CN102209719A - 新型***素i2衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了不同于已知PGI2类的新型***素I2衍生物或其药学上可接受的盐。更具体地，公开了7,7-二氟PGI2衍生物(式(1))，特别是，其中R1和R2各自独立为氢原子或者碳原子数1-3的直链烷基，R3为氢原子、碳原子数1-4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子、或卤代烷基。
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

新型***素I2衍生物
技术领域
本发明涉及7,7-二氟***素I2衍生物以及包含该衍生物作为活性成分的药物，其中，***素的C-1位的羧基被四唑基取代，且其C-7位上键合了2个氟原子；具体地，本发明涉及用于预防或治疗炎症性肠疾病的药物。
本申请要求在日本提交的专利申请2008-232133号和2009-168193号的权益，其内容以引用的方式并入此文中。
背景技术
消化道的炎症可见于口腔、食道、胃、小肠、大肠和***，且包括急性炎症和慢性炎症。粘膜上皮受到物理或化学刺激的影响或者被细菌或病毒感染时会引发炎症，并取决于该炎症的程度而发生糜烂或溃疡病变。紧张所致的胃酸过度分泌会导致胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡。此外，酒精的过量摄入会引起粘膜血流淤积或者胃动力下降所致的胃酸倒流，因而导致胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡或食道炎。长期服用非甾体抗炎药的整形外科患者或类风湿性关节炎患者等会患上药源性胃溃疡或十二指肠溃疡。此外，癌症患者会产生伴随放射疗法而发病的放射性肠炎或者伴随抗癌药物治疗而发病的药源性肠炎。而且，患有结核病、阿米巴痢疾等的患者会产生如肠结核或阿米巴性大肠炎的感染性肠胃炎。除此以外，还会由于血流阻塞所致的缺血而产生缺血性肠炎等。如果患有消化道炎症的患者的免疫异常，则即使除去了病因，器官的修复仍然受阻而使病症变成慢性。在这些消化道炎症性疾病中，广义上将肠道中有炎症的疾病称为炎症性肠疾病。
另一方面，还存在着原因不明的炎症性肠道疾病。溃疡性大肠炎和克罗恩氏病(Crohn’s disease)是两种众所周知的疾病，它们是狭义上的炎症性肠疾病。而且，炎症性肠道疾病也包括如肠道***和单纯性溃疡的相似疾病。它们是伴随反复的缓解和复发的难治性慢性胃肠道疾病，其中，认为该疾病的主要病因是肠道上皮的防御力下降、或者对进入肠道组织中的肠道细菌的异常肠道免疫反应。
溃疡性大肠炎是从直肠开始在大肠粘膜中连续地形成糜烂和溃疡的慢性大肠疾病，其症状包括腹痛、腹泻、血便、发烧等。另一方面，在克罗恩氏病中，可以在从口腔到大肠及***的任意消化道中发生病变。该病的特征是胃肠道中的不连续纵向溃疡和鹅卵石样外观，其症状包括腹痛、腹泻、发烧、营养物吸收障碍所致的营养不良、贫血等。
对于预防和/或治疗消化道炎症性疾病中的炎症，在已知病因的情况下则去除或抑制病因。例如，对胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等中的炎症使用抗酸剂、抗胆碱剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等，以抑制胃酸的分泌和作用。另外，对于由抑制PGE生成的非甾体抗炎药所引发的炎症，使用***素E衍生物等以补充***素E。
另一方面，狭义上的炎症性肠疾病的预防或治疗包括药物疗法、营养(饮食)疗法和手术疗法。对于药物疗法，使用5-胺基水杨酸制剂(喷他沙、柳氮磺吡啶)、类固醇(***龙)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤和他克莫司)、抗TNF-α抗体(英夫单抗)等。
在以下的专利文献1、2及非专利文献1中，报道了在***素(以下称为PG)的C-1位具有四唑基而不是羧基的PG衍生物。
而且，报道了7,7-二氟PGI2类及其制造方法(专利文献3和4)。此外，记载了7,7-二氟PGI2类可用作心血管疾病的预防或治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：DE 2405255
专利文献2：WO 03/103664
专利文献3：JP-A-7-330752
专利文献4：JP-A-2004-256547
非专利文献
非专利文献1：J. Med. Chem.，1979, 22, 1340。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供不同于如上所述的已知PGI2类的新型***素I2衍生物或其药学上可接受的盐。
解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明人合成出了赋予有氟原子的特异性质的新型PG类，并进行了研究以明确其性质和生理活性。结果，本发明人等发现，***酸骨架的C-1位羧基被四唑基取代且键合了两个氟原子的新型7,7-二氟PGI2衍生物具有优异的物性和药理作用，而且其是作为药物的优异化学品，从而完成了本发明。
就本发明人等所知，在PG的C-1位具有四唑基而不是羧基的PGI2类尚未被公布，而且，对于PG的C-1位是四唑基并且在PG的C-7位有两个氟原子的PGI2类的合成例、物性、生理活性等也完全未有公布。
因此，本发明提供由下式(1)所表示的7,7-二氟PGI2衍生物、其药学上可接受的盐以及含有它们作为活性成分的药物。
Figure 309780DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1和R2各自独立地为氢原子或者碳原子数1至3的直链烷基，R3为氢原子、碳原子数1至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子、或卤代烷基。
发明效果
本发明所提供的新型7,7-二氟PGI2衍生物可以提供如下药物，所述药物通过肠胃外给药或口服给药而长时间维持血药浓度并显示药理作用，且所述药物用于预防或治疗消化道炎症或炎症性肠疾病中的腹泻或血便的发病、或者用于预防或治疗胃炎、或胃溃疡、小肠溃疡等中的溃疡。
附图说明
[图1]显示对小鼠DSS大肠炎模型中的大便异常的效果。
[图2]显示对小鼠DDS大肠炎模型中的大肠缩短的效果。
[图3]显示对大鼠DDS大肠炎模型中的大便异常的效果。
[图4]显示对大鼠DDS大肠炎模型中的大肠缩短的效果。
[图5]显示对大鼠DDS大肠炎模型中的大肠组织损伤的效果。
[图6]显示对小鼠DDS大肠炎的缓解/复发模型中的大便异常的效果。
[图7]显示对小鼠T细胞转入肠炎模型中的大便稠度评分的效果。
[图8]显示对小鼠T细胞转入肠炎模型中的大便隐血评分的效果。
[图9]显示对小鼠T细胞转入肠炎模型中的体重减小评分的效果。
[图10]显示对小鼠T细胞转入肠炎模型中的DAI评分的效果。
[图11]显示对大鼠乙醇诱发胃粘膜损伤模型中的胃溃疡的效果。
[图12]显示对大鼠吲哚美辛诱发小肠损伤模型中的小肠溃疡的效果。
具体实施方式
(本发明化合物的定义)
在本说明书中化合物的命名中，用于表示PG骨架中的位置的数字与***酸骨架中的数字相对应。在本说明书中，烷基中的氢原子被取代的基团也被称为取代烷基。这同样适用于其它基团。
此外，如烷基等的“低级”有机基团意指其碳原子数不大于6。“低级”有机基团的碳原子数优选不大于4。
“烷基”可以为直链或支链。除非另有说明，烷基优选碳原子数1至6的低级烷基，特别优选碳原子数1至4的低级烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”优选碳原子数1至6的低级烷氧基，特别优选碳原子数1至4的烷氧基。烷氧基可以为直链或支链。所述烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基烷基”是被烷氧基取代的烷基。烷氧基烷基中的烷氧基优选碳原子数1至4的低级烷氧基，且烷氧基烷基的烷基优选碳原子数1至4的低级烷基。烷氧基烷基优选为低级烷氧基烷基(即，整个烷氧基烷基的碳原子数不大于6)，更优选碳原子数不大于4的低级烷氧基烷基。所述烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基等。
“芳基”是任选具有取代基的一价芳烃基。作为无取代基的芳基，优选苯基。
作为“取代芳基”(具有取代基的芳基)，优选芳基中的一个或多个氢原子被低级烷基、卤素原子、卤代(低级烷基)基、低级烷氧基等取代的芳基。取代芳基的优选实例包括取代苯基，其特别优选的实例包括单卤代苯基(例如，氯苯基、氟苯基、溴苯基等)、(卤代低级烷基)取代苯基(例如，三氟甲基苯基等)、和(低级烷氧基)苯基(例如，甲氧基苯基、乙氧基苯基等)。
“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
“卤代烷基”为烷基中的一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基，优选碳原子数1至6的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、溴甲基等。
从生理活性和物性方面出发，作为本发明的式(1)所表示的7,7-二氟PGI2衍生物(以下，也称为本发明的PGI2衍生物(1))，优选以下化合物。
即，R1和R2各自独立地为氢原子或者碳原子数1至3的直链烷基，且优选各自独立地为氢原子或者甲基。特别优选R1和R2 中的一方为氢原子，另一方为甲基。
R3为氢原子、碳原子数1至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子、或卤代烷基，且优选为氢原子、碳原子数1至4的烷基、如甲氧基甲基等的低级烷氧基烷基、如氯原子、氟原子等的卤素原子、或如低级氟代烷基等的低级卤代烷基。特别优选氢原子、碳原子数1至4的烷基、氯原子、或碳原子数1至4的卤代烷基。作为碳原子数1至4的烷基，优选甲基和乙基，作为碳原子数1至4的卤代烷基，优选三氟甲基。
作为R3，最优选氢原子、甲基、或三氟甲基。
此外，R3可在相对于***素骨架的主链被苯环取代的位置的邻位(o)、间位(m)和对位(p)中的任意位置被取代。特别优选R3在间位(m)被取代。
(本发明的优选化合物的实施方式)
此外，本发明化合物中的R1、R2和R3的优选组合如下。
R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子。
R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基。
R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子。
R1为氢原子，R2为氢原子，R3为三氟甲基。
R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子。
R1为甲基，R2为氢原子，R3为甲基。
R1为甲基，R2为氢原子，R3是氯原子。
R1为甲基，R2为氢原子，R3为三氟甲基。
R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子。
R1为氢原子，R2为甲基，R3为甲基。
R1为氢原子，R2为甲基，R3为氯原子。
R1为氢原子，R2为甲基，R3为三氟甲基。
R1为甲基，R2为甲基，R3为氢原子。
R1为甲基，R2为甲基，R3为甲基。
R1为甲基，R2为甲基，R3为氯原子。
R1为甲基，R2为甲基，R3为三氟甲基。
而且，上述组合中的优选组合如下。
R1为甲基，R2为氢原子，R3为甲基。
R1为氢原子，R2为甲基，R3为甲基。
(本发明的PGI2衍生物的制造方法)
本发明的PGI2衍生物(1)，例如可以基于与本发明人等所完成发明相关的JP-A-07-324081和JP-A-08-217772中描述的方法来制造。例如，使用科里内酯(Corey lactone)作为起始原料，首先导入ω链，并通过氟化将该内酯转变为含ω链的二氟科里内酯。然后，通过使用在末端具有四唑基的有机金属试剂的加成反应和脱水反应、或者通过使用在末端具有四唑基的
Figure 164604DEST_PATH_IMAGE002
盐的维蒂希反应等，而导入α链单元，并根据需要对羟基进行脱保护，由此可以合成PGI2衍生物(1)。
或者，以科里内酯作为起始原料进行氟化而获得二氟科里内酯，然后通过使用在末端具有四唑基的有机金属试剂的加成反应和脱水反应、或者通过使用在末端具有四唑基的
Figure 944341DEST_PATH_IMAGE002
盐的维蒂希反应等而导入α链单元，接着导入ω链，并根据需要对羟基进行脱保护，由此可以合成PGI2衍生物(1)。
或者，通过将JP-A-07-324081中所描述羧酸衍生物的羧基转变为氰基，并将该衍生物转变为四唑衍生物，也可以合成PGI2衍生物(1)。
利用下述化学式来具体说明这些制造方法中的代表性方法。
Figure 339550DEST_PATH_IMAGE003
例如，使用科里内酯(7)作为起始原料，首先导入ω链，对所得含ω链的科里内酯衍生物(6)进行氟化反应，而制造在羰基的α-位具有两个氟原子的含ω链的二氟科里内酯衍生物(3)。接着，使该二氟内酯衍生物(3)与正膦衍生物(4)反应以导入α链单元，由此获得羟基被保护的PGI2衍生物(2)。然后，对羟基的保护基进行脱保护，而获得本发明的PGI2衍生物(1)。
可以由
Figure 91606DEST_PATH_IMAGE002
盐衍生物(5)获得正膦衍生物(4)。
除了R1～R3为特定取代基的情况外，上述内酯衍生物(6)是已知的化合物。R1～R3为特定取代基的上述新型内酯衍生物(6)，可以通过与已知内酯衍生物(6)相似的方法制造。例如，新型内酯衍生物(6)可以通过使3-芳基-2-氧代烷基膦酸二酯与具有甲酰基的科里内酯反应来制造。这里，烷基膦酸的烷基链的碳原子数不小于3。
R4、R5和R7各自独立地为羟基保护基。R4、R5和R7 可以是相同的保护基。作为保护基，可以使用“新実験化学講座14、有機化合物の合成と反応(V)”(丸善)、“Protective Groups in Organic synthesis”(T.W.Greene著， J.Wiley & Sons)等中所描述的羟基保护基。具体地,可举出三有机甲硅烷基、烷氧基烷基、具有环醚结构的一价基等。作为三有机甲硅烷基，优选选自烷基、芳基、芳烷基、和烷氧基中的３个基团键合到硅原子上的甲硅烷基，特别优选3个低级烷基或芳基键合到硅原子上的基团。作为保护基的具体例，优选四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、或三异丙基甲硅烷基等。特别优选四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
可以容易地对羟基保护基进行脱保护。被保护羟基的脱保护方法可以是常规方法。例如，可以采用“新実験化学講座14有機化合物の合成と反応(I)、(II)、(V)”(丸善)“Protective Groups in Organic synthesis”(T.W. Greene著，J.Wiley & Sons)等中描述的方法。
对于通过氟化反应将内酯衍生物(6)转变为二氟内酯衍生物(3)，可以应用各种已知的氟化方法。例如，可以采用包括在惰性溶剂中与各种亲电氟化剂反应的方法。也可以通过与本发明人完成的发明相关的JP-A-07-324081和JP-A-09-110729中所描述的方法来进行氟化。
在内酯衍生物(6)的氟化反应中，优选使用亲电氟化剂。作为亲电氟化剂，可以使用已知或公知的亲电氟化剂。例如可举出：北爪智也、石原孝、田口武夫著《フッ素の化学》(講談社サイエンティッく)等中所描述的亲电氟化剂。具体地可举出N-氟代磺酰胺类、N-磺酰亚胺衍生物、乙酰次氟酸酯、氟气等。
优选在惰性溶剂存在下使用亲电氟化剂。作为惰性溶剂，可举出醚溶剂、烃溶剂、极性溶剂、或它们的混合溶剂等。
然后，将通过氟化反应获得的二氟内酯衍生物(3)与正膦衍生物(4)反应，而提供羟基被保护的PGI2衍生物(2)。在惰性溶剂中在碱存在下由相应的
Figure 914068DEST_PATH_IMAGE002
盐衍生物(5)制备正膦衍生物(4)，优选将形成的正膦衍生物(4)不进行分离而直接用于与二氟内酯衍生物(3)的维蒂希反应。作为正膦衍生物(4)和
Figure 181101DEST_PATH_IMAGE002
盐衍生物(5)的制造方法，可以采用DE2242239、DE2405255等中所描述的方法。作为正膦衍生物(4)或盐衍生物(5)中的R6，优选如苯基、甲苯基等的芳基，特别优选苯基。作为惰性溶剂，可举出醚溶剂、烃溶剂、极性溶剂、水性溶剂、醇类溶剂、或它们的混合溶剂等。
对通过上述方法获得的羟基被保护的PGI2衍生物(2)的羟基保护基进行脱保护，而获得PGI2衍生物(1)。
因为本发明的PGI2衍生物(1)在其结构中具有不对称碳，所以存在各种立体异构体和光学异构体。本发明涵盖所有这些立体异构体、光学异构体、及它们的混合物。
本发明的PGI2衍生物(1)的具体例包括由下式(8)所表示的化合物。
(本发明的PGI2衍生物(1)的实例)
可举出在式(8)中R1、R2和R3具有下表1中所示结构的化合物。
[表1]
R1 R2 R3
化合物A H H H
化合物B H H Me
化合物C H H Cl
化合物D H H CF3
化合物E Me H H
化合物F Me H Me
化合物G Me H Cl
化合物H Me H CF3
化合物I H Me H
化合物J H Me Me
化合物K H Me Cl
化合物L H Me CF3
化合物M Me Me H
化合物N Me Me Me
化合物O Me Me Cl
化合物P Me Me CF3
(本发明的PGI2衍生物(1)的特征)
本发明的PGI2衍生物(1)是在体内不易被代谢并且提高了稳定性的衍生物。因为PG骨架的羧基被转变为四唑基，所以该衍生物不易通过β-氧化而被代谢，所述β-氧化已知为***素等脂肪酸的一般代谢途径。因此，与在PG骨架中具有羧基的化合物相比，其具有延长的血浆半衰期，且可以长时间维持有效血浆浓度。因为以这种方式提高了代谢稳定性，所以可以提高药物的生物利用度。
(含有本发明PGI2衍生物(1)或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物)
本发明的药物含有PGI2衍生物(1)和/或PGI2衍生物(1)的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，和某些情况下的其它治疗成分。
本发明的药物含有PGI2衍生物(1)和/或PGI2衍生物(1)的药学上可接受的盐或其水合物，以及药学上可接受的载体，和某些情况下的其它治疗成分。
在将本发明的预防或治疗剂给予患者时，1日的剂量取决于患者的年龄和体重、病状和严重程度等。通常，优选一次或分数次给予0.0001～10mg、优选0.01～1mg的该药剂。例如，对于口服给药，优选0.001～3mg，特别优选0.01～0.5mg。对于静脉内给药，优选0.0001～1mg，特别优选0.001～0.1mg。可以取决于疾病和及其病症适当改变剂量。另外注射剂的情形优选进行连续滴注给药。
用作药物时，可以通过口服给药和肠胃外给药(例如，血管内(静脉内、动脉内)给药、皮下给药、直肠给药等)对生物体进行给药。给药形式的实例包括，口服形式如片剂、胶囊剂、糖浆剂等，胃肠外给药形式如液体注射剂(溶液、乳剂、混悬剂等)、输液剂、栓剂、滴鼻剂、贴剂和吸入剂。特别优选口服给药。
上述给药形式的制剂可通过将本发明PGI2衍生物(1)或其药学上可接受的盐与制剂所必需的添加物如常规的载体、赋形剂、粘合剂和稳定剂进行混合，并将该混合物以常规方法制剂来制造。例如，当制剂是粉剂、颗粒剂、片剂等时，可以通过使用优选用于制造固体剂型的任何药用载体，例如赋形剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等来制造。
这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、或磷酸钠；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶、或***胶，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。所述片剂可以不包衣，或通过已知技术进行包衣，以延迟在胃及肠道中的崩解和吸收，由此确保更长时间的持续释放。例如，可以使用延时材料如甘油单硬脂酸酯、或甘油二硬脂酸酯。
本发明PGI2衍生物(1)可以提供为硬明胶胶囊，其含有与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土的混合物。或者，也可以提供为软明胶胶囊，其含有与水溶性溶剂如丙二醇、聚乙二醇和乙醇，或者油类如花生油、液体石蜡和橄榄油的混合物。
当制剂是糖浆剂或液体剂时，可以适当选择使用例如稳定剂、助悬剂、矫味剂、芳香剂等用于制造。对于注射剂制造，将活性成分连同pH调节剂如盐酸、氢氧化钠、乳糖、乳酸钠、乙酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，和等渗剂如氯化钠和葡萄糖，溶解于注射用蒸馏水中，并无菌地制备注射剂。也可使用惰性的非水性稀释剂，如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、乙醇和聚山梨醇酯80用于制剂的配制。此外，也可添加甘露醇、糊精、环糊精、明胶等，再将混合物真空冻干，而制为在使用前溶解的注射剂。此外，为了稳定性和改善药物对病灶的传递性，可通过已知方法配制脂质体制剂或脂质乳剂并用作注射剂。
此外，也可以使用栓剂基质如可可脂、脂肪酸甘油三酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸单甘油酯和聚乙二醇来制造直肠给药制剂。而且，可利用水溶性基质如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油明胶，油性基质如白凡士林、硬脂、石蜡、液体石蜡、Plastibase、羊毛脂和精制羊毛脂等将制剂调整为适当的粘度，而制造直肠内注入软膏。
本发明的PGI2衍生物(1)或其药学上可接受的盐，可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经皮给药或经粘膜给药。作为用于此目的的常用剂型，可举出凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、喷雾剂、修饰剂、泡制剂、膜剂、皮肤贴剂、扁囊剂(oblate)、埋植剂、海绵剂、纤维、绷带、和微乳等。作为常用的载体，可举出醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇、和丙二醇等。
为了在上述任一剂型中使用和提高溶解度、溶解速率、生物利用度和稳定性，可以将本发明PGI2衍生物(1)与环糊精或其适当的衍生物或如含聚乙二醇的聚合物的水溶性聚合物混合。例如，已证实药物-环糊精复合物等一般可用于大部分的剂型和给药途经。可以使用包合复合物和非包合复合物中的任一种。作为与药物直接复合的其它方法，也可以将环糊精用作辅助性添加剂，即载体、赋形剂或增溶剂。为达到这些目的，通常使用α-、β-和γ-环糊精等。
(本发明PGI2衍生物的药学上可接受的盐)
本发明PGI2衍生物(1)的药学上可接受的盐，是衍生物的四唑基的部分与碱性物质的盐，其是四唑基的氢原子被阳离子取代的化合物。
阳离子的实例包括如Na+和K+的碱金属阳离子、如1/2 Ca2+、1/2 Mg2+、1/2 Zn2+和1/3 Al3+的除碱金属阳离子以外的金属阳离子、NH4 +、如三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸和精氨酸的有机胺和氨基酸的铵阳离子等。优选的阳离子是钠离子或钾离子。
更具体地，可接受的盐是由如无机碱和有机碱的药学上可接受的无毒性碱所制备的盐。作为衍生自药学上可接受的无毒性无机碱的盐，除上述钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等以外，还可举出锂盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、正锰盐、亚锰盐等。这些盐中，优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，特别优选钠盐和钾盐。衍生自药学上可接受的无毒性有机碱的盐包括与伯胺、仲胺和叔胺、包括天然产生的取代胺的取代胺、环胺、和碱性离子交换树脂的盐。除上述有机胺和氨基酸的实例以外，可举出异丙胺、二乙胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、乙二胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甜菜碱、咖啡因、胆碱、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、甲基葡糖胺、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱等。
(含有本发明PGI2衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物的用途)
含有本发明PGI2衍生物(1)或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物，显示出作为消化道疾病药物的优异效果。
本发明中的消化道疾病包括消化道的炎症性疾病和溃疡性疾病，该疾病是指由物理性刺激、胃液等的化学性刺激、非甾体抗炎药和类固醇等的药物性刺激、未知原因的免疫性疾病和自身免疫性疾病、精神疾病等所造成的消化道的上皮、粘膜、粘膜下层组织具有炎症或溃疡、或者粘膜上皮的异常增生或功能障碍的疾病。
消化道的炎症性疾病包括炎症性肠疾病，特别是溃疡性大肠炎、克罗恩氏病(伴发纤维化或溃疡的非特异性肉芽肿性炎症性疾病)、肠道***、或单纯性溃疡。本发明的消化道的溃疡性疾病包括口腔炎、口疮性口腔炎、食道炎、食道溃疡、胃炎、胃溃疡、小肠溃疡。
此外，胃炎和胃溃疡包括药源性胃炎、胃溃疡、酒精性胃炎、胃溃疡；该药源性胃炎和胃溃疡包括由非甾体抗炎药导致的胃炎和胃溃疡。
小肠溃疡包括药源性小肠溃疡和酒精性小肠溃疡；该药源性小肠溃疡包括由非甾体抗炎药导致的小肠溃疡。
具体地，本发明的药物可用作溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、胃炎、胃溃疡或小肠溃疡的预防或治疗剂。
以下参照具体实例对本发明进行详细说明，但本发明并不局限于这些具体实例。
[实施例1]
(2R)-2-(间甲苯基)丙酸甲酯的合成
向(2R)-2-(间甲苯基)丙酸(12.45g)中加入甲醇(14.83g)和浓硫酸(6.46g)，在回流下将混合物搅拌6小时。接着，用10%碳酸钠水溶液将混合物中和，用己烷进行提取。在用硫酸镁干燥后，对残留物进行减压浓缩，而获得标题化合物(12.79g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ1.49(d,J=7.0Hz,3H),2.33(s,3H),3.64(s,3H), 3.69(dd,J=14.4,7.3Hz,1H), 7.06-7.22(m,4H)。
[实施例2]
(3R)-2-氧代-3-(间甲苯基)丁基膦酸二甲酯的合成
向甲基膦酸二甲酯(1.97g)中加入四氢呋喃(THF)(25ml)，将混合物冷却至-78℃。加入正丁基锂(1.5M己烷溶液)(10ml)，将混合物搅拌1小时。然后，在-78℃下加入实施例1中合成的甲基酯{(2R)-2-(间甲苯基)丙酸甲酯}(1.34g)的THF(3.8ml)溶液，将混合物搅拌2小时。用25ml饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯对混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取物，减压浓缩。利用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝5:1～1:5)对残留物进行纯化，而获得标题化合物(1.63g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ1.39(d,J=6.7Hz,3H),2.34(s,3H),2.84(ddd, J=22.3,14.1,0.6Hz,1H), 3.18(dd,J=22.3,14.1Hz,1H),3.76(dd,J=19.3,11.1Hz,6H),4.00(dd,J=13.8,7.0Hz,1H),7.01-7.24(m,4H)。
[实施例3]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,4R)-3-氧代-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
将氢化钠(55%)(8.75g)分散于1,2-二甲氧基乙烷(DME)(300ml)中，对混合物进行冰冷却。加入实施例2中合成的膦酸酯{(3R)-2-氧代-3-(间甲苯基)丁基膦酸二甲酯}(54.7g)的DME(50ml)溶液，将混合物搅拌1小时。向上述溶液中加入(1S,5R,6R,7R)-6-甲酰基-7-苯甲酰氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮(50.0克)的DME(400ml)溶液，将混合物搅拌1小时。用350ml的10%食盐水终止反应，用乙酸乙酯对混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取物，对残留物进行减压浓缩。由叔丁基甲基醚对浓缩的粗产物进行重结晶，而获得标题化合物(64.7g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ1.39(d,J=7.0Hz,H),2.20-2.28(m,1H),2.30 (s,3H),2.34-2.41(m,1H), 2.49-2.57(m,1H),2.76-2.85(m,3H), 3.80(q,J=7.0Hz,1H), 5.03(t,J=5.3Hz,1H), 5.23(q,J=5.3Hz,1H), 6.19(d,J=15.5Hz,1H),6.69(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),6.94-7.19(m,4H),7.42-7.95(m,5H)。
[实施例4]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
将实施例3中合成的烯酮{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,4R)-3-氧代-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮}(147.0g)的THF(1480ml)溶液冷却至-40℃，加入(-)-B-二异松蒎基氯硼烷((-)-B-chlorodiisopinocampheylborane)(1.7M己烷溶液)(721ml)，将混合物在冰冷却下搅拌20小时。加入丙酮(183ml)，将混合物搅拌3小时。加入碳酸氢钠水溶液，用叔丁基甲基醚对混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，而获得粗制的标题化合物(649.9g)。
[实施例5]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
将实施例4中合成的粗制的醇{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮}(649.9g)溶解于甲醇(740ml)，加入碳酸钾(116.3g)，在室温下将混合物搅拌17小时。加入乙酸将pH值调节为7，然后蒸馏除去甲醇，加入水，用乙酸乙酯对混合物进行提取。以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯=4/1～0/1)对提取物进行纯化，而获得标题化合物(22.3g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ1.33(d,J=7.0Hz,3H), 1.70(s,1H(OH)), 1.86(ddd, J=11.3,7.8,3.2Hz,1H), 2.07(d,J=4.4Hz,1H(OH)), 2.13-2.23(m,2H), 2.34(s,3H), 2.35-2.44(m,3H), 2.47(d,J=3.8Hz,1H), 2.56(dd,J=18.2,9.7Hz,1H), 2.80(q,J=7.0Hz,1H), 3.79-3.85(m,1H), 4.12-4.16(m,1H), 4.81(dt,J=7.0,3.2Hz,1H), 5.27(ddd,J=15.7,8.5,0.6Hz,1H), 5.50(dd,J=15.2,6.8Hz,1H), 6.94-7.20(m,4H)。
[实施例6]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
在室温下，向实施例5中合成的二醇{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮}(988mg)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.17g)和咪唑(1.08g)，将混合物搅拌2.5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用己烷/乙酸乙酯=2/1混合物对混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝20:1～10:1)进行纯化，而获得标题化合物(1.56g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.09(d,J=6.4Hz,6H), 0.02(d,J=2.4Hz,6H), 0.86(s,9H), 0.89(s,9H), 1.27(d,J=7.0Hz,3H), 1.86-1.92(m,1H), 1.96-2.02(m,1H), 2.32(s,3H), 2.31-2.47(m,3H),2.62-2.73(m,2H), 3.82(q,J=4.7Hz,1H), 4.05(t,J=6.4Hz,1H), 4.86(dt,J=8.0,2.4Hz,1H), 5.16(dd,J=15.5,7.4Hz,1H), 5.30(dd,J=15.7,6.3Hz,1H),6.90-7.16(m,4H)。
[实施例7]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
将溴化锰(1.48g)和N-氟代双苯磺酰胺(2.48g)加入到四氢呋喃(THF)(19ml)中，将混合物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。添加实施例6中合成的内酯{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮}(0.5g)的THF(5ml)溶液，添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(0.5M，13ml)，用3.5小时将混合物升温至0℃。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用己烷/乙酸乙酯=1/1混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯 20:1)进行纯化，而获得标题化合物(0.32g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.08-0.03(m,12H),0.82(s,9H),0.89(s,9H),1.28(d,J=7.0 Hz,3H),1.70-1.77(m,1H),1.96-2.04(m,1H),2.31(s,3H),2.60-2.91(m,3H),3.82-3.87(m,1H),3.99-4.23(m,1H), 5.00(t,J=6.4Hz,1H),5.06(dd,J=15.7,7.8Hz,1H),5.33(ddd,J=15.9,6.7,1.2Hz,1H),6.88-7.16(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3):-113.1(d,J=279.3Hz),-91.0(dd,J=279.3,25.9Hz)。
[实施例8]
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷的合成
向4-(四唑-5-基)丁基三苯基溴化
Figure 478462DEST_PATH_IMAGE002
(14.0g)的甲苯(390ml)混悬液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(0.5M，120ml)，在60℃下将混合物搅拌1小时。在-10℃下加入实施例7中合成的二氟内酯{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-酮}(4.32g)的甲苯(130ml)溶液，将混合物升温至室温的同时搅拌18小时。加入碳酸氢钠水溶液来终止反应，用己烷/乙酸乙酯=1/1混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯=5/1～0/1)进行纯化，而获得标题化合物(4.1g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.14-0.01(m,12H),0.82(s,9H),0.89(s,9H),1.23-1.27(m,3H),1.82-2.09(m,5H),2.21-2.28(m,1H),2.31(s,3H),2.45-2.53(m,1H),2.64-2.73(m,2H),2.93-2.97(m,2H), 3.90(dd,J=11.7,5.3Hz,1H),4.08-4.09(m,1H),4.84-4.87(m,2H),5.27(dd,J=15.5,7.8Hz,1H), 5.44(dd,J=15.6,6.2Hz,1H),6.92-7.16(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3):-112.3(d,J=253.4Hz),-81.4(dd,J=253.4,18.7 Hz)。
[实施例9]
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷的合成
将THF(81ml)、水(81ml)、乙酸(244ml)加入到实施例8中合成的化合物(4.1g)中，在35℃下将混合物搅拌46小时。加入水(500ml)，用氯仿对混合物进行提取。用硫酸镁干燥提取液，减压浓缩，以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯=1/5～0/1)进行纯化，由***进行重结晶，而获得标题化合物(1.1g)。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CD3OD):δ1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.69(dddd,J=14.6,7.6,3.0,2.6Hz,1H),1.82-1.95(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.29(s,3H),2.31-2.41(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.72(q,J=7.0Hz,1H), 2.93(t,J=7.6Hz,2H), 3.78(q,J=7.6Hz,1H), 4.04-4.10(m,1H), 4.69(dt,J=6.48,2.96Hz,1H), 4.79(dt,J=7.6,5.0Hz,1H),5.36-5.46(m,2H),6.95-7.13(m,4H)。
19F-NMR(CD3OD):-116.6(d,J=250.5Hz),-84.8(ddd,J=251.9,17.3,14.4Hz)。
[实施例10]
2-氧代-3-(间甲苯基)丁基膦酸二甲酯的合成
使用2-(间甲苯基)丙酸的外消旋体，以与实施例1～2中的方法同样的方式合成出标题化合物。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ1.39(d,J=7.2Hz,3H),2.34(s,3H),2.83(dd,J=22.4,14.4Hz,1H), 3.18(dd,J=22.4,14.0Hz,1H),3.76(dd,J=19.6,11.2Hz,6H),3.99(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),7.01-7.27(m,4H)。
[实施例11]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
使用2-氧代-3-(间甲苯基)丁基膦酸二甲酯的外消旋体，以与实施例3～6中的方法同样的方式合成出标题化合物。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.20-0.10(m,12H),0.80-0.90(m,18H),1.18-1.28(m,3H),1.85-2.20(m,2H),2.31(s,3H),2.30-2.80(m,5H),3.80-4.15(m,2H),4.81-4.95(m,1H),5.12-5.42(m,2H),6.88-7.20(m,4H)。
[实施例12]
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-酮的合成
使用实施例11中合成的(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，以与实施例7中的方法同样的方式合成出标题化合物。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.20-0.05(m,12H),0.80-0.90(m,18H),1.19-1.29(m,3H),1.70-2.10(m,2H), 2.31(s,3H),2.60-3.05(m,3H),3.84-4.12(m,2H),4.95-5.50(m,3H),6.85-7.20(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3):-113.6--112.8(m),-91.7--90.6(m)。
[实施例13]
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷的合成
使用实施例12中合成的(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-酮，以与实施例8中的方法同样的方式合成出标题化合物。其结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.15-0.05(m,12H),0.80-0.89(m,18H),1.20-1.28(m,3H),1.80-3.05(m,14H),3.90-4.15(m,2H),4.85-4.95(m,2H),5.23-5.58(m,2H),6.90-7.20(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3):-113.0--111.3(m),-82.0--80.7(m)。
[实施例14]
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷的合成
使用实施例13中合成的4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷，以与实施例9中的方法同样的方式合成出标题化合物。结构特性如下所述。
1H-NMR(CDCl3):δ1.15-1.35(m,3H),1.80-3.00(m,11H),2.29(s,3H),4.05-4.20(m,2H),4.75-4.85(m,2H),5.35-5.70(m,2H),6.95-7.25(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3):-114.5--112.7(m),-83.5--81.8(m)。
[实施例15]
5-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-羟基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-亚基]戊酸(羧酸体)的合成
使用实施例12中合成的(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(间甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-4,4-二氟-二环[3.3.0]辛烷-3-酮、和(4-羧基丁基)三苯基溴化
Figure 170475DEST_PATH_IMAGE002
，以与实施例8和实施例9的方法同样的方式合成出标题化合物。结构特性如下所述。
1H-NMR(CD3OD):δ1.17-1.30(m,3H),1.63-2.79(m,11H),2.29(s,3H),3.75-4.12(m,2H),4.66-4.85(m,2H),5.40-5.58(m,2H),6.95-7.15(m,4H)。
19F-NMR(CD3OD):-118.3--117.7(d,J=250.4Hz),-86.1--85.3(m)。
[实施例16]
本发明的化合物的体外代谢稳定性
对表1中记载的本发明的化合物F与化合物J的混合物(F:J= 52:41，实施例14中合成)、以及化合物F与化合物J的C-1位的四唑基被羧酸取代化合物的混合物(称为羧酸体，F:J=54:34，实施例15中合成)进行试验。
首先，按照下述文献A由大鼠肝脏制备线粒体级分。然后，参考下述文献B和C中由YAMAGUCHI等人所描述的方法，对NADPH非依赖性β氧化反应进行研究。在37℃下进行30分钟反应，用含有适当内标物的甲醇溶液中止反应。利用高效液相色谱-核磁共振装置(LC-MS/MS)通过内标法对各化合物进行定量。将化合物F、J及其各羧酸体在代谢反应后在大鼠线粒体级分中的化合物残留率，以3次实验的平均±标准差的方式示于下表2。
[表2]
β-氧化反应后的未变化体的残留率
化合物 残留率(%)
化合物F 91.6±6.8
化合物 J 90.1±6.9
化合物F的羧酸体 27.8±2.2
化合物J的羧酸体 44.1±2.1
由上表2可知，本发明的代表性化合物F和化合物J在线粒体级分中未受β氧化。
文献
A)社团法人日本生化学会编集，生化学実験講座12 エネルギー代謝と生体酸化(上)，東京化学同人，P217-218、第1版第2次印刷1979年7月11日发行。
B)Drug Metabolism And Disposition 23(11):1195-1201 (1995)。
C)Xenobiotica 26(6): 613-626(1996)。
[实施例17]
大鼠静脉内给药后的血浆药代动力学
为了确认本发明化合物的体内代谢稳定性，在给大鼠静脉内给药后对血浆药代动力学进行评价。对6周龄的雄性大鼠(体重160～180g)进行1周驯化，使用判断为健康的动物。将表1中记载的本发明化合物F与化合物J的混合物(F:J=52:41)、化合物F和化合物J的羧酸体的混合物(F:J=54:34)、化合物F(实施例9中合成)溶解于少量乙醇中，再添加生理盐水，而制备试验化合物溶液。在轻微***麻醉下以1ml/kg从非禁食大鼠的股静脉瞬时静脉内给予该试验化合物溶液。在给药后5、15、30、45、60、90和120分钟，从尾静脉中抽取静脉血。将血液与肝素混合，进行离心分离(3000rpm，4℃，15分钟)而获得血浆。利用LC-MS/MS通过内标法测定血浆化合物浓度。此方法的测定范围为0.1至100ng/ml。以模型非依赖性方式利用药代动力学分析软件WinNonlin(3.3版)对由各大鼠得到的化合物浓度进行分析，各组得到3只动物的平均±标准偏差。将消除相中的表观半衰期(t1/2)示于下述表3中。
[表3]
对大鼠静脉内给药后化合物在消除相中的表观半衰期
试验化合物 剂量 t1/2(分钟)
作为与异构体的混合物给药的化合物F 50μg/kg(与异构体的混合物) 115±31
作为与异构体的混合物给药的化合物J 50μg/kg(与异构体的混合物) 77±19
化合物F 300μg/kg 158±15
作为与异构体的混合物给药的化合物F的羧酸体 50μg/kg(与异构体的混合物) 9.6±1.7
作为与异构体的混合物给药的化合物J的羧酸体 50μg/kg(与异构体的混合物) 8.9±0.3
由上述表3可知，本发明的化合物F和化合物J的t1/2值约为1～2小时，这与羧酸体的小于10分钟相比显著地延长。这表明本发明的化合物F和化合物J具有优异的代谢稳定性。
[实施例18]
对小鼠葡聚糖硫酸钠诱发大肠炎模型的预防效果
在葡聚糖硫酸钠诱发大肠炎模型中，检验化合物F对溃疡性大肠炎的预防效果。该动物模型显示局限于大肠的炎症，导致腹泻和血便，这与临床上的溃疡性大肠炎的病理状态类似(参照:文献D和E)。
购入雌性BALB/c小鼠(6周龄，日本SLC)，驯化1周，用于试验。除正常组以外，让小鼠自由饮用制备成2.2 w/v%的葡聚糖硫酸钠(缩写为DSS，MP Biochemibals，M.W. 36,000～50,000，批号3439J)溶液9天，以诱发大肠炎。从开始饮用DSS之日(第0天)起到剖检(第9天)前一天，一天1次，以0.1、0.3和1mg/kg的剂量每天口服给予化合物F。对于对照组，以10ml/kg以同样的方式口服给予溶剂(1 vol%乙醇溶液)。
预备性研究已显示，小鼠粪便的含水量与其形状之间具有相关性。因此，为了确定腹泻的程度，将大便分为6个等级：正常(0分)、球状便不少于50%(1分)、香蕉状便少于50%(2分)、香蕉状便不少于50%(3分)、泥状便(4分)、水样便(5分)(大便稠度评分)。利用大便隐血载玻片5 Shionogi II(盐野义制药)将大便隐血分为5个等级：阴性(载玻片颜色从黄色未变化，0分)、弱阳性(浅蓝绿色，1分)、阳性(蓝绿色，2分)、中度阳性(清楚蓝绿色，3分)、和强阳性(使用发色剂颜色瞬间变为深蓝色，4分)。将大便稠度评分与隐血评分的总和作为大便评分。各组中使用8至10只动物，将结果表示成平均±标准偏差。
结果，在研究期间小鼠体重逐渐增加，并且没有组间差异。从饮用DSS的第4天开始，对照组中显示明显的松软大便及大便中的隐血。在剖检日(第9天)，大肠长度明显地短于正常组。化合物F剂量依赖性地抑制大便评分中的上升，在0.1mg/kg下是抑制倾向，在0.3和1mg/kg下是显著性的(图1)。同样地，化合物F对大肠缩短显示剂量依赖性的抑制效果(图2)。因此，化合物F明显预防溃疡性大肠炎的发病。
文献
D)Lab.Invest.69(2):238-249(1993)。
E)Inflamm.Res.45(4):181-191(1996)。
[实施例19]
对大鼠葡聚糖硫酸钠诱发大肠炎的预防效果
在大鼠中也研究了化合物F对大肠炎的预防效果。购入7周龄体重约为210g～240g的雄性SD大鼠(Charles River)，驯化1周，用于试验。除正常组以外，让大鼠自由饮用制备成5.5 w/v%的DSS(MP Biochemicals，M.W. 36,000～50,000，批号4556J)溶液8天，以诱发大肠炎。从开始饮用DSS的前一天到剖检前一天(第7天)，一天一次，每天以0.3、1和3mg/kg的剂量口服给予化合物F。对于对照组，以5ml/kg口服给予溶剂(1 vol%乙醇溶液)。
在开始饮用DSS的第8天，以0.2ml/100g从尾静脉给予1.25 w/v%的伊文思蓝溶液。30分钟后，在***麻醉下对大鼠进行剖腹术并放血致死。然后，从盲肠正下方至***分离出大肠，用卡尺测量其长度。在将大肠内容物除去后，用生理盐水对距***7cm的大肠组织进行3次清洗，用真空泵干燥一夜。次日，测量干重，添加甲酰胺(2ml)，在50℃下进行一夜色素提取，在620nm处测量其浓度。用伊文思蓝标准溶液制作标准曲线，并计算1g大肠组织中的伊文思蓝的量(mg)，从而评价大肠组织损伤的程度。
为了表示腹泻的程度，将大便形状分为6个等级，即，正常(0分)、棒状便少于50%(1分)、棒状便不少于50%(2分)、棒状便和部分泥状便(3分)、泥状便(4分)、和水样便(5分)(大便稠度评分)。以实施例18中所述的方法对大便隐血评分进行评价。将大便稠度评分与隐血评分的总和作为大便评分。各组中使用7至10只动物，将结果表示成平均±标准偏差。
结果，对照组的体重始终逐渐增加，但该增加明显低于正常组。从饮用DSS的第1天起，对照的大便评分显著地增加。在剖检日(第8天)，大肠中显示明显的组织损伤和显著性的缩短。相反，发现以1mg/kg和3mg/kg给予化合物F对这些项目显示出显著性抑制倾向或显著性抑制效果(图3、4、5)。也就是说，化合物F预防大肠中的溃疡发生，并使器官功能正常化，由此抑制腹泻和血便的症状。
[实施例20]
对小鼠葡聚糖硫酸钠诱发大肠炎的缓解/复发模型的治疗效果
接着，在慢性模型中研究了化合物F对大肠炎的治疗效果。购入6周龄体重约为20g的雌性BALB/c小鼠(日本SLC)，驯化1周，用于试验。将小鼠分为大肠炎诱发组和正常组。使大肠炎诱发组自由饮用2.6 w/v%的DSS(MP Biochemicals，M.W. 36,000-50,000，批号4556J)溶液，以诱发大肠炎。在第8天，当大肠炎诱发组的大便评分(实施例18中定义)达到约4.5时，将小鼠再分为对照组、化合物F的1mg/kg给药组、和柳氮磺胺吡啶(SIGMA，批号085K1930，以下简称为SASP)100mg/kg给药组。然后将DSS溶液更换为蒸馏水让小鼠饮用9天(缓解期)。在分组后，每3～4天对大便评分进行评价。当对照组的评分达到约为1时，让小鼠再次饮用DSS溶液以引起复发(复发期)。将缓解和复发作为1个周期，重复5个周期。然而，在第5个周期仅实施缓解期。
从初次缓解期(开始饮用2.6 w/v%的DSS起的第8天)到第5缓解期(从开始饮用2.6 w/v%的DSS起的第57天)，一天1次，每天以1mg/kg的剂量口服给予化合物F并以100mg/kg的剂量口服给予SASP。对于对照组，以10ml/kg口服给予溶剂(1 vol%乙醇溶液)。如果在各缓解期的最后一天小鼠的大便稠度评分和隐血评分均达到0分，则将该小鼠视为是“缓解中”。以各组中缓解中的小鼠的比率来计算缓解率(%)。各组中使用8至10只小鼠，结果用平均值来表示。
结果，对照组的大便评分在复发期上升，在缓解期下降。该评分在几乎整个研究期内显著性地高于正常组(图6)。以5个缓解期的平均计，其缓解率为35.5%(表4)。化合物F在缓解期的早期使大便评分降低，并在复发期抑制评分的上升。其缓解率在任一缓解期中均不小于60%，平均为66.0%，这显然高于对照组。另一方面，在缓解期或者复发期的任一者中，SASP对大便评分均未显示明显的效果。在第1、第3和第4周期中，缓解率略高于对照组，但在第2和第5周期则相反低于对照组，缓解率的平均值与对照组相等。
如上所示，化合物F不仅具有预防效果而且具有治疗效果，以及缓解维持效果。此外，在临床使用中，其效果被认为远优于SASP。
[表4]
小鼠DSS诱发大肠炎的缓解/复发模型中的缓解率
Figure 2009801447325100002DEST_PATH_IMAGE005
[实施例21]
对小鼠CD4+CD25-T细胞转入大肠炎的预防效果
研究了对另一种炎症性肠疾病即克罗恩氏病的效果。T细胞转入模型作为克罗恩氏病的模型是众所周知的，其发生慢性胃炎或肠炎(参照：文献F、G、H)。此外，也可以把它视为伴有T细胞的活化的患有类似肠道溃疡的肠道***或单纯性溃疡的病理模型(参照：文献I、J)。
购入6 周龄体重为19～23g的雌性BALB/cA Jcl小鼠(日本CLEA)和6周龄的雌性C.B-17/Icr-scid小鼠(日本CLEA)，驯化1周，用于试验。
在***麻醉下对BALB/cA Jcl小鼠进行剖腹，然后由腹部大动脉和腔静脉放血致死，分离出脾脏。由脾脏制备脾细胞，然后利用CD4+ T细胞分离试剂盒(No.130-090-860，Milky Biotech株式会社)和CD25-生物素抗体(No.130-092-569，Milky Biotech株式会社)来制备CD4+CD25-T细胞。利用自动MACS分离器(Milky Biotech株式会社)将细胞分离。将分离的CD4+CD25-T细胞悬浮于生理磷酸盐缓冲液中，并对C.B-17/Icr-scid小鼠腹腔内给予每只动物2.5×105细胞，以诱发大肠炎。
将1mg/kg的化合物F或***龙，在转入CD4+CD25-T细胞的5小时前初次给予，并在以后20天，一天1次，每天口服给予。对于对照组，以10ml/kg口服给予溶剂(1 vol%乙醇溶液)。病症评价项目为大便稠度评分(0～5分)、大便隐血评分(0～4分)和体重减少评分(0～5分)，将其总和作为疾病活动指数评分(以下，简称为DAI评分：最高分14)。按大便的硬度为正常(0分)、略软(1分)、部分软(2分)、软(3分)、相当软(4分)、和腹泻(5分)对大便稠度评分进行分级。以与实施例18中同样的方式，对大便隐血评分进行评价。按照体重变化为增加(0分)、小于3%的减少(1分)、不小于3%且小于6%的减小(2分)、不小于6%且小于9%的减少(3分)、不小于9%且小于12%的减少(4分)、和不小于12%的减少(5分)对体重减少评分进行分级。各组中使用8至10只小鼠，结果表示为平均值。
结果，对照组的大便稠度评分和大便隐血评分从T细胞转入12天后起显示有明显增加，在第19天体重减少评分显示明显增加，所有项目在21天后均达到几乎最大值。分别如图7和8中所示，化合物F将大便稠度评分和大便隐血评分的增加抑制至大致一半，并如图9所示将体重减少评分的增加几乎完全抑制。另一方面，尽管***龙以与如图8所示的化合物F给药几乎相同的程度抑制大便隐血评分的增加，但如图7所示，在第21天对大便稠度评分未显示明显效果。此外，如图9中所示，在整个研究期间，与对照组相比体重减少评分始终保持于更高数值，***龙明显使该评分变差。如图10中所示，DAI评分显示化合物F综合地优于***龙。
因此，化合物F可以比现有药物更有效地抑制克罗恩氏病、肠道***和单纯性溃疡的病症，以及溃疡性大肠炎。
文献
F)Immunol Rev.182:190-200(2001)。
G)Int. Immunopharmacol.6(8):1341-1354(2006)。
H)J.Immunol.160(3):1212-1218(1998)。
I)Clin.Exp.Immunol.139(2):371-378(2005)。
J)Histopathology.45(4):377-383(2004)。
[实施例22]
对大鼠乙醇诱发胃粘膜损伤模型的效果
在大鼠乙醇诱发胃粘膜损伤模型中，研究了化合物F对胃粘膜损伤的抑制效果。此模型常被用作伴随充血性粘膜损伤的人急性胃炎的动物模型(文献K)。
由Oriental BioService Inc购入雄性SD大鼠(7周龄，Charles River)，驯化1周，用于试验。基于体重对大鼠进行分组，在研究前一天置于铺有金属丝网的清洁笼中，禁食19小时(最后3小时绝水)，在所有组中口服给予乙醇(特级，Nacalai Tesque，批号V8A5862，1.5ml)以诱发胃粘膜损伤。以0.01、0.1和1mg/kg的剂量在诱发胃粘膜损伤30分钟前以5ml/kg的体积口服给予化合物F。对于对照组，以5ml/kg以同样方式口服给予溶剂(1 vol%乙醇溶液)。各组使用8只动物。
在给予乙醇1小时后，在***麻醉下从腹大动脉和腔静脉将大鼠放血致死，分离出胃。立刻用2 vol%的中性甲醛溶液(6ml)填充经分离的胃，固定15分钟。从贲门部到幽门部沿着大弯的中线切开胃，并将其在聚氯乙烯板上伸展开。在立体显微镜下测量各溃疡的长度和宽度，计算面积，将面积的总和作为总溃疡面积。
结果，对照组的总溃疡面积的平均为103mm2。化合物F从0.01mg/kg开始以剂量依赖性方式显著性地减小总溃疡面积，并在1mg/kg剂量下几乎完全减小所述面积(图11)。因此，化合物F抑制了胃粘膜损伤。
文献
K)Dig Dis Sci.31(2 Suppl),81S-85S(1986)。
[实施例23]
对大鼠吲哚美辛诱发小肠损伤模型的效果
利用大鼠吲哚美辛诱发小肠损伤模型，研究了化合物F对小肠损伤的抑制效果。已知非甾体抗炎药(NSAID)的给药会引起人体小肠中的出血性损伤。此模型的特征在于由NSAID、吲哚美辛对大鼠给药所诱发的小肠粘膜损伤，此模型显示与人的NSAID诱发的小肠损伤或者克罗恩氏病相类似的病理(文献L和M)。
购入7周龄的雄性SD大鼠(Charles River)，驯化1周，用于试验。基于体重对大鼠进行分组，以15mg/5ml/kg用吲哚美辛(SIGMA，批号19F0018)对所有组进行皮下给药，以诱发小肠损伤。以0.01、0.1和1mg/kg的剂量，在吲哚美辛皮下给药的30分钟前和6小时后以5ml/kg的体积口服给予化合物F。对于对照组，以5ml/kg以同样方式口服给予溶剂(1 vol%乙醇溶液)。各组使用8只动物。
在吲哚美辛给药23.5小时后，在***麻醉下对大鼠静脉内给予2ml的10mg/ml伊文思蓝溶液。30分钟后，在***麻醉下由腹大动脉和腔静脉放血致死大鼠，分离出小肠。用适当量(大约35ml)的2 vol%中性甲醛溶液填充经分离的小肠，固定大约15分钟。然后，沿着肠系膜附着部位将整个小肠切开，将其在聚氯乙烯板上伸展开。在立体显微镜下测量各溃疡的长度和宽度，计算面积，将面积的总和当作总溃疡面积。
结果，在对照组中，小肠的总溃疡面积约为730mm2。相反，化合物F给药组从0.1mg/kg的剂量开始剂量依赖性地显著性地减少溃疡面积，并在1mg/kg的剂量下将该面积完全减少(图 12)。因此，化合物F强力抑制小肠损伤。
文献
L)Aliment Pharmacol Ther.7(1),29-39(1993)。
M)Acta Gastroenterol Belg.57(5-6),306-309(1994)。
根据以上所述，化合物F对酒精等所致的对胃肠道粘膜的直接损伤以及NSAIDs等所致的粘膜再生障碍显示优异的抑制效果。因此，期待化合物F对于胃肠道粘膜损伤显示防御效果和组织修复效果。
如上述实施例中所示，并且由化合物F所认识到，本发明的化合物对于与免疫相关的消化道炎症、药源性胃肠道粘膜损伤、药源性粘膜再生障碍所致的胃肠道损伤和治愈延迟有效。具体地，本发明的化合物可用于溃疡性大肠炎、克罗恩氏病等炎症性肠疾病、酒精性胃炎或胃溃疡、和小肠溃疡等，但但并不局限于所列疾病。
产业实用性
本发明的PGI2衍生物可用作药物的活性成分。含有本发明PGI2衍生物作为活性成分的药物，可用作预防或治疗消化道炎症性疾病及溃疡性疾病的药物。特别是，可用作预防或治疗溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、胃炎或胃溃疡、小肠溃疡的药物。
本申请基于2008年9月10日申请的日本专利申请2008-232133号及2009年7月16日申请的日本专利申请2009-168193号，且其中公布的包括说明书、权利要求书、附图及摘要的内容在此通过引用全部并入本文。

Claims (23)

1.式(1)所示的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure 2009801447325100001DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1和R2各自独立为氢原子或者碳原子数1至3的直链烷基，
R3为氢原子、碳原子数1至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子或卤代烷基。
2.权利要求1所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
3.权利要求1或2所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
4.权利要求1-3中任一项所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢原子。
5.权利要求1-4中任一项所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基，R2为氢原子。
6.权利要求1-5中任一项所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为间甲基。
7.权利要求1所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基，R2为氢原子，R3为甲基。
8.权利要求1所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子，R2为甲基，R3为甲基。
9.药物，其含有权利要求1-8中任一项所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.用于预防或治疗消化道疾病的药物，其含有权利要求1-8中任一项所述的***素I2衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
11.权利要求10所述的药物，其中所述消化道疾病是消化道的炎症性疾病。
12.权利要求11所述的药物，其中所述消化道的炎症性疾病是炎症性肠疾病。
13.权利要求12所述的药物，其中所述炎症性肠疾病是溃疡性大肠炎或者克罗恩氏病。
14.权利要求12所述的药物，其中所述炎症性肠疾病是肠道***或者单纯性溃疡。
15.权利要求10所述的药物，其中所述消化道疾病是消化道的溃疡性疾病。
16.权利要求15所述的药物，其中所述消化道的溃疡性疾病是胃炎或胃溃疡。
17.权利要求16所述的药物，其中所述胃炎或胃溃疡是药源性胃炎或胃溃疡。
18.权利要求17所述的药物，其中所述药源性胃炎或胃溃疡是由非甾体抗炎药所引起。
19.权利要求16所述的药物，其中所述胃炎或胃溃疡是由酒精所引起。
20.权利要求15所述的药物，其中所述消化道的溃疡性疾病是小肠溃疡。
21.权利要求20所述的药物，其中所述小肠溃疡是药源性小肠溃疡。
22.权利要求21所述的药物，其中所述药源性小肠溃疡是由非甾体抗炎药所引起。
23.权利要求20所述的药物，其中所述小肠溃疡是由酒精所引起。
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