症剤に起因する胃炎・胃潰瘍である請求項17に記載の医薬。
- 胃炎・胃潰瘍が、アルコールに起因する胃炎・胃潰瘍である請求項16に記載の医薬。
- 消化管の潰瘍性疾患が、小腸潰瘍である請求項15に記載の医薬。
- 小腸潰瘍が、薬剤性小腸潰瘍である請求項20に記載の医薬。
- 薬剤性小腸潰瘍が、非ステロイド性抗炎症剤に起因する小腸潰瘍である請求項21に記載の医薬。
- 小腸潰瘍が、アルコールに起因する小腸潰瘍である請求項20に記載の医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010528724A JP5468007B2 (ja) | 2008-09-10 | 2009-09-08 | 新規なプロスタグランジンi2誘導体 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008232133 | 2008-09-10 | ||
JP2008232133 | 2008-09-10 | ||
JP2009168193 | 2009-07-16 | ||
JP2009168193 | 2009-07-16 | ||
JP2010528724A JP5468007B2 (ja) | 2008-09-10 | 2009-09-08 | 新規なプロスタグランジンi2誘導体 |
PCT/JP2009/065690 WO2010029925A1 (ja) | 2008-09-10 | 2009-09-08 | 新規なプロスタグランジンi2誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010029925A1 JPWO2010029925A1 (ja) | 2012-02-02 |
JP5468007B2 true JP5468007B2 (ja) | 2014-04-09 |
Family
ID=42005178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010528724A Active JP5468007B2 (ja) | 2008-09-10 | 2009-09-08 | 新規なプロスタグランジンi2誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8394844B2 (ja) |
EP (1) | EP2343292B1 (ja) |
JP (1) | JP5468007B2 (ja) |
KR (1) | KR101645752B1 (ja) |
CN (1) | CN102209719B (ja) |
AU (1) | AU2009292555B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0918134B1 (ja) |
CA (1) | CA2736039C (ja) |
DK (1) | DK2343292T3 (ja) |
ES (1) | ES2522971T3 (ja) |
MX (1) | MX2011002573A (ja) |
PL (1) | PL2343292T3 (ja) |
PT (1) | PT2343292E (ja) |
RU (1) | RU2509768C2 (ja) |
WO (1) | WO2010029925A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2343292T3 (da) | 2008-09-10 | 2014-11-03 | Asahi Glass Co Ltd | Nyt prostaglandin 12-derivat |
MX2011013471A (es) | 2009-06-26 | 2012-01-30 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Cristales. |
TWI555744B (zh) * | 2010-03-08 | 2016-11-01 | Kaken Pharma Co Ltd | Novel EP4 agonists |
WO2013007596A2 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novozymes A/S | Oral treatment of inflammatory bowel disease |
IN2015DN02814A (ja) * | 2012-10-26 | 2015-09-11 | Asahi Glass Co Ltd | |
US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
EP3282937A4 (en) * | 2015-04-14 | 2018-11-21 | Nueon Inc. | Method and apparatus for determining markers of health by analysis of blood |
EP3972599A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
CN114341098B (zh) * | 2019-10-11 | 2024-03-12 | 国立大学法人东北大学 | 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物 |
HU231350B1 (hu) * | 2019-12-18 | 2023-01-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt | Eljárás királis prosztaglandin-enol intermedier előállítására, és az eljárásban hasznos köztitermék vegyületek |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54117450A (en) * | 1978-02-13 | 1979-09-12 | Upjohn Co | Prostacycline analogues |
JPH07330752A (ja) * | 1994-04-11 | 1995-12-19 | Asahi Glass Co Ltd | ジフルオロプロスタサイクリン類 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE788209A (fr) | 1971-09-01 | 1973-02-28 | Pfizer | Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles |
NL7401493A (ja) | 1973-02-08 | 1974-08-12 | ||
US4565827A (en) * | 1980-10-27 | 1986-01-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO1989000563A1 (en) | 1987-07-17 | 1989-01-26 | The Nutrasweet Company | High potency sweetening agents |
AU3578489A (en) * | 1988-07-12 | 1990-02-05 | Nutrasweet Company, The | High potency sweetening agents |
US4881288A (en) * | 1988-07-13 | 1989-11-21 | Tennant Trend Inc. | Center feed dispenser for cleaning solution |
JP2500371B2 (ja) | 1993-11-08 | 1996-05-29 | 工業技術院長 | 半導体薄膜の成長方法 |
JP3719524B2 (ja) * | 1994-03-17 | 2005-11-24 | 旭硝子株式会社 | ジハロゲン化プロスタサイクリン類の製造方法 |
ES2116630T3 (es) * | 1994-02-17 | 1998-07-16 | Asahi Glass Co Ltd | Difluorprostaciclinas; productos intermediarios y procedimientos para su preparacion. |
JPH08217772A (ja) | 1995-02-13 | 1996-08-27 | Asahi Glass Co Ltd | ジフルオロ置換ビニルエーテル類の製造方法 |
TW401408B (en) * | 1995-07-21 | 2000-08-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism |
JP3598611B2 (ja) | 1995-10-17 | 2004-12-08 | 旭硝子株式会社 | ジフルオロ化合物の製造方法 |
KR19980701417A (ko) * | 1995-11-14 | 1998-05-15 | 마에다 카쯔노수케 | 안압저하제(agent for decreasing ocular tension) |
TW416953B (en) * | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
AUPO440696A0 (en) | 1996-12-30 | 1997-01-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use |
WO1998041209A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Toray Industries, Inc. | Protective agents for cells constituting nervous system |
IT1299191B1 (it) * | 1998-06-23 | 2000-02-29 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione atta a prevenire e trattare l'osteoporosi e le alterazioni legate alla menopausa |
WO2000024727A1 (fr) | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Toray Industries, Inc. | DERIVE PGI2 DE 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE ET MEDICAMENTS CONTENANT LEDIT DERIVE |
ES2254726T3 (es) * | 2001-07-16 | 2006-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Analogos de prostaglandina como agonistas receptores de ep4. |
AU2003211574A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
EP1513523A1 (en) | 2002-06-06 | 2005-03-16 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
JP5007169B2 (ja) | 2007-02-20 | 2012-08-22 | カルソニックカンセイ株式会社 | 電動コンプレッサ |
EP1988087A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
JP2009168193A (ja) | 2008-01-18 | 2009-07-30 | Nachi Fujikoshi Corp | 遊星歯車減速機 |
DK2343292T3 (da) * | 2008-09-10 | 2014-11-03 | Asahi Glass Co Ltd | Nyt prostaglandin 12-derivat |
-
2009
- 2009-09-08 DK DK09813071.9T patent/DK2343292T3/da active
- 2009-09-08 RU RU2011113967/04A patent/RU2509768C2/ru active
- 2009-09-08 WO PCT/JP2009/065690 patent/WO2010029925A1/ja active Application Filing
- 2009-09-08 PL PL09813071T patent/PL2343292T3/pl unknown
- 2009-09-08 KR KR1020117007958A patent/KR101645752B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-08 CA CA2736039A patent/CA2736039C/en active Active
- 2009-09-08 AU AU2009292555A patent/AU2009292555B2/en active Active
- 2009-09-08 PT PT98130719T patent/PT2343292E/pt unknown
- 2009-09-08 ES ES09813071.9T patent/ES2522971T3/es active Active
- 2009-09-08 EP EP09813071.9A patent/EP2343292B1/en active Active
- 2009-09-08 MX MX2011002573A patent/MX2011002573A/es active IP Right Grant
- 2009-09-08 CN CN200980144732.5A patent/CN102209719B/zh active Active
- 2009-09-08 JP JP2010528724A patent/JP5468007B2/ja active Active
- 2009-09-08 BR BRPI0918134-2A patent/BRPI0918134B1/pt active IP Right Grant
-
2010
- 2010-11-02 US US12/917,935 patent/US8394844B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-13 US US13/675,530 patent/US8691857B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-09 US US14/151,479 patent/US8877787B2/en active Active
- 2014-09-26 US US14/498,429 patent/US9034906B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54117450A (en) * | 1978-02-13 | 1979-09-12 | Upjohn Co | Prostacycline analogues |
JPH07330752A (ja) * | 1994-04-11 | 1995-12-19 | Asahi Glass Co Ltd | ジフルオロプロスタサイクリン類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102209719B (zh) | 2014-05-14 |
US20140128441A1 (en) | 2014-05-08 |
US8691857B2 (en) | 2014-04-08 |
US20130072530A1 (en) | 2013-03-21 |
EP2343292A1 (en) | 2011-07-13 |
KR101645752B1 (ko) | 2016-08-04 |
CA2736039A1 (en) | 2010-03-18 |
ES2522971T3 (es) | 2014-11-19 |
MX2011002573A (es) | 2011-07-28 |
PT2343292E (pt) | 2014-11-04 |
US8394844B2 (en) | 2013-03-12 |
PL2343292T3 (pl) | 2015-01-30 |
BRPI0918134B1 (pt) | 2019-02-12 |
KR20110051286A (ko) | 2011-05-17 |
US9034906B2 (en) | 2015-05-19 |
US20150018401A1 (en) | 2015-01-15 |
AU2009292555B2 (en) | 2014-05-29 |
EP2343292B1 (en) | 2014-08-06 |
RU2011113967A (ru) | 2012-10-27 |
AU2009292555A1 (en) | 2010-03-18 |
CN102209719A (zh) | 2011-10-05 |
WO2010029925A1 (ja) | 2010-03-18 |
DK2343292T3 (da) | 2014-11-03 |
CA2736039C (en) | 2016-06-07 |
BRPI0918134A2 (pt) | 2016-03-01 |
EP2343292A4 (en) | 2012-03-21 |
JPWO2010029925A1 (ja) | 2012-02-02 |
RU2509768C2 (ru) | 2014-03-20 |
US20110098481A1 (en) | 2011-04-28 |
US8877787B2 (en) | 2014-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5468007B2 (ja) | 新規なプロスタグランジンi2誘導体 | |
CA2792403C (en) | 7,7-difluoroprostaglandin i2 derivative for the prophylaxis or treatment of an ep4 agonist and mediated disease | |
KR101360579B1 (ko) | 신규 페닐초산 유도체 | |
KR20020033785A (ko) | 프로스타글란딘 e 유사체 | |
TW200303206A (en) | Vitamin D3 derivatives and remedies using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120711 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140128 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5468007 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |