JP5430601B2 - 非エアゾール式フォーム剤用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、難水溶性薬物を配合する非エアゾール式フォーム剤用組成物、特に、難水溶性の抗炎症ステロイド（吉草酸デキサメタゾン等）が配合された非エアゾール式のフォーム剤用組成物に関するものでもある。
これまでに、皮膚の炎症を抑える医療用外用剤（皮膚外用剤）として、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン等の抗炎症ステロイドが配合された抗炎症薬が広く用いられてきており、水溶性の抗炎症薬を配合した非エアゾール式のフォーム剤用組成物に関する技術としては、例えば下記の特許文献１に、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の水溶性薬物を、界面活性剤としての脂肪酸アルキロールアミド及びポリオキシアルキレン脂肪族エーテルと共に配合させたフォーム剤用組成物が開示されている。
しかしながら、上記特許文献１記載の非エアゾール式フォーム剤用組成物は、水溶性薬物については適用・実施可能であるものの、吉草酸デキサメタゾン等の難水溶性ステロイド化合物を配合することは困難であり、易加水分解性である薬物の安定性が確保できないという問題点がある。このため、難水溶性薬物を配合させた非エアゾール式フォーム剤用組成物の報告はほとんどなされていない。
このように、今日まで、難水溶性で、かつ加水分解を受ける薬物を配合したフォーム剤において、薬物の可溶化と共に安定化を図りながら、フォーム剤としての基本特性となる起泡性（泡質）を確保する技術は確立されていないのが現状である。
このように、今日まで、難水溶性で、かつ加水分解を受ける薬物を配合したフォーム剤において、薬物の可溶化と共に安定化を図りながら、フォーム剤としての基本特性となる起泡性（泡質）を確保する技術は確立されていないのが現状である。
本発明は、上述の従来技術における問題点を解決し、難水溶性薬物、特に抗炎症ステロイド化合物が安定に可溶化配合された水系の非エアゾール式フォーム剤用組成物を提供することを課題とする。
本発明者等は、前述の背景を踏まえ、医療用外用剤として繁用されている抗炎症ステロイド化合物の１種である吉草酸デキサメタゾンを例とし、吉草酸デキサメタゾンの水系処方中への可溶化及び安定化、更にはフォーム剤としての基本特性となる起泡性を確保し得る非エアゾール式フォーム剤の処方を鋭意検討した結果、水系処方中に、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）を４〜５重量％配合して、油性成分（溶解剤）であるサリチル酸エチレングリコールを可溶化させることにより、当該油性成分を水系処方に均一に可溶化でき、かつ起泡剤であるショ糖脂肪酸エステルの起泡性を損なうことなく、易加水分解性で難水溶性の吉草酸デキサメタゾンを水系処方中に安定に可溶化配合することが可能であることを見い出した。更には、界面活性剤成分として、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とポリオキシエチレンセトステアリルエーテルが同時に配合される場合、サリチル酸エチレングリコールの配合量を２．５〜３．５重量％とし、ショ糖脂肪酸エステルの配合量を０．５〜３重量％とする。そして、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とポリオキシエチレンセトステアリルエーテルの総量を３重量％以上とし、かつ、その配合割合を１：３〜３：１とすることにより、同様に当該油性成分を水系処方に均一に可溶化でき、かつ起泡剤であるショ糖脂肪酸エステルの起泡性を損なうことなく、易加水分解性で難水溶性の吉草酸デキサメタゾンを水系処方中に安定に可溶化配合することが可能であることを見い出して、本発明を完成した。
前記課題を解決可能な本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物は、難水溶性薬物が配合されており、非エアゾール式のフォーマー容器から吐出させた際に泡状物となるものであって、当該非エアゾール式フォーム剤用組成物においては、前記難水溶性薬物が、下記の成分ａ）〜ｃ）：
ａ）３〜４重量％のサリチル酸エチレングリコール、
ｂ）４〜５重量％のポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、及び
ｃ）０．７５〜１．５重量％のショ糖脂肪酸エステル
を含む水性溶媒中に均一に分散されていることを特徴とする。
ａ）３〜４重量％のサリチル酸エチレングリコール、
ｂ）４〜５重量％のポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、及び
ｃ）０．７５〜１．５重量％のショ糖脂肪酸エステル
を含む水性溶媒中に均一に分散されていることを特徴とする。
又、本発明のもう一つの非エアゾール式フォーム剤用組成物は、前記難水溶性薬物が、下記の成分ａ）〜ｄ）：
ａ）２．５〜３．５重量％のサリチル酸エチレングリコール、
ｂ）ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、
ｃ）０．５〜３重量％のショ糖脂肪酸エステル、及び
ｄ）ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル
を含む水性溶媒中に均一に分散されており、前記成分ｂ）と成分ｄ）の総量が３重量％以上で、しかも、前記成分ｂ）：成分ｄ）の配合割合が１：３〜３：１であることを特徴とするものである。
ａ）２．５〜３．５重量％のサリチル酸エチレングリコール、
ｂ）ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、
ｃ）０．５〜３重量％のショ糖脂肪酸エステル、及び
ｄ）ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル
を含む水性溶媒中に均一に分散されており、前記成分ｂ）と成分ｄ）の総量が３重量％以上で、しかも、前記成分ｂ）：成分ｄ）の配合割合が１：３〜３：１であることを特徴とするものである。
更に本発明は、前記の特徴を有した非エアゾール式フォーム剤用組成物において、前記の難水溶性薬物が、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酢酸デキサメタゾン及びプロピオン酸デキサメタゾンから成るグループより選ばれた難水溶性抗炎症ステロイド化合物であることを特徴とするものでもある。
本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物の場合、起泡性が損なわれることなく、易加水分解性で難水溶性の薬物を水系処方中に安定に可溶化配合することが可能である。
まず、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物中に含まれる各成分について説明する。
本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物に配合される難水溶性薬物は主薬であって、その種類が特に限定されるものではないが、皮膚の炎症を抑える医療用外用剤の場合、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン等の難水溶性抗炎症ステロイド化合物が配合される。
この際、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物における上記難水溶性薬物の配合量は、通常の皮膚外用剤に配合される量であれば特に限定されるものではない。
本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物に配合される難水溶性薬物は主薬であって、その種類が特に限定されるものではないが、皮膚の炎症を抑える医療用外用剤の場合、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン等の難水溶性抗炎症ステロイド化合物が配合される。
この際、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物における上記難水溶性薬物の配合量は、通常の皮膚外用剤に配合される量であれば特に限定されるものではない。
そして、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物に配合されるサリチル酸エチレングリコールは、ステロイドを可溶化する添加剤であり、可溶化剤成分としてポリオキシエチレンセトステアリルエーテルを含まない組成の場合、サリチル酸エチレングリコールの配合量は３〜４重量％である。この配合量が３重量％未満となると、界面活性剤なしで水に溶解してしまうため、ステロイドを溶解できなくなり、逆に４重量％を超えると、均一相にならず、乳化状態となってしまうため、分離が生じやすく、泡質も悪くなる。
又、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物において、界面活性剤成分として配合されるポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）は、サリチル酸エチレングリコールを可溶化する添加剤であり、この化合物を界面活性剤成分として配合する理由は、吉草酸デキサメタゾン等の難水溶性薬物を非エアゾール式フォーム剤処方に配合させる際、薬物の溶解剤としてサリチル酸エチレングリコールを添加し、上記以外の親水性の高い界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）を使用すると、サリチル酸エチレングリコールが水系処方に均一に可溶化することが困難で、同時に起泡性を併せ持つ製剤特性（品質）を確保することが難しくなるからである。また、一般的に、エーテル系の構造を有する界面活性剤（起泡剤）よりもエステル系の界面活性剤の方が安全性上好ましいといわれているからである。ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）の配合量は可能な限り少ない方が望ましく、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテルを配合しない場合、サリチル酸エチレングリコールと等量以上（１：１）の量を配合することが好ましい。ステロイドを可溶化するだけであれば３重量％の配合量でも良いが、起泡性をもたせるためショ糖脂肪酸エステルを１％程度配合する場合は、３重量％の配合量では分離が生じてしまう。この事象は、ショ糖脂肪酸エステルが、ステロイドの安定性確保に必要な酸性条件下（ｐＨ４）で凝集、分離する特性が一因と考えられる。また、この配合量が４重量％未満となると、高温保存時（例えば８０℃、７日）において分離が生じてしまい、逆に５重量％を超えると、ショ糖脂肪酸エステルの起泡性が損なわれる。このため、本発明では、この化合物を単独で（ポリオキシエチレンセトステアリルエーテルと併用せず）配合させる場合には、その配合量は４〜５重量％の範囲であることが好ましい。
尚、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物には、泡質を確保して起泡性を付与する添加剤として、可溶化剤成分としてポリオキシエチレンセトステアリルエーテルを含まない組成の場合、ショ糖脂肪酸エステルが０．７５〜１．５重量％配合される。但し、ショ糖脂肪酸エステルは、酸性条件下では凝集し易い特徴があり、またステロイド（吉草酸デキサメサゾン）に対しても不安定化を引き起こすため、起泡性が確保できる範囲内で、配合量はより少ない方が好ましい。
この際、ショ糖脂肪酸エステルの配合量が０．７５重量％未満の場合には、泡質を確保することが困難となり、逆にショ糖脂肪酸エステルの配合量が１．５重量％を越えた場合には、高温保管（例えば８０℃、７日）において凝集、分離が生じるという問題があるので好ましくない。本発明において適したショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル等が挙げられるが、好ましくはショ糖ラウリン酸エステルが望ましい。
この際、ショ糖脂肪酸エステルの配合量が０．７５重量％未満の場合には、泡質を確保することが困難となり、逆にショ糖脂肪酸エステルの配合量が１．５重量％を越えた場合には、高温保管（例えば８０℃、７日）において凝集、分離が生じるという問題があるので好ましくない。本発明において適したショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル等が挙げられるが、好ましくはショ糖ラウリン酸エステルが望ましい。
本発明において、界面活性剤成分として、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とポリオキシエチレンセトステアリルエーテルが同時に配合される場合、良好な主薬溶解性、起泡性、主薬安定性及び高温保存性を有した非エアゾール式フォーム剤用組成物とするには、サリチル酸エチレングリコールの配合量を２．５〜３．５重量％とし、ショ糖脂肪酸エステルの配合量を０．５〜３重量％とする。そして、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とポリオキシエチレンセトステアリルエーテルの総量を３重量％以上とし、かつ、その配合割合を１：３〜３：１とする必要がある。これは、上記総量が３重量％未満であったり、上記配合割合を外れたりすると、高温保存時（例えば８０℃、７日）において分離が生じるからである。
このポリオキシエチレンセトステアリルエーテルには、ステロイド等の難水溶性薬物を可溶化する特性があり、これとポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とサリチル酸エチレングリコールとを組み合わせることにより、油及び主薬の可溶化が可能である。但し、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテルは、エーテル型の界面活性剤であることより、安全性の配慮から、配合量は少ないほうが望ましく、好ましい配合量は１重量％〜３重量％未満である。
このポリオキシエチレンセトステアリルエーテルには、ステロイド等の難水溶性薬物を可溶化する特性があり、これとポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とサリチル酸エチレングリコールとを組み合わせることにより、油及び主薬の可溶化が可能である。但し、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテルは、エーテル型の界面活性剤であることより、安全性の配慮から、配合量は少ないほうが望ましく、好ましい配合量は１重量％〜３重量％未満である。
更にこの他の成分として、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物には、必要に応じて、抗菌性基剤及び保湿成分としての１，３‐ブチレングリコールや、保存剤（防腐剤）としてのパラオキシ安息香酸メチルやフェノキシエタノール、ｐＨ調節剤としてのクエン酸水和物やクエン酸ナトリウム水和物等が配合されても良い。
本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物は溶液状であり、空気と混合することにより泡状物として吐出可能な一般的な非エアゾール式容器（非エアゾール式フォーマー容器）内に収容され、必要に応じて泡状物として吐出され、配合成分の分離が生じ難いので長期間にわたって保存・使用可能である。
〔本発明の非エアゾール式のフォーム剤用組成物の物性評価〕
以下の表１に示される処方にて、１４種類の非エアゾール式のフォーム剤用組成物（実施例１〜５及び比較例１〜９）を調製し、主薬溶解性、起泡性、主薬安定性、主薬残存率及び高温保管での分離の有無を評価した。この際、ショ糖脂肪酸エステルとしてショ糖ラウリン酸エステルを使用し、防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）及びフェノキシエタノールを配合した。尚、ＨＣＯ−１００は、日光ケミカルズ株式会社製のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であり、表１中の成分割合の単位は「重量％」である。
以下の表１に示される処方にて、１４種類の非エアゾール式のフォーム剤用組成物（実施例１〜５及び比較例１〜９）を調製し、主薬溶解性、起泡性、主薬安定性、主薬残存率及び高温保管での分離の有無を評価した。この際、ショ糖脂肪酸エステルとしてショ糖ラウリン酸エステルを使用し、防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）及びフェノキシエタノールを配合した。尚、ＨＣＯ−１００は、日光ケミカルズ株式会社製のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であり、表１中の成分割合の単位は「重量％」である。
各非エアゾール式フォーム剤用組成物についての評価結果についても、表１及び表２に要約されており、表１及び表２における評価基準は以下のとおりである。
（主薬溶解性）
○ ： 目視により主薬が均一に溶解していると認められる
× ： 目視により主薬が均一に溶解していると認められない
（起泡性）
○ ： フォーマー容器から吐出した際に、目視により良好な泡が得られる
× ： フォーマー容器から吐出した際に、目視により良好な泡が得られない
（主薬安定性）
○ ： 以下の基準を全て満たす
２５℃、１２週間保管後の主薬残存率が９９％以上
４０℃、１２週間保管後の主薬残存率が９５％以上
６０℃、４週間保管後の主薬残存率が９３％以上
× ： 上記基準を満たさない
（高温保管）
○ ： ８０℃、７日間保管後、目視により分離が認められない
× ： ８０℃、７日間保管後、目視により分離が認められる
（主薬溶解性）
○ ： 目視により主薬が均一に溶解していると認められる
× ： 目視により主薬が均一に溶解していると認められない
（起泡性）
○ ： フォーマー容器から吐出した際に、目視により良好な泡が得られる
× ： フォーマー容器から吐出した際に、目視により良好な泡が得られない
（主薬安定性）
○ ： 以下の基準を全て満たす
２５℃、１２週間保管後の主薬残存率が９９％以上
４０℃、１２週間保管後の主薬残存率が９５％以上
６０℃、４週間保管後の主薬残存率が９３％以上
× ： 上記基準を満たさない
（高温保管）
○ ： ８０℃、７日間保管後、目視により分離が認められない
× ： ８０℃、７日間保管後、目視により分離が認められる
表１及び表２の実験結果からわかるように、本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物（実施例１〜５）は、主薬溶解性、起泡性及び高温保存性（８０℃、７日）の全ての項目において良好であり、実施例１〜３の組成物についての主薬安定性からもわかるように、主薬安定性が良好であった。これに対して、比較例１〜９の組成物の場合には、主薬溶解性、起泡性、高温保存性の少なくともいずれか一つが良好ではないことが確認された。特に、比較例７の結果は、サリチル酸エチレングリコールを併含しても、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）の配合量が３重量％になると高温保存性が悪くなることを示しており、比較例８の結果は、たとえポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）の配合量が７重量％であっても、サリチル酸エチレングリコールを併含しないと良好な主薬溶解性が得られないことを示している。
そして次に、サリチル酸エチレングリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ラウリン酸エステル）の配合量を変えて、以下の表３に示される処方にて非エアゾール式のフォーム剤用組成物（実施例６〜１４及び比較例１０〜１２）を調製し、主薬溶解性、起泡性、主薬安定性、主薬残存率及び高温保管での分離の有無を評価した。
表３及び表４には、上記の各非エアゾール式フォーム剤用組成物についての評価結果が要約されている。
表３及び表４には、上記の各非エアゾール式フォーム剤用組成物についての評価結果が要約されている。
表３及び表４の実験結果から、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とポリオキシエチレンセトステアリルエーテルの総量が３重量％以上で、しかも、これらの配合割合が１：３〜３：１である本発明の非エアゾール式フォーム剤用組成物（実施例６〜１４）は、主薬溶解性、起泡性及び高温保存性の全ての項目において良好であり、実施例６〜９の組成物についての主薬安定性からもわかるように、主薬安定性が良好であった。本願請求項３に規定された要件を満たさない比較例１０〜１２の場合には、起泡性、高温保存性のいずれかが良好ではないことが確認された。
本発明により、難水溶性薬物を含有する可溶化、安定化及び起泡性が確保された非エアゾール式のフォーム剤用組成物が提供でき、難水溶性薬物の種類を適宜選択することによって種々の目的に応じた非エアゾール式フォーム剤用組成物を製造することができる。
Claims (4)
- 難水溶性薬物が配合されており、非エアゾール式のフォーマー容器から吐出させた際に泡状物となる非エアゾール式のフォーム剤用組成物であって、当該フォーム剤用組成物においては、前記難水溶性薬物が、下記の成分ａ）〜ｃ）：
ａ）３〜４重量％のサリチル酸エチレングリコール、
ｂ）４〜５重量％のポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、及び
ｃ）０．７５〜１．５重量％のショ糖脂肪酸エステル
を含む水性溶媒中に均一に分散されていることを特徴とする非エアゾール式フォーム剤用組成物。 - 前記の難水溶性薬物が、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酢酸デキサメタゾン及びプロピオン酸デキサメタゾンから成るグループより選ばれた難水溶性抗炎症ステロイド化合物であることを特徴とする請求項１に記載の非エアゾール式フォーム剤用組成物。
- 難水溶性薬物が配合されており、非エアゾール式のフォーマー容器から吐出させた際に泡状物となる非エアゾール式のフォーム剤用組成物であって、当該フォーム剤用組成物においては、前記難水溶性薬物が、下記の成分ａ）〜ｄ）：
ａ）２．５〜３．５重量％のサリチル酸エチレングリコール、
ｂ）ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、
ｃ）０．５〜３重量％のショ糖脂肪酸エステル、及び
ｄ）ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル
を含む水性溶媒中に均一に分散されており、前記成分ｂ）と成分ｄ）の総量が３重量％以上で、しかも、前記成分ｂ）：成分ｄ）の配合割合が１：３〜３：１であることを特徴とする非エアゾール式フォーム剤用組成物。 - 前記の難水溶性薬物が、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酢酸デキサメタゾン及びプロピオン酸デキサメタゾンから成るグループより選ばれた難水溶性抗炎症ステロイド化合物であることを特徴とする請求項３に記載の非エアゾール式フォーム剤用組成物。
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