JP5462838B2 - 自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのil−23およびil−17のアンタゴニストの使用 - Google Patents
自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのil−23およびil−17のアンタゴニストの使用 Download PDFInfo
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Description
(連邦政府に支援された研究開発についての申し立て)
本発明は、Cooperative Research and Development Agreement(CRADA)第M−01969−04号の下、政府の支援を一部受けてなされ、本発明への修正は、Schering−Plough BiopharmaおよびNational Eye Institute,National Institute of Healthの間で実行された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、一般に、眼における免疫応答の調節に関する。より具体的には、本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するための、インターロイキン−23(IL−23)およびインターロイキン−17(IL−17)のアンタゴニストの使用に関する。
眼炎症性疾患(OID)は、炎症が眼または周囲の組織に影響する、多くの疾患および状態を包含する一般用語である。OIDに与えられる診断名は典型的に眼炎症の位置に基づく。例えば、ブドウ膜炎はブドウ膜における炎症であり、強膜炎は強膜の炎症であり、扁平部炎は扁平部の炎症である等。OIDは痛み、過敏、および流涙を引き起こし、視覚機能の損失をもたらす可能性がある。例えば、ブドウ膜炎は、先進世界における失明の第3の主な原因である。OIDは、感染、悪性腫瘍、毒素への暴露、外科手術または傷害に対する応答、および自己免疫障害により引き起こされ得る。
これらの病原性機構は、ヒト自己免疫性ブドウ膜炎の動物モデルである実験的自己免疫性ブドウ膜炎(EAU)を使用して、調査された。EAUは、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、およびサル等の実験動物において、ブドウ膜炎患者において反応性であることが示された網膜抗原での免疫化により(例えば、アレスチン、IRBP、ロドプシン/オプシン、ホスデューシン、リカバリン)またはこれらの抗原に特異的なT細胞の注入により誘発される。EAUモデルを使用した研究は、この疾患の誘発および進行に対する機構についての明らかに矛盾した証拠を提供した。いくつかの実験の結果は、EAUにおける主要な病原性経路が、IFN−γ生産Th1エフェクター細胞の産生の促進における、インターロイキン−12(IL−12)の役割によるものであったことを示した。(非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11)。しかしながら、他の実験は、IFN−γ欠損ノックアウトマウスがEAUに感受性であったということ、EAUが、内因性IFN−γの中和により増悪するということ、IFN−γのレベルの上昇が野生型マウスにおけるEAUに対する防御となったということを示した(非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14)。
(発明の要旨)
本発明は、(1)インターロイキン−23(IL−23)活性またはインターロイキン−17(IL−17)活性をブロックすることがEAUの誘発を予防する;(2)誘発後、IL−17活性の中和はEAUの進行を阻害するまたは後退させるが、IL−23活性の中和はほとんどまったく効果を有していない;および(3)IL−17活性はEAUの誘発に必要ではないという発見に基づく。本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するまたは予防するための方法および組成物においてIL−23アンタゴニストおよび/またはIL−17アンタゴニストを使用する。これらのアンタゴニストは、標的サイトカイン自体または標的サイトカインに対する機能的受容体のいずれかに拮抗する。
I.定義
本発明がより容易に理解されるために、ある種の技術用語および科学用語を具体的に以下に定義する。この文書における他のところで具体的に定義されていない限り、本明細書中に使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本明細書中での使用と類似する文脈において使用される場合に本発明が属する当分野の技術者により共通して理解されるであろう意味を有する。
90巻:345〜359頁;SazaniおよびKole(2003年)J.Clin.Invest.112巻:481〜486頁;Pirolloら(2003年)Pharmacol.Therapeutics 99巻:55〜77頁;Wangら(2003年)Antisense Nucl.Acid Drug Devel.13巻:169〜189頁を参照されたい)。アンタゴニストの阻害効果は、慣例的な技術により測定することができる。例えば、サイトカイン誘発性活性に対する阻害効果を評価するために、サイトカインに対する機能的受容体を発現するヒト細胞をサイトカインで処理し、そのサイトカインにより活性化されるまたは阻害されることで知られている遺伝子の発現を、考えられるアンタゴニストの存在下または非存在下で測定する。本発明において有用なアンタゴニストは、適切な対照と比較した場合に、少なくとも25%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも75%、および最も好ましくは少なくとも90%、標的活性を阻害する。
本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するためにIL−17活性およびIL−23活性のアンタゴニストを使用する方法を提供する。
T細胞の増殖を誘発すること;およびPHA芽細胞またはCD45RO T細胞によるインターフェロン−ガンマ(IFNγ)の生産を増強することを含む。IL−12とは対照的に、IL−23は、ヒトおよびマウスの両方において、ナイーブT細胞集団とは対照的な記憶T細胞集団を優先的に刺激する。IL−23は、多くの細胞内細胞シグナリング分子(例えばJak2、Tyk2、Stat1、Stat2、Stat3、およびStat4)を活性化する。IL−12は、分子のこの同一の群を活性化するが、IL−23に対するStat4応答は比較的弱く、一方、IL−12に対するStat4応答は強い(Oppmannら、前掲;Parhamら(2002年)J.Immunol.168巻:5699〜5708頁)。IL−23はまた、Th17細胞としても知られているIL−17産生細胞の維持および増殖に関係した(CuaおよびKastelein(2006年)Nature Immunology 7巻:557〜559頁を参照されたい)。
Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY、139〜243頁;Carpenterら(2000年)J.Immunol.165巻:6205頁;Heら(1998年)J.Immunol.160巻:1029頁;Tangら(1999年)J.Biol.Chem.274巻:27371〜27378頁;Bacaら(1997年)J.Biol.Chem.272巻:10678〜10684頁;Chothiaら(1989年)Nature 342巻:877〜883頁;FooteおよびWinter(1992年)J.Mol.Biol.224巻:487〜499頁;およびVasquezらに発行された米国特許第6,329,511号中に記載される。
of Pharmacy、Lippincott、Williams,and Wilkins、New York、NY;Avisら(編)(1993年)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990年)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990年)Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、Marcel Dekker、NY;WeinerおよびKotkoskie(2000年)Excipient Toxicity and Safety、Marcel Dekker,Inc.、New York、NYを参照されたい)。
York、NY;Baertら(2003年)New Engl.J.Med.348巻:601〜608頁;Milgromら(1999年)New Engl.J.Med.341巻:1966〜1973頁;Slamonら(2001年)New Engl.J.Med.344巻:783〜792頁;Beniaminovitzら(2000年)New Engl.J.Med.342巻:613〜619頁;Ghoshら(2003年)New Engl.J.Med.348巻:24〜32頁;Lipskyら(2000年)New Engl.J.Med.343巻:1594〜1602頁を参照されたい)。
IL−23p19 KOマウスに関与する実験では、IL−23p19 KO(IL−23欠損)マウスのEAU感受性を、IL−12p35 KO(IL−12欠損)マウスおよびIL−12p40 KO(IL−12およびIL−23欠損)マウスのEAU感受性と比較した。マウスはすべて、バックグラウンドがC57BL/6であり、EAUの誘発およびスコアリングは、後述の一般的な方法においてに記載されるとおりであった。IL−12p35はIRBP特異的眼組織破壊の生成に必要とされないことがわかった。対照的に、IL−23p19はEAUの発症に必須である(表1)。IRBP免疫化マウスに由来するリンパ節細胞培養のサイトカイン分析は、EAU感受性IL−12欠損マウス(IL−12p35KO)は、IL−23欠損マウス(IL−23p19KOおよびIL−12p40KO)と比較してIFN−γ、IL−6、IL−17、およびIL−18のレベルが高まっていたことを示した。耳介腫脹アッセイにより検査された、3種のKO系統のIRBPに対する遅延過敏症(DTH)応答は、IRBPに対するDTH応答がEAUスコアと十分に相互に関連していた、つまり、それぞれのマウスで、野生型(WT)と比較して、p19 KOおよびp40 KOについては応答が著しく低く、p35 KOにおいては応答が著しく高度であったことを示した。
A.総論
分子生物学の標準的方法が記載される(Maniatisら(1982年)Molecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring
Harbor、NY;SambrookおよびRussell(2001年)Molecular Cloning、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY;Wu(1993年)Recombinant DNA、217巻、Academic Press、San Diego、CA)。標準的方法は、Ausbelら(2001年)Current Protocols in Molecular Biology、1〜4巻、John Wiley and Sons,Inc.New York、NYにもあり、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発(1巻)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(2巻)、複合糖質およびタンパク質発現(3巻)、ならびにバイオインフォマティクス(4巻)を記載する。
Probes,Inc.、Eugene、OR;Sigma−Aldrich(2003年)Catalogue、St.Louis、MO)。
IL−23 KO(p19 KO)は、Cuaら(2003年)Nature 421巻:744〜748頁において記載された。Nakaeら(2002年)Immunity 17巻:375〜387頁に記載されるようにIL−17−/−マウスを生産した。IL−12p35 KO(P35 KO)、IL−12p40 KO(P40 KO)、IFN−γ KO(GKO)(すべてバックグラウンドがC57BL/6)、ならびにC57BL/6およびB10RIIIのマウスをJackson Laboratories社から購入した。動物は、特定の、病原体なしの設備で保存し、水および標準的な飼料を適宜与えた。動物の世話および使用は機関のガイドラインおよびAssociation for Research in Vision and Ophthalmology Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Researchに従った。
CFAはSigma社から購入した。結核菌株H37RAはThomas Scientific社から購入した。精製ボルデテラ属PTはSigma−Aldrich社から購入した。前に記載したように、IRBPは、Con A−セファロースアフィニティークロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを使用してウシ網膜から単離した(例えばPepperbergら(1991年)Photochem Photobiol 54巻:1057〜1060頁を参照されたい)。IRBP調製物を等分し、−70℃で保管した。ヒトIRBP由来ペプチド161〜180(Karabezekian,Z.ら、(2005年)Invest Ophthalmol Vis Sci.46巻10号:3769〜76頁)はFmoc化学により合成した(432A型ペプチド合成機;Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA)。
IRBPへの遅延型過敏症(DTH)を耳介腫脹アッセイにより評価した(例えばTarrantら(1998年)J Immunol 161巻:122〜127頁を参照されたい)。初代培養におけるAg特異的リンパ球増殖およびサイトカイン生産については、脾臓および流入領域リンパ節(鼡径部および腸骨)(群当たり5つ)を、示されるように各実験の最後に収集した。リンパ系細胞を群内でプールし、本質的に記載されるように、三連の0.2ml培養液中で段階的用量のAgと共にインキュベートした(例えばAvichezerら(2000年)Invest Ophthalmol Vis Sci
41巻:127〜131頁を参照されたい)。増殖は、[3H]チミジン取り込みにより決定した。サイトカインは、Pierce社製Multiplex SearchLight Arrays技術を使用して、48時間Ag刺激された上清中で定量した(例えばMoodyら(2001年)Biotechniques 31巻:186〜190頁、192〜184頁を参照されたい)。
B10RIIIマウスは、示されるように、IRBPまたはIRBPブドウ膜炎性ペプチド(161〜180)で免疫化した。用量当たり0.5mgの抗p19、抗p40、または抗IL−17をマウスに腹腔内に注射した。治療は、初回刺激およびエフェクター段階の両方を包含する免疫化後の−1日目から15日目まで(予防プロトコール)またはエフェクター段階のみを包含する7日目から15日目まで(治療)、隔日で与えられた。対照には、アイソタイプの同一レジメンを与えた(ラットIgG1)。眼およびリンパ器官は、疾患発病の6〜7日後である17日目に採取した。
ヒトIRBP(p16〜180)のペプチドに特異的なブドウ膜炎性Th1細胞系が記載される(例えばSilverら(1995年)Invest Ophthalmol Vis Sci 36巻:946〜954頁を参照されたい)。手短に言えば、系は、ヒトIRBPペプチド161〜180で免疫化されたB10.RIIIマウスの流入領域リンパ節に由来し、抗原、IL−12、および抗−IL−4の存在下の培養によりin vitroでTh1表現型に分極(polarize)した。その後、細胞は、IL−2中での増殖、および、APCとして、3000ラドで照射した同系の脾細胞の存在下での2〜3週毎の1μg/mlのp161〜180での再刺激を交互に行うサイクルにより維持した。EAU誘発については、48時間、Agで新たに刺激した細胞を未処置の同系のレシピエントにi.p.注射した。
短刺激:T細胞系を、照射されたAPCの存在下で、1μg/ml IRBPペプチド161〜180で24時間刺激し、最後の4時間、GolgiStop(商標)タンパク質移動阻害剤(BD Biosciences社、サンホセ、CA)を追加した。その後、細胞をフィコールで分離し、洗浄し、細胞外CD4を染色した。次いで、細胞を洗浄し、Cytofix/Cytoperm(商標)固定および透過処理緩衝液(BD Biosciences社)で固定し、透過処理し、FACS分析のために、PE結合体化抗Il−17およびAPC結合体化抗IFN−γで染色した。
照射されたAPCの存在下での、1μg/ml IRBPペプチド161〜180での刺激の48時間後、T細胞系を、ナイーブThy1.1/.2ヘテロ接合マウスにi.v.で養子移入した(2×106/マウス)。90時間後、脾臓を採取し、24時間、最後の4時間はPMA、イオノマイシン、およびGolgiStop(商標)タンパク質移動阻害剤(BD Biosciences社)存在下で脾細胞をIRBPペプチド161〜180で刺激した。その後、細胞を処理し、上記に述べられるように、細胞内IL−17およびIFN−γについて染色した。
実験は、少なくとも2回、通常3回以上繰り返した。表は、代表的な実験から集計されたデータを示す。EAUスコアの統計分析は、比率における線形傾向についてのスネデカーおよびコクランの検定によるものであった(ノンパラメトリック、度数ベース)(例えばSnedecorおよびCochran(1967年)Statistical Methods Iowa State University Press、Ames、IA:248頁を参照されたい)。各マウス(両眼の平均)を一統計的事象として処理した。DTHおよび増殖はt検定(両側)により検査した。サイトカイン応答は、プールした試料(通常群当たりマウス5匹)についてアッセイした。
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
患者にIL−17アンタゴニストを投与することを含む、自己免疫性眼炎症性疾患(AOID)を有する患者を治療する方法。
(項目2)
前記患者は、推定上の自己免疫病因の眼炎症を有すると診断されている項目1に記載の方法。
(項目3)
特定の用量の前記IL−17アンタゴニストは、第1の治療期間中、特定の間隔で投与される項目1に記載の方法。
(項目4)
前記AOIDの1つまたは複数の症状の消失の後に前記第1の治療期間は終了する項目3に記載の方法。
(項目5)
前記第1の治療期間は、前記AOIDのすべての症状の消失の後に30日以内に終了する項目4に記載の方法。
(項目6)
投与される前記IL−17アンタゴニストの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させる項目4に記載の方法。
(項目7)
前記第2の治療期間の持続期間は少なくとも1年である項目6に記載の方法。
(項目8)
前記IL−17アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目1に記載の方法。
(項目9)
前記IL−17アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目8に記載の方法。
(項目10)
前記IL−17アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目8に記載の方法。
(項目11)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はペグ化される項目8に記載の方法。
(項目12)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−17に結合し、その活性を阻害する項目8に記載の方法。
(項目13)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−17RAまたはIL−17RCに結合し、その活性を阻害する項目8に記載の方法。
(項目14)
前記IL−17アンタゴニストは、
a)IL−17およびIL−23p19;または
b)IL−17およびIL−23R
に結合し、その活性を阻害する二重特異性抗体または二重特異性抗体断片である項目1に記載の方法。
(項目15)
前記第1の治療期間中、IL−23アンタゴニストを前記患者に投与することをさらに含む項目3に記載の方法。
(項目16)
特定の用量の前記IL−23アンタゴニストは、前記第1の治療期間中、特定の間隔で投与される項目15に記載の方法。
(項目17)
前記AOIDの1つまたは複数の症状の消失の後に前記第1の治療期間は終了する項目16に記載の方法。
(項目18)
前記第1の治療期間は、前記AOIDのすべての症状の消失の後に30日以内に終了する項目16に記載の方法。
(項目19)
前記IL−17アンタゴニストおよび前記IL−23アンタゴニストのそれぞれの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させる項目18に記載の方法。
(項目20)
前記IL−17アンタゴニストの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させ、該第2の治療期間中、投与される前記IL−23アンタゴニストの用量は、該第1の治療期間において投与される用量と同一であり、該IL−17アンタゴニストでの療法が停止される場合に該第2の治療期間は終了する、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記第2の治療期間の持続期間は、1カ月から3カ月の間である項目20に記載の方法。
(項目22)
前記第2の治療期間の終了と同時に始まる第3の治療期間中、前記IL−23アンタゴニストを投与することをさらに含む項目20に記載の方法。
(項目23)
前記第3の治療期間の持続期間は、6カ月から12カ月の間である項目22に記載の方法。
(項目24)
前記IL−23アンタゴニストの用量を、前記第3の治療期間中、徐々に低下させる項目22に記載の方法。
(項目25)
前記IL−23アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目15に記載の方法。
(項目26)
前記IL−23アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目25に記載の方法。
(項目27)
前記IL−23アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目25に記載の方法。
(項目28)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はペグ化される項目25に記載の方法。
(項目29)
前記IL−23アンタゴニストは、IL−23p19に結合し、その活性を阻害する項目25に記載の方法。
(項目30)
前記IL−23アンタゴニストは、IL−23Rに結合し、その活性を阻害する項目25に記載の方法。
(項目31)
前記AOIDはブドウ膜炎である項目1に記載の方法。
(項目32)
IL−17活性にもIL−23活性にも拮抗しない治療薬を投与することをさらに含み、該治療薬は、前記AOIDの少なくとも1つの症状または前記IL−17アンタゴニストの少なくとも1つの副作用を緩和することができる項目1に記載の方法。
(項目33)
前記治療薬は、前記AOIDの少なくとも1つの症状を緩和することができ、かつ該治療薬は、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはTNF阻害剤である項目32に記載の方法。
(項目34)
自己免疫性眼炎症性疾患(AOID)に感受性であると診断される患者を予防的に治療する方法であって、IL−23アンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、およびIL−17およびIL−23の両方のアンタゴニストから成る群から選択されるアンタゴニストを該患者に投与することを含む方法。
(項目35)
前記感受性診断は、眼炎症の以前の発病を有する前記患者に基づく項目34に記載の方法。
(項目36)
前記感受性診断は、全身性自己免疫疾患を有する前記患者に基づく項目34に記載の方法。
(項目37)
前記アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目36に記載の方法。
(項目38)
前記アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目37に記載の方法。
(項目39)
前記アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目37に記載の方法。
(項目40)
前記抗体または前記抗体断片はペグ化される項目37に記載の方法。
(項目41)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はIL−23p19またはIL−23Rに結合し、その活性を阻害する項目37に記載の方法。
(項目42)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−23p19に結合し、その活性を阻害する項目41に記載の方法。
(項目43)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−17またはIL−17RAに結合し、その活性を阻害する項目37に記載の方法。
(項目44)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−17に結合し、その活性を阻害する項目43に記載の方法。
(項目45)
特定の用量の前記アンタゴニストは、第1の治療期間中、特定の間隔で投与される項目34に記載の方法。
(項目46)
前記第1の治療期間の持続期間は、3カ月から2年の間である項目45に記載の方法。
(項目47)
前記第1の治療期間の持続期間は6カ月から1年の間である項目46に記載の方法。
(項目48)
前記アンタゴニストの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させる項目45に記載の方法。
(項目49)
前記第2の治療期間の持続期間は、1カ月から6カ月の間である項目48に記載の方法。
(項目50)
患者にIL−23アンタゴニストを投与することを含む、自己免疫性眼炎症性疾患(AOID)について患者を治療する方法。
(項目51)
前記IL−23アンタゴニストは、IL−23p19またはIL−23Rに結合し、その活性を阻害するモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目50に記載の方法。
(項目52)
特定の用量の前記IL−23アンタゴニストは、第1の治療期間中、特定の間隔で投与される項目50に記載の方法。
(項目53)
前記第1の治療期間の持続期間は、3カ月から2年の間である項目50に記載の方法。
(項目54)
前記第1の治療期間の持続期間は、6カ月から1年の間である項目51に記載の方法。
(項目55)
前記IL−23アンタゴニストの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させる項目50に記載の方法。
(項目56)
患者における自己免疫性眼炎症性疾患(AOID)の治療のための医薬組成物の調製のためのIL−17アンタゴニストの使用。
(項目57)
前記医薬組成物は、特定の用量の前記IL−17アンタゴニストを、第1の治療期間中、特定の間隔で投与するためのものである項目56に記載の使用。
(項目58)
前記第1の治療期間は、前記AOIDの1つまたは複数の症状の消失の後に終了する項目57に記載の使用。
(項目59)
前記第1の治療期間は、前記AOIDのすべての症状の消失の後に30日以内に終了する項目57に記載の使用。
(項目60)
前記医薬組成物中の前記IL−17アンタゴニストの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させる項目57に記載の使用。
(項目61)
前記第2の治療期間の持続期間は、少なくとも1年である項目60に記載の使用。
(項目62)
前記IL−17アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目56から61のいずれか一項に記載の使用。
(項目63)
前記IL−17アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目62に記載の使用。
(項目64)
前記IL−17アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目62に記載の使用。
(項目65)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はペグ化される項目62に記載の使用。
(項目66)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−17に結合し、その活性を阻害する項目62に記載の使用。
(項目67)
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、IL−17RAまたはIL−17RCに結合し、その活性を阻害する項目62に記載の使用。
(項目68)
前記IL−17アンタゴニストは、
a)IL−17およびIL−23p19;または
b)IL−17およびIL−23R
に結合し、その活性を阻害する二重特異性抗体または二重特異性抗体断片である項目56から61のいずれか一項に記載の使用。
(項目69)
IL−23アンタゴニストは、前記医薬組成物と関連して投与されることになる項目56から61のいずれか一項に記載の使用。
(項目70)
前記医薬組成物および前記IL−23アンタゴニストは、同時にまたは連続的に投与されることになる項目69に記載の使用。
(項目71)
前記IL−23アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目70に記載の使用。
(項目72)
前記IL−23アンタゴニストは、IL−23p19またはIL23Rに結合し、その活性を阻害する項目71に記載の使用。
(項目73)
患者における自己免疫性眼炎症性疾患(AOID)の治療のための医薬組成物の調製のためのIL−23アンタゴニストの使用であって、該医薬組成物はIL−17アンタゴニストと関連して投与されることになる使用。
(項目74)
前記医薬組成物は、特定の用量の前記IL−23アンタゴニストを、第1の治療期間中、特定の間隔で投与するためのものである項目73に記載の使用。
(項目75)
前記医薬組成物は、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中さらに投与され、投与される前記IL−17アンタゴニストの用量を該第2の治療期間中徐々に低下させる項目74に記載の使用。
(項目76)
前記IL−17アンタゴニストでの療法が停止される場合に前記第2の治療期間は終了する項目75に記載の使用。
(項目77)
前記第2の治療期間の持続期間は1カ月から3カ月の間である項目75に記載の使用。
(項目78)
前記医薬組成物は、前記第2の治療期間の終了と同時に始まる第3の治療期間中、さらに投与される項目75に記載の使用。
(項目79)
前記第3の治療期間の持続期間は6カ月から12カ月の間である項目78に記載の方法。
(項目80)
前記医薬組成物における前記IL−23アンタゴニストの用量を、前記第3の治療期間中、徐々に低下させる項目78に記載の使用。
(項目81)
前記医薬組成物および前記IL−17アンタゴニストは同時にまたは連続的に投与されることになる項目73から80のいずれか一項に記載の使用。
(項目82)
前記IL−23アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目73から80のいずれか一項に記載の使用。
(項目83)
前記IL−23アンタゴニストは、IL−23p19またはIL−23Rに結合し、その活性を阻害する項目82に記載の使用。
(項目84)
前記IL−17アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目73から80のいずれか一項に記載の使用。
(項目85)
前記IL−17アンタゴニストは、IL−17、IL−17RA、またはIL−17RCに結合し、その活性を阻害する項目82に記載の使用。
(項目86)
前記AOIDはブドウ膜炎である項目56または73に記載の使用。
(項目87)
前記医薬組成物は、IL−17活性にもIL−23活性にも拮抗しない治療薬をさらに含み、該治療薬は、前記AOIDの少なくとも1つの症状または前記アンタゴニストの少なくとも1つの副作用を緩和することができる項目56または73に記載の使用。
(項目88)
前記治療薬が、前記AOIDの少なくとも1つの症状を緩和することができ、かつ該治療薬が、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはTNF阻害剤である項目87に記載の使用。
(項目89)
眼自己免疫性炎症に感受性であると診断される患者の予防的治療のための医薬組成物の調製のための、IL−23アンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、およびIL−17およびIL−23の両方のアンタゴニストから成る群から選択されるアンタゴニストの使用。
(項目90)
前記感受性診断は、眼自己免疫性炎症の以前の発病を有する前記患者に基づく項目89に記載の使用。
(項目91)
前記感受性診断は、全身性自己免疫疾患を有する前記患者に基づく項目89に記載の使用。
(項目92)
前記アンタゴニストはIL−23アンタゴニストである項目89に記載の使用。
(項目93)
前記アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目92に記載の使用。
(項目94)
前記抗体または前記抗体断片は、IL−23またはIL−23Rに結合し、その活性を阻害する項目93に記載の使用。
(項目95)
前記医薬組成物は、特定の用量の前記アンタゴニストを、第1の治療期間中、特定の間隔で投与するためのものである項目89から94のいずれか一項に記載の使用。
(項目96)
前記第1の治療期間の持続期間は3カ月から2年の間である項目95に記載の使用。
(項目97)
前記第1の治療期間の持続期間は6カ月から1年の間である項目96に記載の使用。
(項目98)
前記医薬組成物中の前記アンタゴニストの用量を、前記第1の治療期間の終了と同時に始まる第2の治療期間中、徐々に低下させる項目97に記載の使用。
(項目99)
前記第2の治療期間の持続期間は1カ月から6カ月の間である項目98に記載の使用。
(項目100)
(a)IL−17アンタゴニストを含む第1の医薬製剤および
(b)IL−23アンタゴニストを含む第2の医薬製剤
を含む、自己免疫性炎症性疾患(AOID)を治療するための製造された薬物製品。
(項目101)
項目15から24のいずれか一項に記載の方法に従って前記医薬製剤を投与するための使用説明書をさらに含む項目100に記載の製造された薬物製品。
Claims (6)
- アンタゴニストを含む、慢性ブドウ膜炎に感受性であると診断される患者を予防的に治療するための組成物であって、該アンタゴニストは、IL−23p19に結合しその活性を阻害する、抗体または抗体断片である、IL−23アンタゴニストである、組成物。
- 前記患者が、眼炎症の以前の発症を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、全身性自己免疫疾患を有する、請求項2に記載の組成物。
- IL−23アンタゴニストを含む、自己免疫性眼炎症性疾患(AOID)について患者を治療するための組成物であって、該IL−23アンタゴニストは、IL−23p19に結合しその活性を阻害する、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である、組成物。
- 前記AOIDは、慢性ブドウ膜炎である、請求項4に記載の組成物。
- 前記IL−23アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項4に記載の組成物。
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