JP5456045B2 - サブユニットを殆ど含まない糖タンパク質組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
したがって、本分野では、不妊の治療に好適に適用することができる糖タンパク質の凍結乾燥方法、及びこれにより得られるサブユニットを殆ど含まない糖タンパク質薬物が切望されている。
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質は、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、黄体ホルモン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれるものである。
もう一つの好ましい例において、前記絨毛性ゴナドトロピンは、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト絨毛性ゴナドトロピン又はその変異体であり、前記閉経ゴナドトロピンは、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト閉経ゴナドトロピン又はその変異体であり、前記卵胞刺激ホルモンは、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト卵胞刺激ホルモン又はその変異体であり、前記黄体ホルモンは、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト黄体ホルモン又はその変異体である。
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質組成物におけるサブユニット含有量が5wt%を超えない。
もう一つの好ましい例において、前記組成物は凍結乾燥粉末である。
(a)真空下で予備凍結された糖タンパク質含有水溶液を、0.05−5℃/分の昇温速度でトレー温度を溶液の共晶点より1−20℃低い温度まで昇温して1−30時間維持する工程と、
(b)0.05−5℃/分の昇温速度でトレー温度を≧0℃になるまで昇温して1−20時間維持し、糖タンパク質を含有する凍結乾燥粉末を得る工程と、
を含む、糖タンパク質入り水溶液の凍結乾燥方法を提供する。
もう一つの好ましい例において、工程(a)における昇温速度は0.07−3℃/分であり、工程(b)における昇温速度は0.06−1.5℃/分であり、より好ましくは、工程(a)の前にはさらに、糖タンパク質含有水溶液を0.5−5時間予備凍結する工程を含む。
もう一つの好ましい例において、工程(a)における糖タンパク質含有水溶液における糖タンパク質は高純度糖タンパク質である。
もう一つの好ましい例において、工程(b)では、サブユニット含有量≦10wt%、好ましくはサブユニット含有量≦5wt%、最も好ましくはサブユニット含有量≦3wt%の糖タンパク質の凍結乾燥粉末が得られる。
もう一つの好ましい例において、工程(a)における糖タンパク質含有水溶液には、さらに、ラクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール、デキストランからなる群から選ばれる一種または多種の糖類保護剤を含有し、糖タンパク質含有水溶液における前記糖類保護剤の濃度は2−60mg/mlである。
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質は、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、黄体ホルモン、閉経ゴナドトロピン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれるものである。
本発明の第四の態様は、上記の本発明により提供される方法で製造される糖タンパク質である。
本発明の第五の態様は、上記の本発明により提供される方法で製造される糖タンパク質の、不妊症候群を治療するための薬物を製造するための使用を提供する。
本文に用いられるように、「糖タンパク質」は、絨毛性ゴナドトロピン(chorionic gonadotropin, CG)、卵胞刺激ホルモン(follicule-stimulating hormone, FSH)、黄体ホルモン(luteotropic hormone, LH)、及び閉経ゴナドトロピン(human menopausal gonadotropin, HMG)からなる群から選ばれる一種又は多種の混合物である。
本文に用いられる、「サブユニット」はCG、FSH、LH、HMGが解離して生じる単独なα鎖サブユニット又はβ鎖サブユニットを指す。
本文に用いられる、「高純度糖タンパク質」は純度が90%超え、好ましくは95%超えの糖タンパク質を指す。本発明の好ましい例において、高純度糖タンパク質を凍結乾燥して、サブユニット含有量≦10wt%の糖タンパク質を得る。
同様に、用語の「絨毛性ゴナドトロピン」および「CG」は交換して用いられてもよいが、いずれもFSH含有原料を製造又は獲得する過程において混在する、天然CGと同様又は類似の構造と機能を有するホルモンを指す。
本文に用いられる、用語の「トレー温度」はトレー内の熱媒が達した温度を指す。
本文に用いられる、用語の「コールドトラップ」は、冷却された表面上で凝縮によりガスを捕集するトラップであって、真空容器とポンプの間に設けられ、ガスの吸着やオイル蒸気の捕集に用いられる装置を指す。
本文に用いられる、用語の「予備凍結」は、真空凍結乾燥する前に、乾燥すべき糖タンパク質又はその組成物を予め凍結状態とすることを指す。予備凍結段階では、予備凍結温度を厳格に(通常はサンプルの共晶点より10度以上低い温度に)、好ましくは−30〜−50℃に制御することが必要である。
本発明により提供される糖タンパク質入り水溶液の凍結乾燥方法は、
(a)真空下で予備凍結された糖タンパク質含有水溶液を、0.05−5℃/分の昇温速度でトレー温度を昇華乾燥温度まで昇温して1−30時間維持する工程と、
(b)0.05−5℃/分の昇温速度で分析乾燥温度まで昇温して1−20時間維持し、糖タンパク質を含有する凍結乾燥粉末を得る工程と、
を含む。
(1)糖タンパク質を含有する水溶液を0.5−5時間予備凍結する工程と、
(2)真空下で0.05−5℃/分の昇温速度で昇華乾燥温度まで昇温し(好ましい昇温速度は0.07−3℃/分)、1−30時間(好ましくは昇華乾燥温度で6−20時間)維持する工程と、
(3)0.05−5℃/分の昇温速度で分析乾燥温度まで昇温し(好ましい昇温速度は0.1−1.5℃/分)、1−20時間(好ましくは分析乾燥温度で3−10時間)維持し、糖タンパク質を含有する凍結乾燥粉末を得る工程と、
を含む。
(a)真空下で予備凍結された糖タンパク質含有水溶液を、0.05−5℃/分の昇温速度で昇華乾燥温度まで昇温して1−30時間維持する工程と、
(b)0.05−5℃/分の昇温速度で分析乾燥温度まで昇温して1−20時間維持し、糖タンパク質を含有する組成物、好ましくは糖タンパク質を含有する凍結乾燥粉末を得る工程と、を含む、糖タンパク質組成物の製造方法を提供する。
前記組成物は、サブユニット含有量が10wt%を超えない糖タンパク質組成物である。
凍結乾燥方法を提供し、サブユニットの分解を低減し、或いはサブユニットの分解を殆ど生じさせないことにより、糖タンパク質の活性が保持され、不純物の生成が低減され、サブユニットを殆ど含まない糖タンパク質又はその組成物が得られる。
液体クロマトグラフィー:
クロマトグラフィーカラム:スーパーデックス75 10×400mm或いは類似するカラム
移動相:0.2M Na2HPO4(pH6.5):アセトニトリル= 10:2
流速:0.5ml/min
ローディング濃度と体積:約60μg/ml×100μl
検出波長:215nm
サブユニットピークと主成分ピークの保持時間比は約1.2であり、サブユニット含有量の算出は面積正規化法で行われる。
0.01Mリン酸二水素ナトリウム溶液(NaOHでpHを約6.5に調節)を50mL調製し、ラクトースを2g加え、攪拌して溶解させた後、0.22μmのフィルターでろ過した。ろ過液を10mL取り、前記高純度FSH(上海天偉生物製薬株式会社から購入)(生物的力価は8817国際単位/mg)を10.0mg加え、完全に溶解させて得られた共晶点が約−2℃である溶液を、皿に置き凍結乾燥機(バーチス(Virtis)社から購入)に入れ、以下のプロセスで凍結乾燥した。
2.コールドトラップで−45℃にし、
3.真空ポンプを起動させ、
4.トレー温度を0.125℃/minの速度で−40℃から−10℃まで昇温し、トレー温度が−10℃に達してから15時間維持し、
5.トレー温度を0.3℃/minの速度で−10℃から+20℃まで昇温し、トレー温度が+20℃に達してから5時間維持し、
6.チャンバーから取り出し、凍結乾燥粉末を392mg得た。
本対照例において、凍結乾燥プロセスが以下の通り行われた以外は、前記実施例1の方法と同様にした。
対照例における凍結乾燥プロセス:
1.トレーを−40℃で3時間予備凍結し、
2.コールドトラップで−45℃にし、
3.真空ポンプを起動させ、
4.トレー温度を−40℃から直接に−10℃まで昇温し、トレー温度が−10℃に達してから18時間維持し、
5.トレー温度を−10℃から直接に+20℃まで昇温し、トレー温度が+20℃に達してから6時間維持し、
6.チャンバーから取り出し、凍結乾燥粉末を398mg得た。
1瓶につきFSHを75 IU含有するようにFSH凍結乾燥注射剤を10000瓶製造するための典型的な例は以下の通りであった。
FSH精製品を算出された所定の量(単位は生物的力価)で注射用パイロジェンフリー水50mLに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。
ラクトース100gを注射用パイロジェンフリー水2Lに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。その後、前記FSH溶液に加え、注射用パイロジェンフリー水で7.5Lに定容し、均一に混合した。該当溶液の共晶点は約−2℃であった。
1.トレーを−40℃で3時間予備凍結し、
2.コールドトラップで−45℃にし、
3.真空ポンプを起動させ、
4.トレー温度を0.5℃/minの速度で−40℃から−10℃まで昇温し、トレー温度が−10℃に達してから10時間維持し、
5.トレー温度を0.375℃/minの速度で−10℃から+35℃まで昇温し、トレー温度が+35℃に達してから10時間維持し、
6.栓を入れて、チャンバーから取り出した。
得られたアンプルにおいては、1瓶あたりにFSHが75 IU、ラクトースが10mg含まれた。
0.01Mリン酸二水素ナトリウム溶液(NaOHでpHを約6.5に調節)を1000mL調製し、ラクトースを4g加え、攪拌して溶解させた後、0.22μmのフィルターでろ過した。ろ過液を15mL取り、高純度閉経ゴナドトロピン(上海天偉生物製薬株式会社から購入)(FSHの生物的力価は5131 IU/mg、LHの生物的力価は4890 IU/mg)を35mg加え、完全に溶解させて得られた共晶点が約−2℃である溶液を、以下のプロセスで凍結乾燥した。
2.コールドトラップで−45℃にし、
3.真空ポンプを起動させ、
4.トレー温度を0.125℃/minの速度で−40℃から−10℃まで昇温し、トレー温度が−10℃に達してから15時間維持し、
5.トレー温度を0.3℃/minの速度で−10℃から+20℃まで昇温し、トレー温度が+20℃に達してから5時間維持し、
6.チャンバーから取り出し、高純度HMG粉末を570mg得た。測定により、そのFSHの生物的力価は298 IU/mgで、LHの生物的力価は277 IU/mgであった。HPLC測定により、そのサブユニット含有量は以下の通りであった。
1瓶につきFSHを75 IU、LHを75 IU含有するようにFSH凍結乾燥注射剤を10000瓶製造するための典型的な例は以下の通りであった。
hpHMG精製品を算出された所定の量(単位は生物的力価)で注射用パイロジェンフリー水50mLに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。
ラクトース200gを注射用パイロジェンフリー水2Lに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。その後、前記FSH溶液に加え、注射用パイロジェンフリー水で7.5Lに定容し、均一に混合した。該当溶液の共晶点は約−2℃であった。
1.トレーを−40℃で3時間予備凍結し、
2.コールドトラップで−45℃にし、
3.真空ポンプを起動させ、
4.トレー温度を0.5℃/minの速度で−40℃から−10℃まで昇温し、トレー温度が−10℃に達してから10時間維持し、
5.トレー温度を0.375℃/minの速度で−10℃から+35℃まで昇温し、トレー温度が+35℃に達してから10時間維持し、
6.栓を入れて、チャンバーから取り出した。
得られたアンプルにおいては、1瓶あたりにFSHが75 IU、LHが75 IU、ラクトースが20mg含まれた。
1瓶につきHCGを5000 IU含有するようにHCG凍結乾燥注射剤を10000瓶製造するための典型的な例は以下の通りであった。
HCG精製品を算出された所定の量(単位は生物的力価)で注射用パイロジェンフリー水50mLに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。
マンニトール300gとNaH2PO4・2H2O 10.9gを注射用パイロジェンフリー水3Lに溶解させ、NaOHでpHを7.0±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。その後、前記FSH溶液に加え、注射用パイロジェンフリー水で7.5Lに定容し、均一に混合した。
1.トレーを−40℃で3時間予備凍結し、
2.コールドトラップで−45℃にし、
3.真空ポンプを起動させ、
4.トレー温度を0.5℃/分の速度で−40℃から−10℃まで昇温し、トレー温度が−10℃に達してから10時間維持し、
5.トレー温度を0.375℃/分の速度で−10℃から+35℃まで昇温し、トレー温度が+35℃に達してから10時間維持し、
6.栓を入れて、チャンバーから取り出した。
得られたアンプルにおいては、1瓶あたりにHCGが5000 IU、マンニトールが20mg含まれた。
Claims (9)
- ヒト尿由来又は組換えの絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、黄体ホルモン、閉経ゴナドトロピン及びそれらの変異体、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる、サブユニット含有量が10wt%を超えない糖タンパク質を含む凍結乾燥粉末組成物であって、
下記の工程:
(a)真空下で予備凍結された糖タンパク質含有水溶液を、0.05−5℃/分の昇温速度でトレー温度を溶液の共晶点より1−20℃低い温度まで昇温して1−30時間維持する工程;および
(b)0.05−5℃/分の昇温速度でトレー温度を≧0℃になるまで昇温して1−20時間維持し、糖タンパク質を含有する凍結乾燥粉末を得る工程;
により凍結乾燥を行って製造される組成物。 - 前記糖タンパク質組成物におけるサブユニット含有量が5wt%を超えないことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 工程(a)における昇温速度が0.07−3℃/分であり、工程(b)における昇温速度が0.06−1.5℃/分であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 工程(a)の前にさらに、糖タンパク質含有水溶液を0.5−5時間予備凍結する工程を含むことを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記糖タンパク質含有水溶液における糖タンパク質の濃度が、1μg/mL−80mg/mLであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記糖タンパク質含有水溶液における糖タンパク質の濃度が、500μg/mL−60mg/mLであることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 工程(a)における糖タンパク質含有水溶液における糖タンパク質が、高純度糖タンパク質であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 工程(a)における糖タンパク質含有水溶液に、さらに、ラクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール、デキストランからなる群から選ばれる一種または多種の糖類保護剤を含有し、糖タンパク質含有水溶液における前記糖類保護剤の濃度が2−60mg/mlであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 請求項1−8のいずれかに記載の組成物の、不妊症候群を治療するための薬物を製造するための使用。
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