JP5425815B2 - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年2月13日に出願された米国仮特許出願第61/028,266号の利益を主張する。
uおよびu’は、独立して0、1、2、または3であり;
DおよびEは各々、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;
各R1およびR1’は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、または(NRaRb)カルボニルから独立して選択され;
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する5-8員の不飽和環を形成し;ここで、5-8員の不飽和環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、オキソ、またはスピロ環から独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で適宜置換されており;
R3およびR3’は各々、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRaRb)カルボニル、またはトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され;
R4およびR4’は各々、
各mは、独立して0、1、または2であり;
各oは、独立して1、2、または3であり;
各sは、独立して0、1、2、3、または4であり;
各Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、またはC(R5)2から独立して選択されるが;ただし、nが0であるとき、Xは、CH2、CHR5、またはC(R5)2から選択される)
から独立して選択され;
各R5は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−NRaRbから独立して選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子と縮合3-6員環を形成することができ、該3-6員環は、1個または2個のアルキル基で適宜置換されており;
各R6は、水素またはR10−C(O)−、もしくはR10−C(S)−から独立して選択され;
R7は、水素またはアルキルから選択され;
R8およびR9は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、または(NRaRb)アルキルから独立して選択されるか;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、NRz、O、またはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する5-6員の飽和環を形成し;ここで、Rzは、水素またはアルキルから選択され;
各R10は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、または(NRcRd)カルボニルから独立して選択される。
である。第1の態様の第5の実施態様では、各R10は、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、または(NRcRd)アルキルから独立して選択される。
Aは、存在しないか、またはCR11R12であり;
Gは、CR11R12、O、またはNR13から選択され;
Jは、存在しないか、またはCR11R12であり;
R3およびR4は各々、水素またはR10−C(O)−から独立して選択され;
各R10は、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、または(NRcRd)アルキルから独立して選択され;
各R11およびR12は、水素、アルキル、または−NRaRbから独立して選択されるか;
R11およびR12は一緒になって、オキソ基を形成するか;あるいは、
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3-8員のスピロ環を形成し;および、
各R13は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、またはアリールスルホニルから独立して選択される。
本発明のさらに他の実施態様および態様は、下記に提供する記載によって明らかであろう。
ジブロミド1をボロネートエステル2に合成し、次いで標準的鈴木−宮浦カップリング条件を使用してブロモイミダゾール3とカップリングさせることができる(Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508; Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544、またはその改変)。2のボロン酸類似体をエステルの代わりに使用してもよく、イミダゾール3は、R20の位置に関して位置異性体の混合物として用いることができ、合成経路の最終結果に対して重要ではないことに留意すべきである。4のピロリジン基の脱保護は、R14=t−ブチルである場合、HClまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって達成することができる。5のアシル化は、標準的アシル化条件下で達成することができる。これに関しては、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基と組み合わせたHATUなどのカップリング試薬を使用することができる。別法として、5をイソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、式6の化合物(式中、R10はアミンである)を得てもよい。またピロリジン5をクロロホルメートと反応させて、6(式中、R10はアルコールである)を得ることもできる。
ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基とともにHATUなどの標準的アミドカップリング条件を使用して、ピロリジン5をアミド12および13の分離可能な混合物に変換することができる。同じカップリング条件を用いることによって、モノ誘導体化生成物(12または13)のいずれかを、14に変換することができ、2つのピロリジン部分上のR10基は異なっていても同じでもよい。14の2個のR10基が同じである場合、それは6と同一である。
18などの化合物(またはその位置異性体19)は、パラジウム補助求電子芳香族置換反応を介した連続した方法で2種のイミダゾピロリジン7および17を統合することによって、ジブロミド1から合成することができる。第2のカップリング工程に進む前にモノカップリング生成物15および16を分離する必要があり得ることは当業者には明らかである。18のピロリジン部分のモノ脱保護は、2つのR14基が異なる場合に達成されうる。1つのR14=ベンジルであり、他のR14=t−ブチルである場合、水素化分解条件を用いた処理によって、20が得られる。例えば、水素ガスおよび塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下でPd/C触媒を使用することができる。20のアシル化は、標準的アシル化条件下で達成することができる。これに関しては、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基と組み合わせたHATUなどのカップリング試薬を使用することができる。別法として、20をイソシアネート、塩化カルバモイルまたはクロロホルメートと反応させて、式21の化合物(式中、R10はアミンまたはアルコールである)を得てもよい。HClまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって、21のさらなる脱保護を達成することができる。20から21への変換に用いられるものと類似の標準条件を、22から23を製造するために用いることができる。各R14=t−Buである別の実施態様では、18から24への直接の変換は、HClまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた処理によって達成することができる。24から23への変換は、22から23を製造するために用いられる方法と類似の様式で達成される。しかしこの場合には、23におけるキャップは、同一である。化合物19はまた、対応する位置異性体の最終生成物を製造するために18について記載されたものと同様の経路で合成することもできることが当業者には明らかである。
化合物25(25=各R10が−CH(NHBoc)R18である6(スキーム1))を、HClまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた処理を介して26に変換することができる。アミン26を、HATU/ヒューニッヒ塩基などのカップリング条件下でアシル化して、アミド27aを得ることができる。適当なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または塩化スルホニルによるアミン26の処理によって、各々、化合物27b、27cまたは27dが得られる。
スキーム1〜4において示される合成順序に必要な出発物質は、下記の手順に従って製造することができる。重要な中間体33は、温熱条件またはマイクロ波条件下での酢酸アンモニウムとの加熱によって、ケト−アミド36またはケト−エステル32から製造される。ケト−アミド36は、標準的アミド形成条件下での適当な環状または非環状アミノ酸との縮合によって、35から製造することができる。ブロミド30は、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で適当な環状または非環状N−保護アミノ酸と反応させることによって32に変換することができる。臭素またはNBSなどのブロモニウムイオン源による33(またはそのアルコキシメチル保護誘導体7)の臭素化によって、3の形成がもたらされる。特別な場合のイミダゾール33(式中、R3=Hである)は、水酸化アンモニウムのメタノール性溶液中でグリオキサールと反応させることによって、適当に置換されたN−保護アミノ酸から製造することができる。
置換フェニルグリシン誘導体は、下記で例示されているいくつかの方法によって製造することができる。フェニルグリシンt−ブチルエステルは、酸性媒質中において、適当なアルデヒドおよび還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム)によって還元的にアルキル化され得る(経路A)。別法として、フェニルグリシンは、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル、および炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの塩基によってアルキル化され得る(経路B)。経路Cは、経路Aにおけるようなフェニルグリシンの還元的アルキル化、それに続く還元剤および酸の存在下での代替アルデヒド(例えばホルムアルデヒド)による第2の還元的アルキル化を例示する。経路Dは、対応するマンデル酸類似体による置換フェニルグリシンの合成を例示する。能力のある脱離基への第二級アルコールの変換は、p−トルエンスルホニルクロリドによって達成することができる。適当なアミンによるトシレート基の置換、それに続くベンジルエステルの還元的除去によって、置換フェニルグリシン誘導体を得ることができる。経路Eにおいて、ラセミ置換フェニルグリシン誘導体を、これらに限定されないが(+)−1−フェニルエタノール、(−)−1−フェニルエタノール、Evan’sオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなどの鏡像異性的に純粋なキラル補助基によるエステル化によって分割する。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー(シリカゲル、HPLC、結晶化など)、それに続くキラル補助基の除去によって達成され、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Hは、経路Eと交わる合成シークエンスを例示しており、その中で、上記のキラル補助基はアミン添加の前に導入される。別法として、アリール酢酸のエステルは、臭素、N−ブロモスクシンイミド、またはCBr4などのブロモニウムイオン源によって臭素化することができる。得られたベンジル型ブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基の存在下で種々の一置換または二置換アミンによって置き換えることができる。低温での水酸化リチウム、あるいは高温での6NのHClを用いた処理によるメチルエステルの加水分解によって、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法を、経路Gに示す。グリシン類似体は、パラジウムビス(トリブチルホスフィン)などのパラジウム源(0)およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、種々のハロゲン化アリールによって誘導体化することができる。次いで、得られたエステルを、塩基または酸を用いた処理によって加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体を製造するための他の周知の方法が当技術分野で存在し、この記載において目的の化合物を得るために改変することができることが理解されるべきである。最終フェニルグリシン誘導体は、例えばキラルカラムを使用してプレパラティブHPLCによって98%eeを超えるエナンチオマー純度まで精製することができることもまた理解されるべきである。芳香族グリシン誘導体の合成について記載したアプローチは、C−2において非芳香族基を含有するグリシン誘導体の合成に等しく適用できることは当業者には明らかである。
本発明の別の実施態様では、アシル化グリシン誘導体は、下記で例示したように製造してもよい。カルボン酸が容易に除去されるエステルとして保護されているグリシン誘導体は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸塩化物によってアシル化して、対応するアミドを得てもよい(経路A)。経路Bは、適当なクロロホルメートによる出発グリシン誘導体のアシル化を例示し、一方経路Cは、適当なイソシアネートまたは塩化カルバモイルとの反応を示す。経路A〜Cに示される3種の中間体の各々は、当業者には公知の方法によって脱保護されうる(すなわち、HClまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるt−ブチルエステルの処理)。
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MSシステムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置間でわずかに変化しうることに留意すべきである。保持時間(RT)の決定において用いたLC条件は:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95% H20: 5% CH3CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5% H20 : 95% CH3CN; 10 mm 酢酸アンモニウム
であった。
現セクションに適用可能なさらなるLC条件(他に記載のない限り)
条件-MS-W1
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件-MS-W2
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件-MS-W5
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 30
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件-D1
カラム = XTERRA C18 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件-D2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件-M3
カラム = XTERRA C18 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 40
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件I
カラム = Phenomenex-Luna 3.0 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件II
カラム = Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件III
カラム = XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H20
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H20
条件I
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1%DEAを含む90%CO2-10%メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール
条件II
カラム: Chiralcel OD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1%DEAを含む90%CO2-10%メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mLメタノール
条件I
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始% B=0
最終% B=100
グラジエント時間=4 分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10%メタノール - 90%H2O - 0.1%TFA
溶媒B=90%メタノール - 10%H2O - 0.1%TFA
条件II
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始% B=0
最終% B=100
グラジエント時間=2 分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10%メタノール - 90%H2O - 0.1%TFA
溶媒B=90%メタノール - 10%H2O - 0.1%TFA
条件III
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始% B=0
最終% B=100
グラジエント時間=2 分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10%メタノール - 90%H2O - 0.1%TFA
溶媒B=90%メタノール - 10%H2O - 0.1%TFA
Cap-66
Cap-67
冷却した(氷-水)、上記で製造したTFA塩(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60%)を添加し、該混合液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を添加し、該浴を周囲条件に緩和しながら18時間撹拌を続けた。該反応液を水でクエンチし、MeOHで予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、2N NH3/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混入したCap-75を、黄色の半-固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
Cap-82からCap-85を、Cap-51またはCap-13に記載の方法に従って、適当な出発物質から合成した。該サンプルは、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトル特性を示した。
Cap-117からCap-123の製造に関して、該Bocアミノ酸は市販品であり、25%TFA/CH2Cl2での処理により脱保護した。LCMSにより反応が完了したと判定された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap-51に記載の方法に従ってクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
LCMS: C24H28N4O4として計算;計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
Cap-145から162は、他に記載のない限り以下の概説の通り、Cap-138(メソッドA)またはCap-139(メソッドB)の製造について記載された方法に従って、適当な1-クロロイソキノリンから製造した。
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると信じられるものを提供するために提示するものであると解される。
保持時間は以下のLC/MS条件に従って決定した。
条件I
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10% CH3OH - 90% H20 - 0.1% TFA
溶媒B = 90% CH3OH - 10% H20 - 0.1% TFA
条件II
カラム: Phenomenex-Luna 3.0 X 50 mm S10
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10% CH3OH - 90% H20 - 0.1% TFA
溶媒B = 90% CH3OH - 10% H20 - 0.1% TFA
条件III
カラム: Xbridge C18 4.6 X 50 mm S5
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = H20 : ACN 95% : 5% 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = H20 : ACN 5% : 95% 10 mm 酢酸アンモニウム
条件IV
カラム: Phenomenex C18 10μ 4.6 X 30 mm
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10% CH3OH - 90% H20 - 0.1% TFA
溶媒B = 90% CH3OH - 10% H20 - 0.1% TFA
条件V
カラム: Phenomenex C18 10μ 4.6 X 30 mm
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 10分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = H20 : ACN 95% : 5% 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = H20 : ACN 5% : 95% 10 mm 酢酸アンモニウム
条件VI
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10% CH3OH - 90% H20 - 0.1% TFA
溶媒B = 90% CH3OH - 10% H20 - 0.1% TFA
条件VII
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10% CH3OH / 90%H20 / 0.1% TFA
溶媒B = 90% CH3OH / 10% H20 / 0.1% TFA
カラム 2 = Phenomenex-Luna 3.0 x 50 mm S10
LC (条件 VII): 保持時間= 0.87 分; >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2として計算;計算値238.16; 実測値 238.22
イミダゾール1aは、以下に記載のキラルHPLC条件下で分析した場合、98.9%のeeを有していた。
カラム: Chiralpak AD, 10 μm, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7% エタノール/ヘプタン(イソクラティック)
流速: 1 ml/分
波長: 220または256 nmのいずれか
相対保持時間: 3.25分 (R), 5.78 分 (S)
LC (条件 VII): 保持時間= 1.10 分; >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C12H19BrN3O2として計算;計算値 316.07; 実測値 316.10
LC (条件 VII): 保持時間= 1.37 分; >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C37H43N6O5として計算;計算値 651.33; 実測値 651.26
LC (条件 VII): 保持時間= 1.01 分; >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C27H27N6Oとして計算;計算値451.22; 実測値 451.27.
ピロリジン1e(126 mg, 0.280 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(109.6 mg, 0.626 mmol)およびi-Pr2EtN(0.12 mL, 0.689 mmol)のDMF(4.0 mL)溶液に、HATU(216.3 mg, 0.569 mmol)を一度に添加し、得られた混合液を周囲条件で〜6時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣を、まず第1にMCX(メタノール洗浄; 2.0 M NH3/メタノール溶出)で精製し、次いで逆相HPLCシステム(H20/メタノール/TFA)で精製して、実施例1のTFA塩を赤みがかったオレンジ色の泡状物質として得た(208.9 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.18-7.99 (m, 8H), 7.33 (d, J = 8.5, 2H), 5.53 (m, 0.16H), 5.13 (m, 1.84H), 4.12 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.25-1.94 (m, 8H), 0.91-0.79 (m, 12H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.26 分; >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C41H49N8O7として計算;計算値 765.37; 実測値 765.39.
HRMS: [M+H]+ C41H49N8O7として計算;計算値 765.3724; 実測値 765.3723
冷却した(氷/水)、実施例1のTFA塩(165 mg, 0.166 mmol)のCH3OH(3 mL)溶液に、NaBH4(41 mg, 1.08 mmol)を添加し、25分間撹拌した。該反応混合液をそのままMCXカラム(6g; 50% H20/CH3OH、次いでCH3OHで洗浄; 2.0 N NH3/CH3OHで溶出)に通し、その後、逆相HPLC(CAN/H20/NH4OAc)を用いて精製して、実施例2(約〜2当量の酢酸を含む)をベージュ色の泡状物質として得た(91 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 7.97/7.92 (2つのブロードのs, 2H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.52/7.45 (2つのブロードのs, 2H), 7.29 (d, J = 8.3, 〜2H), 5.48/5.46 (2つのs, 1H), 5.26 (m, 0.26H), 5.09 (m, 1.74 H), 4.07 (m, 2H), 3.81/3.54-3.45 (m, 10H), 2.23-1.89 (10H), 0.9 (d, J = 6.8, 6H), 0.85 (d, J = 6.5, 6H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.21 分; >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C41H51N8O7として計算;計算値 767.39; 実測値 767.26
実施例3, 工程a
LC (条件 VII): 保持時間= 1.32 分
LC/MS: [M+H]+ C15H14Br2Nとして計算;計算値: 367.95; 実測値 367.81 (主要な同位体について)
実施例3(TFA塩)は、2,7-ジブロモ-9H-フルオレン-9-オンからの実施例1の合成に記載の方法に従って、アミン3aから開始して製造した。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.27-7.99 (m, 8H), 7.33 (d, J = 8.3, 1.88H), 6.91 (ブロードのs, 0.12H), 5.92 (ブロードのs, 〜1H), 0.12 (ブロードのs, 0.12H), 5.17 (m, 1.88 H), 4.12 (m, 1.88H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.55 (s, 〜6H), 2.75 (見かけ上のブロードのs, 6H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.24-1.95 (m, 8H), 0.91-0.78 (m, 12H). [注: 少量の回転異性体の化学シフト値のいくつかは同定しなかった(その理由の1つは、およその値が該積分値のいくつかについて得られるためである]。
LC (条件 VII): 保持時間= 1.09 分, >95% 均一性指数
LC/MS: [M+H]+ C43H56N9O6として計算;計算値: 794.43; 実測値 794.29.
実施例4, 工程a
LC (条件 VII): 保持時間= 1.77 分
LC/MS: [M+H]+ C18H33BrN3O3Siとして計算;計算値: 446.15; 実測値 446.07
LC (条件 VII): 保持時間= 1.92 分
LC/MS: [M+H]+ C49H73N6O6Si2として計算;計算値: 897.51; 実測値 897.37
とりわけ6 mol当量のi-Pr2EtNを用いたことを除いては、実施例1の合成に記載のプロトコールに従って、ピロリジン4dを実施例4のTFA塩に合成した。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.11-7.82 (m, 8H), 7.34 (d, J = 8.3, 1.89H), 6.92 (見かけ上のブロードのs, 0.11H), 5.55 (m, 0.14H), 5.16-5.13 (m, 1.86H), 4.14-3.74 (m, 8H), 3.55/3.35 (2つのs, 6H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.20-1.74 (m, 8H), 0.91-0.78 (m, 12H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.28 分
LC/MS: [M+H]+ C41H51N8O6として計算;計算値: 751.39; 実測値 751.24
実施例5のTFA塩は、実施例4に記載の方法に従って、ピロリジン4dおよび適当な酸から製造した。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.11-7.82 (m, 8H), 7.23 (d, J = 8.3, 1.87H), 6.75 (見かけ上のブロードのs, 0.13H), 5.65 (m, 0.17H), 5.17-5.13 (m, 1.83H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.93-3.72 (m, 4H), 3.61-3.19 (m, 14H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.21-1.72 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.3, 0.58H), 5.42 (d, J = 6.0, 5.42H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.17 分
LC/MS: [M+H]+ C41H51N8O8として計算;計算値: 783.38; 実測値 783.23
4,4'-ジブロモ-2,2'-ビス(ブロモメチル)ビフェニル(0.328 g, 0.658 mmol)のTHF(6.5 mL)溶液に、MeNH2(4.9 mL, 9.87 mmol)およびNa2CO3(0.349 g, 3.29 mmol)を添加し、該反応混合液を3時間還流した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をMCX(CH3OH洗浄; 2.0 M NH3/CH3OH溶出)に通して、3,9-ジブロモ-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピンを白色の固形物として得た(0.24 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 500 MHz): 2.31 (s, 3 H), 3.24 (s, 4 H), 7.47 (d, J = 7.9, 2 H), 7.55-7.82 (m, 4 H).
LC (条件III): 保持時間= 2.42 分
LC/MS: [M+H]+ C15H14Br2Nとして計算;計算値: 367.95; 実測値 368.17 (主要な同位体について)
HBr(11 mL, 97 mmol)を、(4,4'-ジブロモビフェニル-2,2'-ジイル)ジメタノール(製造に関して、Tetrahedron Letters 2004, 45, 2801を参照; 1.3 g, 3.49 mmol)のTHF(10 mL)溶液に添加し、該混合液を6時間還流し、その後周囲温度に冷却した。ほとんどの有機物成分をロータリーエバポレーター(rotervap)で除去し、該残渣をCH2Cl2(10 mL, 3x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、茶色の油状物を得て、それを5 mLのアセトンに溶解させた後、周囲条件で1時間静置して、沈殿物を得た。濾過し、減圧乾燥させて、3,9-ジブロモ-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピンを白色の固形物として得た(0.628 g, 51%収率)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 500 MHz): 4.23-4.29 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.9, 2.1, 2H) 7.79 (d, J = 2.1, 2H).
実施例13, 工程a
最終工程に用いた対応するピロリジン前駆体をMCXにより遊離塩基にしたこと、および2 mol当量のi-Pr2EtNのみをHATU-カップリング工程に用いたことを除いて、中間体4cからの実施例4の合成に記載された方法を用いることによって、化合物13bから開始して実施例13のTFA塩を製造した。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.24-7.96 (m, 8H), 7.32 (m, 1.89H), 6.89 (見かけ上のブロードのs, 0.11H), 5.52 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 5.17-5.14 (m, 1.88H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.54/3.36 (2つのs, 6H), 2.63 (見かけ上のブロードのs, 6H), 2.43-1.93 (m, 13H), 0.91-0.78 (m, 12H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.14 分
LC/MS: [M+H]+ C44H58N9O6として計算;計算値: 808.45; 実測値 808.32
実施例14, 工程a
LC (条件 VII): 保持時間= 1.03 分
LC/MS: [M+H]+ C29H33N6として計算;計算値: 465.28, 実測値 465.21.
実施例14を、14cから開始し、中間体1eからの実施例1の合成について記載された方法に従って、TFA塩として製造した。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.13 (s, 2H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1.89H), 6.93 (m, 0.11H), 5.61 (m, 0.14H), 5.17-5.14 (m, 1.86H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.54/3.33 (2つのs, 6H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 8H), 1.53 (s, 6H), 0.92-0.78 (m, 12H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.37 分
LC/MS: [M+H]+ C43H55N8O6として計算;計算値: 779.42; 実測値 779.23
実施例15(TFA塩)は、実施例14に記載のプロトコールに従って、最終工程において適当な酸を用いることにより、製造した。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 8.11-8.01 (m, 6H), 7.83-7.79 (2H), (d, J = 7.8, 1.84H), 7.47 (m, 0.16H), 5.46 (m, 0.19H), 5.18-5.15 (m, 1.81H), 3.89-3.72 (m, 6H), 3.55/3.33 (2つのs, 6H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 6H), 1.54 (s, 6H), 1.21-1.04 (m, 2H), 0.51-0.23 (m, 8H).
LC (条件 VII): 保持時間= 1.25 分
LC/MS: [M+H]+ C43H51N8O6として計算;計算値: 775.39; 実測値 775.36
DMSO(20 mL)中の2,7-ジブロモ-9H-フルオレン(1.31 g, 4.04 mmol)および1,3-ジブロモプロパン(837 mg, 4.15 mmol)の不均一な混合液に、粉末KOH(983 mg, 17.5 mmol)を1分かけて何回かに分けて添加し、周囲条件で〜5日間撹拌した。該混合液を水(200 mL)で希釈し、10% CH2Cl2/ヘキサン(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(試料をシリカゲルメッシュ; ヘキサンとしてロードし、重力溶出した)を用いて精製し、2',7'-ジブロモスピロ[シクロブタン-1,9'-フルオレン]を白色の綿毛状の固形物として得た(600 mg)。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24, 400 MHz): 7.86 (d, J 1.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.0, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 1.8, 2H), 2.61 (見かけ上のt, J = 8.1, 4H), 2.42-2.34 (m, 2H).
実施例18-21を、3,7-ジブロモジベンゾ[b,d]フラン(同様に、Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 205に従って製造した)から開始して、ジブロミド14aからの実施例14に記載された方法を用いることにより、製造した。
実施例22, 工程a
DMF(1 mL)中の(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.022 g, 0.150 mmol)およびHATU(0.057 g, 0.150 mmol)の混合液に、DIEA(0.104 mL, 0.60 mmol)を添加し、該混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、22e(0.034 g, 0.075 mmol)/DMF(2.5 mL)溶液を添加し、室温で2時間撹拌を続けた。その後、該混合液を酢酸エチル-水(1:1)で分配し、該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLC(C-18/ MeCN-H20+0.1%TFA)により精製して、生成物-含有フラクションを乾固するまで濃縮した。該残渣をCH3CN-H20(1:1)から凍結乾燥させて、実施例22のTFA塩(0.0064 g, 8%)を黄色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.25 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.93 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 5.30 (m, 2H), 4.49 (4重線, J = 7.07 Hz, 2H), 4.20 - 3.98 (m, 1.5 H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.07 Hz, 6H). LC/MS: C37H45N7O4として計算;計算値: 709; 実測値: 710 (M+H)+.
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.024 g, 0.138 mmol)および9-メチル-2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(0.021 g, 0.046 mmol)を用い、実施例22に記載の一般的方法に従って得た粗生成物を、プレパラティブHPLC(C-18/ MeCN-H20-NH4OAc)により精製して、実施例25(0.0207 g, 59%)を白色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 7.98 (m, 3H), 7.82 (m, 0.6H), 7.74 (m, 2.4H), 7.53 (d, J = 7.07 Hz, 0.5H), 7.64 (m, 2.5H), 7.39 (m, 0.6H), 7.34 (m, 2.4H), 5.34 (m, 0.6H), 5.20 (dd, J = 5.31, 7.83 Hz, 2.4H), 4.24 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.37 - 2.19 (m, 6H), 2.09 - 2.02 (m, 4H), 0.94 (m, 12H). LC/MS: C41H51N9O6として計算;計算値: 765; 実測値: 766 (M+H)+.
実施例26, 工程a
トルエン(40 mL)中の上記で得た粗油状物およびNH4OAc(2.28 g, 29.6 mmol)の混合液を密閉したチューブの中で3時間、125℃で加熱した。冷却した混合液をEtOAc-水で分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Horizon system/ 0-10%メタノール-ジクロロメタン)により精製して、26e(1.09 g, 47%)を茶色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (ブロードのs, 1H), 7.80 (d, J = 7.58 Hz, 6H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 5H), 3.06 (ブロードのs, 2H), 2.19 (m, 4H), 1.99 (m, 3H), 1.51 (s, 18H). LC/MS: C42H47N7O6Sとして計算;計算値: 777; 実測値: 778 (M+H)+.
DMF(5 mL)中の(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.061 g, 0.412 mmol)およびHATU(0.157 g, 0.412 mmol)の溶液に、DIEA(0.359 mL, 2.06 mmol)を添加し、該混合液を室温で10分間撹拌した。この溶液に、クルードな26f(0.119 g, 0.206 mmol)を添加し、2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液をEtOAc-水(1:1)で分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をプレパラティブHPLC(C-18/ CH3CN-H20-NH4OAc)により精製し、生成物-含有フラクションを乾固するまで濃縮した。該残渣をH20-CH3CN(7:3)から凍結乾燥させて、実施例26(0.122 g, 66%)を白色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.64 (s, 0.5H), 8.59 (s, 1.5H), 7.89 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.08 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J = 8.08 Hz, 1.5H), 7.48 (m, 1.5H), 7.36 (m, 3.5H), 5.25 (m, 2H), 4.50 (4重線, J = 6.91 Hz, 1.5H), 4.27 (m, 0.5H), 3.89 (t, J = 6.57 Hz, 3H), 3.59 (m, 6H), 2.48 - 1.99 (m, 9H), 1.36 (m, 6H). LC/MS: C42H45N9O8Sとして計算;計算値: 835; 実測値: 836 (M+H)+.
DMF(1 mL)中の(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.045 g, 0.256 mmol)およびHATU(0.097 g, 0.256 mmol)の溶液に、DIEA(0.223 mL, 1.28 mmol)を添加し、該混合液を周囲温度で10分間撹拌した。この混合液に、26f(0.074 g, 0.128 mmol)/DMF(2 mL)溶液を添加した。該反応混合液を、室温で5時間撹拌し、次いで水(5 mL)を添加して、該混合液を乾固するまで減圧乾燥させた。該残渣をプレパラティブHPLC(C-18/ CH3CN - H20 + 0.1% TFA)により精製し、精製物-含有フラクションを乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(C-18/ CH3CN-H20-NH4OAc)により再精製して、実施例27(0.0591 g, 52%)をベージュ色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.63 (s, 0.5H), 8.58 (s, 1.5H), 7.90 (m, 4H), 7.74 (m, 0.5H), 7.67 (m, 1.5H), 7.48 (m, 1.5H), 7.36 (m, 3.5H), 5.22 (dd, J = 5.05, 7.58 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.65 (s, 5H), 3.47 (s, 1H), 2.41 - 2.20 (m, 5.5H), 2.12 - 2.04 (m, 4.5H), 0.96 (m, 12H). LC/MS: C46H53N9O8Sとして計算;計算値: 891; 実測値: 892 (M+H)+.
DMF(5 mL)中の(S)-4-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.076 g, 0.398 mmol)およびHATU(0.151 g, 0.398 mmol)の溶液に、DIEA(0.348 mL, 1.99 mmol)を添加し、該混合液を室温で10分間撹拌した。この混合液に、26f(0.115 g, 0.199 mmol)を添加し、2時間撹拌を続けた後、該反応混合液をEtOAc-食塩水(1:1)で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLC(C-18/ CH3CN-H20-NH4OAc)により精製し、生成物-含有フラクションを凍結乾燥させて、実施例28(0.122 g, 66%)を白色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.64 (s, 0.5H), 8.59 (s, 1.5H), 7.90 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.49 (m, 1.5H), 7.37 (m, 3.5H), 5.40 (m, 0.5H), 5.25 (dd, J = 4.04, 8.08 Hz, 1.5H), 4.61 (m, 1.5H), 4.40 (m, 0.5H), 3.93 (m, 3H), 3.65 (s, 4.5H), 3.54 (s, 1.5H), 3.49 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 8H), 2.04 - 1.80 (6H). LC/MS: C46H53N9O10Sとして計算;計算値: 923; 実測値: 463 [(M/2)+H)+.
実施例29を、実施例28に記載の方法に従って製造し、白色の固形物として単離した(0.083 g, 44%)。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.63 (s, 0.5H), 8.58 (s, 1.5H), 7.89 (m, 4H), 7.72 (m, 0.5H), 7.66 (m, 1.5H), 7.47 (m, 1.5H), 7.37 (m, 3.5H), 5.56 (m, 0.4H), 5.25 (dd, J = 4.80, 7.83 Hz, 1.6H), 4.47 (d, J = 5.56 Hz, 1.5H), 4.35 (m, 0.5H), 3.94 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1.3H), 3.66 (s, 6H), 3.61 - 3.56 (m, 0.7H), 2.40 - 2.22 (m, 6H), 2.07 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.06 Hz, 6H). LC/MS: C46H53N9O10Sとして計算;計算値: 923; 実測値: 463 [(M/2)+H]+.
無水EtOH(2 mL)中の実施例26(0.033 g, 0.039 mmol)およびNa2HPO4(0.022 g, 0.051 mmol)の混合液に、直前に微粉砕した6% Naアマルガム(0.079 g)を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で6時間撹拌した後、0.45 μMシリンジフィルターを用いて濾過した。該濾液を減圧濃縮して、該残渣をCH3OH(2 mL)に溶解させ、プレパラティブHPLC(C-18/ CH3CN-H20-NH4OAc)により精製した。生成物-含有フラクションを乾固するまで濃縮して、該残渣をH20-CH3CN(7:3)から凍結乾燥させて、実施例30(0.014 g, 53%)をベージュ色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 7.98 (m, 2H), 7.79 (s, 0.5H), 7.71 (s, 1.5H), 7.52 (m, 0.5H), 7.44 (d, J = 8.08 Hz, 1.5H), 7.37 (s, 0.5H), 7.28 (s, 1.5H), 5.21 (dd, J = 4.29, 7.83 Hz, 2H), 4.48 (4重線, J = 7.07 Hz, 1.5H), 4.27 (m, 0.5H), 3.87 (t, J = 6.32 Hz, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.48 - 1.92 (m, 9H), 1.33 (d, J = 7.07 Hz, 6H). LC/MS: C36H41N9O6として計算;計算値: 695; 実測値: 696 (M+H)+.
実施例33, 工程a
DMF(3 mL)中の(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.051 g, 0.29 mmol)およびHATU(0.110 g, 0.29 mmol)の溶液に、DIEA(0.252 mL, 1.45 mmol)を添加し、該混合液を室温で10分間撹拌した。この溶液に33f(0.072 g, 0.145 mmol)を添加し、4時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液をEtOAc-食塩水(1:1)で分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をプレパラティブHPLC(C-18/ CH3CN-H20+0.1% TFA)により精製して、生成物-含有フラクションを乾固するまで濃縮した。これにより実施例33のTFA塩(0.055 g, 37%)を黄色の固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.25 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.65 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.31-2.04 (m, 8H), 0.94 (d, J = 6.57 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 7.07 Hz, 6H). LC/MS: C43H55N9O7として計算;計算値: 809; 実測値: 810 (M+H)+.
実施例34のTFA塩を、実施例33について記載された方法に従って製造し、黄色の固形物として回収した(0.0387 g, 27%)。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 8.26 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.08, 1.52 Hz, 2H), 5.29 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.65 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.07 Hz, 6H). LC/MS: C39H47N9O7として計算;計算値: 753; 実測値: 754 (M+H)+.
実施例35のTFA塩を、実施例33に記載された方法に従って製造した。この物質をプレパラティブHPLC(C-18/ MeCN-H20-NH4OAc)により再精製して、遊離塩基をベージュ色の固形物として得た(0.031 g, 25%)。 1HNMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 7.99 (m, 2H), 7.86 (m, 0.5H), 7.80 (s, 1.5H), 7.54 (d, J = 8.59 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1.5H), 7.41 (m, 0.5H), 7.36 (s, 1.5H), 5.54 (m, 0.5H), 5.23 (dd, J = 7.83, 4.8 Hz, 1.5H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.05 Hz, 1.5H), 4.35 (d, J = 5.05 Hz, 0.5H), 4.00-3.82 (m, 6H), 3.70-3.63 (m, 7H), 3.49 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (m, 7H), 2.39-2.02 (m, 8H), 1.18 (d, J = 6.06 Hz, 6H). LC/MS: C43H55N9O7として計算;計算値: 841; 実測値: 842 (M+H)+.
HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共同所有のPCT/US2006/022197およびO'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載のとおり製造し、実施し、実証した。
Claims (20)
- 式(I);
uおよびu’は、独立して0、1、2、または3であり;
DおよびEは各々、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;
各R1およびR1’は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、または(NRaRb)カルボニルから独立して選択され;
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する5-8員の不飽和環を形成し;ここで、該5-8員の不飽和環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、オキソ、またはスピロ環から独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で適宜置換されており;
R3およびR3’は各々、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRaRb)カルボニル、またはトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され;
R4およびR4’は各々、
各mは、独立して0、1、または2であり;
各oは、独立して1、2、または3であり;
各sは、独立して0、1、2、3、または4であり;
各Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、またはC(R5)2から独立して選択されるが;ただし、mが0であるとき、Xは、CH2、CHR5、またはC(R5)2から選択され;
各R5は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−NRaRbから独立して選択され、ここで、該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合3-6員環を適宜形成し、該3-6員環は、1個または2個のアルキル基で適宜置換されており;
各R6は、水素またはR10−C(O)−、もしくはR10−C(S)−から独立して選択され;
R7は、水素またはアルキルから選択され;
R8およびR9は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、または(NRaRb)アルキルから独立して選択されるか;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、NRz、O、またはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する5-6員の飽和環を形成し;ここで、Rzは、水素またはアルキルから選択され;
各R10は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、または(NRcRd)カルボニルから独立して選択される)
から独立して選択され;
R a およびR b は、独立して、水素、アルケニル、またはアルキルから選択され;
R c およびR d は独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NR e R f )アルキル、(NR e R f )アルキルカルボニル、(NR e R f )カルボニル、(NR e R f )スルホニル、−C(NCN)OR’、または−C(NCN)NR x R y から選択され(ここで、R’はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルはさらに、1個の−NR e R f 基で適宜置換されている);そして、その中で、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1〜3個の置換基で適宜置換されており;
R e およびR f は独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NR x R y )アルキル、または(NR x R y )カルボニルから選択され;
R x およびR y は独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NR x’ R y’ )カルボニルから選択され、ここでR x’ およびR y’ は独立して水素またはアルキルから選択される]
の化合物または医薬的に許容されるその塩。 - 各mが1である、請求項2に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- 各XがCH2である、請求項2に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- sが0である、請求項2に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- 各R6がR10−C(O)−である、請求項2に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- 各R10が、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、または(NRcRd)アルキルから独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- uおよびu’が各々、0である、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- R3およびR3’が各々、水素である、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- R2およびR2’が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素または窒素原子を適宜含有する5員環を形成し、ここで、該環が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニルまたはオキソから独立して選択される、1個または2個の置換基で適宜置換され、R a およびR b が、請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR2’が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含有する7員環を形成し、ここで、該環が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニルまたはオキソから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で適宜置換され、R a およびR b が、請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)
Aは、存在しないか、またはCR11R12であり;
Gは、CR11R12、O、またはNR13から選択され;
Jは、存在しないか、またはCR11R12であり;
R3およびR4は各々、水素またはR10−C(O)−から独立して選択され;
各R10は、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、または(NRcRd)アルキルから独立して選択され;
各R11およびR12は、水素、アルキル、または−NRaRbから独立して選択されるか;
R11およびR12は一緒になって、オキソ基を形成するか;あるいは、
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3-8員のスピロ環を形成し;
各R13は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、またはアリールスルホニルから独立して選択され;
R a およびR b は、独立して、水素、アルケニル、またはアルキルから選択され;
R c およびR d は独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NR e R f )アルキル、(NR e R f )アルキルカルボニル、(NR e R f )カルボニル、(NR e R f )スルホニル、−C(NCN)OR’、または−C(NCN)NR x R y から選択され(ここで、R’はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルはさらに、1個の−NR e R f 基で適宜置換されている);そして、その中で、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1〜3個の置換基で適宜置換されており;
R e およびR f は独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NR x R y )アルキル、または(NR x R y )カルボニルから選択され;
R x およびR y は独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NR x’ R y’ )カルボニルから選択され、ここでR x’ およびR y’ は独立して水素またはアルキルから選択される]
の化合物または医薬的に許容されるその塩。 - メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(9−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(9−ヒドロキシ−7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(9−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(9−(ジメチルアミノ)−7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−メチル−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(9−(ジメチルアミノ)−7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−メチル−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−2−((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−メチル−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S,2R)−2−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−メチル−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)−3−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−ホモセリル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−メチル−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(フェニルスルホニル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1S,1’S)−2,2’−((6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−3,9−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル))ビス(N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン);
メチル((1S)−2−((2S)−2−(4−(9−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)−3−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−ホモセリル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(フェニルスルホニル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチルrac−((1R,2S)−2−メトキシ−1−(((2R)−2−(5−(7−(2−((2R)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−D−トレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(フェニルスルホニル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)−2−((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(フェニルスルホニル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S,2R)−2−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)−2−((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9−ジメチル−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル((9,9−ジメチル−9H−フルオレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1S)−1−シクロプロピル−2−オキソ−2,1−エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7’−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)スピロ[シクロブタン−1,9’−フルオレン]−2’−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−2−((2S)−2−(5−(7’−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)スピロ[シクロブタン−1,9’−フルオレン]−2’−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
ジメチル(5,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン−3,9−ジイルビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,1−エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル(5,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン−3,9−ジイルビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,1−エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1S,2R)−2−メトキシ−1−(((2S)−2−(4−(9−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)−3−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−ホモセリル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
(1S,1’S)−2,2’−(5,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン−3,9−ジイルビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル))ビス(N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン);
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(2−メトキシエチル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)−2−((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(2−メトキシエチル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S,2R)−2−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(7−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9−(2−メトキシエチル)−9H−カルバゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(4−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル(ジベンゾ[b,d]フラン−3,7−ジイルビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1S)−1−シクロプロピル−2−オキソ−2,1−エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1S)−1−(((2S)−2−(4−(7−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2,2−ジメチルプロピル)カルバメート;または、
メチル((1S)−2−ヒドロキシ−1−(((2S)−2−(4−(7−(2−((2S)−1−((2S)−3−ヒドロキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート
から選択される化合物。 - 請求項1に記載の化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む、HCV感染症を治療するための医薬組成物。
- 抗HCV活性を有する1種または2種のさらなる化合物をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記さらなる化合物の少なくとも1つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および抗HCV活性を有する1種もしくは2種のさらなる化合物を組み合わせて含む、HCV感染症を治療するための剤であって、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗HCV活性を有する1種もしくは2種のさらなる化合物を投与することを特徴とする、該剤。
- 前記さらなる化合物の少なくとも1つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項18に記載の剤。
- 前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項19に記載の剤。
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