JP5416124B2 - 抗−Bcl−2活性剤とタイプII抗−CD20抗体のとの組み合わせ療法 - Google Patents
抗−Bcl−2活性剤とタイプII抗−CD20抗体のとの組み合わせ療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5416124B2 JP5416124B2 JP2010528326A JP2010528326A JP5416124B2 JP 5416124 B2 JP5416124 B2 JP 5416124B2 JP 2010528326 A JP2010528326 A JP 2010528326A JP 2010528326 A JP2010528326 A JP 2010528326A JP 5416124 B2 JP5416124 B2 JP 5416124B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- bcl
- type
- cell
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
タイプI及びタイプII抗−CD20抗体の共有する通常の特徴が表1に要約されている。
Smith, M. R., et al, Molecular Cancer Therapeutics 3(12) (2004) 1693-1699 及び Ramanarayanan, J. et al., British Journal of Haematology 127(5) (2004) 519-530は、アンチセンスBcl-2オリゴヌクレオチド(Oblimersen)とタイプI抗−CD20抗体(リッキシマブ)との組み合わせを言及する。
本発明はさらに、CD20発現癌を有する患者の処理のための薬剤の製造のためへの、抗−Bcl−2活性剤と組合してのタイプII抗−CD20抗体の使用を含んで成る。
好ましくは、前記タイプII抗体は、リツキシマブ(rituximab)に比較して、0.3〜0.6、より好ましくは0.35〜0.55及びさらにより好ましくは0.4〜0.5の前記タイプII抗−CD20抗体のRaji細胞(ATCC−No. CCL-86)上のCD20への結合能力の比率を有する。
好ましくは、前記タイプII抗−CD20抗体は、高められた抗体依存性細胞毒性(ADCC)を有する。
好ましくは、前記抗−Bcl−2活性剤は、Oblimersen、 SPC- 2996、 RTA-402、 Gossypol、 AT-101 、 Obatoclax mesylate、 A-371191、 A- 385358、 A-438744、 ABT-737、 AT-101、 BL-I l、 BL-193、 GX-15-003、 2- Methoxyantimycin A3、 HA- 14-1、 KF-67544、プルプロガリン、 TP-TW-37、 YC- 137 及び Z-24から成る群、好ましくはABT-263及び ABT-737から成る群から選択される。好ましくは、CD20発現癌は、B-細胞非−ホジキンリンパ腫(NHL)である。
用語“抗体”とは、種々の形の抗体、例えば完全な抗体、ヒト抗体、ヒト適合された抗体及び遺伝子工学的に構築された抗体、例えばモノクローナル抗体、キメラ抗体又は組換え抗体、並びに本発明の特徴的性質が保持される限り、そのような抗体のフラグメントを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
用語“キメラ抗体”とは、通常組換えDNA技法により調製される、可変領域、すなわち1つの源又は種からの結合領域、及び異なった源又は種に由来する不変領域の少なくとも一部を含んで成るモノクローナル抗体を言及する。ネズミ可変領域及びヒト不変領域を含んで成るキメラ抗体が好ましい。そのようなネズミ/ヒトキメラ抗体は、ネズミ免疫グロブリン可変領域をコードするDNAセグメント及びヒト免疫グロブリン不変領域をコードするDNAセグメントを含んで成る、発現された免疫グロブリン遺伝子の生成物である。
“不変ドメイン”は、抗原への結合には直接関与されないが、しかしエフェクター機能(ADCC, 補体結合及びCDC)に関与される。
用語、本発明の“抗−CD20抗体”は、CD20抗原に対して特異的に結合する抗体である。CD20抗原への抗−CD20抗体の結合性質及び生物学的活性に依存して、2種のタイプの抗−CD20抗体(タイプI及びタイプII抗−CD20抗体)は、Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; and Cragg, M.S., et al., Blood 101 (2003) 1045-1052に従って識別され得、表2を参照のこと。
MFIは平均蛍光強度である。“Cy5−ラベリング比率”とは、本明細書において使用される場合、分子抗体当たりCy5−ラベル分子の数を意味する。
好ましい態様においては、前記タイプII抗−CD20抗体、好ましくはヒト適合されたB-Ly1抗体は、高められた抗体依存性細胞毒性(ADCC)を有する。
2)前記アッセイは、エフェクター細胞として、ランダムに選択された健康ドナーの血液から単離されたヒト末梢血液単核細胞(PBMC)を使用し;
3)前記アッセイは、次のプロトコールに従って実施され:
ii)標的細胞が標準の組織培養方法により増殖され、90%以上の生存性を有する指数増殖期から収穫され、RPMI細胞培養培地により洗浄され、100μCiの51Crによりラベルされ、細胞培養培地により2度、洗浄され、そして細胞培養培地に105個の細胞/mlの密度で再懸濁され;
iv)抗体が、細胞培養培地により、4000ng/ml〜0.04ng/mlまで連続的に希釈され、そして50μlのその得られる抗体溶液が、96ウェルマイクロタイタープレートにおける標的細胞に添加され、上記全濃度範囲をカバーする種々の抗体濃度で三重反復して試験され;
vi)自発的開放(SR)対照に関しては、ラベルされた標的細胞を含むプレートにおける3個の追加のウェルが、抗体溶液(上記iv)の代わりに、RPMI細胞培養培地50μlを受け;
viii)50μlのPBMC懸濁液(上記i)が個々のウェルに添加され、25:1のエフェクター:標的細胞比率が得られ、そしてプレートが、5%CO2雰囲気下で37℃で4時間、インキュベーターに配置され;
ix)個々のウェルからの細胞フリー懸濁液が収穫され、そして実験的に開放された放射能(ER)が、γカウンターを用いて定量化され;
ヒトBCL2 cDNAのフラグメント32−49nt(開始コドン領域)からのアンチセンスオリヌクレオチドのヘプタデカナトリウム塩;
d(P-チオ)(T-C-T-C-C-C-A-G-C-G-T-G-C-G-C-C-A-T) DNAヘプタデカナトリウム塩;
P-チオチミジリル-(3'--5')-2'-デオキシ-P-チオシチジリル-(3'--5')- P-チオチミジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオシチジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P- チオシチジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオシチジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオアデニリル-(3'- -5')-2'-デオキシ-P-チオグアニリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオシチジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P- チオグアニリル-(3'-5')-P-チオチミジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオグアニリル-(3'-5')-2'- デオキシ-P-チオシチジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオグアニリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P- チオシチジリル-(3'-5')-2'-デオキシ-P-チオシチジリル-(3'--5')-2'-デオキシ-P-チオアデニリル-(3'- -5')-チミジンヘプタデカナトリウム塩を意味する。
TW-37は、本明細書において使用される場合、下記式VIのBcl-2インヒビターを意味する:
YC-137は、例えばWalensky, L.D., Cell Death and Differentiation 13(2006) 1339-1350に記載される。
HA-14-1は、例えばWalensky, L.D., Cell Death and Differentiation 13 (2006) 1339-1350に記載される。
アルカロイド類、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン(VCR)、ビンブラスチン、及び 同様のもの; 及び
他の抗腫瘍剤、例えばパクリタクセル(例えば taxol(商標)) 及びパクリタクセル誘導体、静細胞薬、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾン(DEX; 例えばdecadron(商標)) 及び コルチコステロイド、例えばプレドニソン、ヌクレオシド酵素インヒビター、例えばヒドロキシ尿素、
Bcl-2インヒビターは、既知方法に従って、ボーラスとしての静脈内投与により、又は一定期間にわたっての連続的注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄、皮下、関節内、滑液包内、鞘内又は経口路により、患者に投与される。Bcl-2インヒビターの静脈内、皮下又は経路投与が好ましい。
好ましい態様においては、製品容器はさらに、医薬的に許容できるキャリアーを含むことができる。製品はさらに、別の追加の容器に好ましくは貯蔵される無菌の希釈剤を含むことができる。
医薬組成物は、本発明のタイプII抗−CD20抗体及び/又は抗−Bcl-2活性剤、及び医薬的に許容できる無機又は有機キャリヤーを加工することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及びハードゼラチンカプセルのためのキャリヤーとして使用され得る。ソフトゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール及び同様のものである。活性物質の性質に依存して、キャリヤーは、ソフトゼラチンカプセルの場合、通常必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐薬のための適切なキャリヤーは、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール及び同様のものである。
本発明の1つの態様は、特にCD20発現癌への使用のための、前記タイプII抗−CD20抗体及び前記抗−Bcl-2活性剤の両者を含んでなる医薬組成物である。
本発明はさらに、(i)第一の有効量のタイプII抗−CD20抗体、及び(ii)第2の有効量の抗−Bcl-2活性剤を含んで成る、特に癌への使用のための医薬組成物を供給する。そのような組成物は任意には医薬的に許容できるキャリヤー及び/又は賦形剤を含んで成る。
1.品目1,2,3及び4を混合し、そして精製水と共に粒状化する。
2.前記粒状物を50℃で乾燥する。
3.前記粒状物を、適切なミル装置を通して圧縮する。
4.品目5を添加し、そして3分間、混合し;適切な圧力下で圧縮する。
1.品目1,2及び3を、適切なミキサーにおいて30分間、混合する。
2.品目4及び5を添加し、そして3分間、混合する:
3.適切なカプセル中に充填する。
本発明の1つのさらなる態様においては、本発明の医薬組成物は、前記タイプII抗−CD20抗体及び前記Bcl-2インヒビターについて2種の別々の配合物である。
本発明はさらに、(i)第1の有効量のタイプII抗−CD20抗体;及び(ii)第2の有効量の抗−Bcl-2活性剤を、癌の処理の必要な対象に投与することを含んで成る、癌の処理方法を提供する。
本発明はさらに、CD20発現癌を有する患者の処理のためのタイプII抗−CD20抗体、及び抗−Bcl-2活性成分を含んで成る。
本発明はさらに、CD20発現癌を有する患者の処理への使用のためのタイプII抗−CD20抗体及び抗−Bcl-2活性剤を含んで成る。
好ましくは、抗−Bcl-2活性剤は、5μM又はそれ以下の抗−Bcl-2阻害活性のIC50を有するBcl-2タンパク質結合インヒビターである。そのようなBcl-2タンパク質結合インヒビターは、好ましくは、Gossypol、AT-101、Obatoclaxメシレート、ABT-263及びABT-737、より好ましくはABT-263又はABT-737から選択される。
好ましくは、前記タイプII抗−CD20抗体は、ヒト適合されたB-Ly1抗体である。
好ましくは、前記タイプII抗−CD20抗体は、高められた抗体依存性細胞毒性(ADCC)を有する。
次の例、配列の列挙及び図は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は付随する請求項に示されている。修飾が本発明の範囲内で行われ得ることが理解される。
配列番号1:ネズミモノクローナル抗-CD20抗体B-Ly1のH鎖の可変領域(VH)のアミノ酸配列。
配列番号2:ネズミモノクローナル抗-CD20抗体B-Ly1のL鎖の可変領域(VL)のアミノ酸配列。
配列番号3−19:ヒト適合されたB-Ly1抗体(B-HH2〜B-HH9、B-HL8及びB-HLlO 〜B-HL17)のH鎖の可変領域(VH)のアミノ酸配列。
配列番号20:ヒト適合されたB-Ly1抗体B-KV1のL鎖の可変領域(Vl)のアミノ酸配列。
タイプII抗−CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE)とBcl-2インヒビター(ABT-737)との組合された処理の抗腫瘍活性。
試験剤:
タイプ II 抗-CD20 抗体 B-HH6-B-KV1 GE (=ヒト適合された B-Ly1、糖構築された B-HH6-B-KV1、WO 2005/044859号及びWO 2007/031875号を参照のこと)は、GlycArt, Schlieren, Switzerlandからの原液(c=9.4mg/ml)として供給された。抗体緩衝液は、ヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んだ。抗体液体は、注入の前、原液からPBSにより適切に希釈された。
Bcl-2インヒビターABT-737は、化学粉末として供給され、そしてc=10mg/mlを有する、5%グルコース溶液中、1.5%DMSO、5%Tween80、 30%1,2−プロパンジオールにおいて配合された。
SU-DHL-4 ヒト 非-ホジキン-リンパ腫 (NHL) 細胞 (Chang, H., et al., Leuk. Lymphoma.8 (1992) 129-136)は、DSMZ, Braunschweigから提供された。腫瘍細胞系は、10%ウシ胎児血清(PAA Laboratories, Austria)及び2mMのL−グルタミンにより補充されたRPMI培地(PAA Laboratories, Austria)において、5%CO2で水飽和された雰囲気下で37℃で、通常通り培養された。継代5が移植のために使用された。
雌のSCIDベージュマウス;年齢、生後4〜5週(Bomholtgard, Ry, Denmarkから購入された)を、遂行されるガイドライン(GV-Solas; Felasa;TierschG)に従って、12時間の明/12時間の暗の毎日のサイクルを伴って、特定病原フリーの条件下で維持した。実験研究プロトコールが、地方自治体により再考され、そして認可された。到着の後、動物は、1週間、動物飼育施設の検疫部分に維持され、新しい環境及び観察のために慣らされた。連続した健康モニターリングを通常通りに実施した。ダイエット食品(Provimi Kliba 3337)及び水(酸性化された、pH2.5〜3)は自由に与えられた。
動物は、臨床学的微候及び副作用の検出のために毎日、調整された。実験を通してモニターするために、動物の体重が、週2度、記録され、そして腫瘍体積は、病期分類の後、キャリパにより測定された。
動物の処理は、細胞移植の22日後、ランダムな日に開始した。単一の剤としての又は組合してのヒト適合されたタイプII抗−CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE受容のグループ及びその対応ビークルグループが、10mg/kgの指示される投与量で、研究日22、 29、36及び43で、i.v.q7d処理された。Bcl-2インヒビターABT-737が、100mg/kgで2日ごとに(日23〜33、q2d)、及び低い耐性のために、50mg/kgの低められた用量で日41まで、i.p.投与された。
ビークル対照を受ける腫瘍担持動物は、腫瘍負荷のために処理開始の15日後、除外された。単一の剤として週1度、B-HH6-B-KV1 GE(10mg/kg)による動物の処理は、対照に比較して、14日間異種移植片増殖を有意に阻害した(TGI87%)。しかしながら、毎週の抗体処理にもかかわらず、SU-DHL-4異種移植片は連続して成長した。対照的に、100mg/kgでの2日ごとに与えられるBcl-2インヒビターによる単一剤処理は、わずかに活性的であり、そして腫瘍は対照に類似して、連続的に増殖する。単一剤としての両化合物の適度な活性にもかかわらず、SU-DHL-4リンパ腫異種移植片は、組合せ下で完全な軽減を受けた。B-HH6-B-KV1 GE(10mg/kg)による毎週の処理及び2日ごとのBcl-2インヒビタ−ABT-737の注入は、最初の週以内にリンパ腫後退が生じ、そして続く組合せ処理機関において、すべてのSU-DHL-4腫瘍は腫瘍の完全な軽減を示し、そして再増殖は観察されなかった。
リツキシマブに比較してタイプII抗−CD20抗体のRaji細胞(ATCC-No.CCL-86)上のCD20への結合能力の比率の決定:
Raji細胞(ATCC-No. CCL-86)を、10%FCS(Gibco, カタログ番号10500−064)を含むRPMI-1640倍地(PanBiotech GmbH, カタログ番号 PO4- 18500)における培養において維持した。タイプ II 抗-CD20 抗体 B-HH6-B-KV1 (ヒト適合された B-Ly1 抗体 )及びリツキシマブを、Cy5 モノ NHS エステル (Amersham GE Healthcare, カタログ番号 PAl5101) を用いて、その製造業者の指針に従ってラベルした。Cy5−接合されたリツキシマブは、抗体当たり2.0分子Cy5のラベリング比率を有した。Cy5-接合されたB-HH6-B-KV1は、抗体当たり2.2分子Cy5のラベリング比率を有した。
MFI(Cy5−抗−CD20抗体)/MFI(Cy5-リツキシマブ)×Cy5ラベリング比率(Cy5-リツキシマブ)/Cy5ラベリング比率(Cy5−抗−CD20抗体)=MFI(B-HH6-B-KV1)/ MFI(Cy5-リツキシマブ)×Cy5ラベリング比率(Cy5−リツキシマブ)/Cy5ラベリング比率(B-HH6-B-KV1)=207/433×2.2/2.0=0.44
従って、典型的なタイプII抗−CD20抗体としてのB-HH6-B-KV1は、リツキシマブに比較して、結合能力を低めることを示す。
Bcl-2インヒビター(ABT−737)の抗−Bcl-2阻害活性のIC50値の決定:
Bcl-2及びBcl-xL結合−HTRFアッセイ方法:
化合物調製プレート:
化合物は、100%DMSO下で10mMの原液から、1.8mMで出発して連続的に希釈される(3倍、10点)。
試薬:
Bcl-2アッセイ:
・5OmMトリス- HCL緩衝液、ウシ血清アルブミン (BSA) 0.2mg/mL、ジチオトレイトール1 mM 及び9% DMSOを含むアッセイ緩衝液においてBio-BADペプチド(73.64nM)を調製する。
・5OmMトリス-HCL、ウシ血清アルブミン(BSA) 0.2mg/mL、ジチオトレイトール1mMを含むアッセイ緩衝液においてHis6-Bcl2(180nM)を調製する。
3)ランスユウロピウム−ストレプトアビジン(EU-SA)及び抗−6His APC:
・5OmM トリス-HCL、 BSA 0.2mg/mL、Eu-SA 4.5nM 及び 抗-6His APC 67.5nMを含む検出緩衝液中、溶液を調製する。
Bcl-xL:
1)Bcl-xLアッセイのためのビオチニル化された−BADペプチド(Bio-RAD):
・5OmM トリス- HCL、BSA 0.2mg/mL、ジチオトレイトール1mM 及び9% DMSOを含むアッセイ緩衝液においてBio−BADペプチド(9.82nM)を調製する。
・5OmMトリス-HCL緩衝液、BSA 0.2mg/mL、ジチオトレイトール1mMを含むアッセイ緩衝液においてHis6-Bcl-xL(22.5nM)を調製する。
3)ランスユウロピウム−ストレプトアビジン(EU-SA)及び抗−6His APC:
・5OmM トリス-HCL、BSA 0.2mg/mL、Eu-SA 3.4nM 及び 抗-6His APC 45nMを含む検出緩衝液中、溶液を調製する。
最終アッセイ濃度:Bio-BAD (3nM)、His6-Bcl-xL(10nM)、 EU-SA (0.75nM)、抗-6His APC (10nM)。
トランスファープレート:384−ウェルプレートトランスファープレート中に、化合物予備プレートからの化合物5μlを移行し(又は薬物を含まない対照ウェル中に5μlの100%DMSOを移行し)、そして55μlのBio−BAD溶液を添加する。トランスファープレートからの12μlを、アッセイプレートに移し、そして16μlのHis6−Bcl2又はHis6-BclXLのいずれかを試験ウェルのために又はアッセイ緩衝液をブランクのために添加する。37℃で1時間インキュベートする。8μlのEU-SA/APC溶液/ウェルを添加し、そして室温で1時間インキュベートする。プレートを、340nmの励起及び665/615nmの発光で均質の時間分解蛍光(HTRF)のために適切なプレートリーダー上で読取る。
クロストーク補正;複数ウェル中に、EU-SA/APCを伴って及び伴わないで、16μlのアッセイ緩衝液、12μlのBio-BAD、8μlの検出緩衝液を添加する。
結果:ABT-737を、Bcl-2及びBcl-xL阻害について試験した;IC50値を、非線状曲線形適合(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd.,Guilford, Surrey, UK))を用いて計算した。
ABT-737のIC50(Bcl-2):0.040μM
ABT-737のIC50(Bcl-xL):の0.019μM
SCIDベージュマウスにおけるZ138MCL異種移植片に対する糖構築された(GE)及び非糖構築された(野生型、wt)抗-CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE及びwt)の類似する抗腫瘍活性:
タイプII抗−CD20抗体B-HH6-B-KV1(糖構築された(GE)及び野生型(wt))を、GlycArt, Schlieren, Switzerlandからの原液(c=9.4mg/ml及び12.5mg/ml)として供給した。抗体緩衝液は、ヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んだ。
細胞系及び培養条件:
Zl38 ヒト B-細胞 非-ホジキン-リンパ腫 (NHL)細胞は、元々、Glycart (マントル細胞リンパ腫-MCL)から得られた。腫瘍細胞系は、10%ウシ胎児血清(PAA Laboratories, Austria)及び2mMのL−グルタミンにより補充されたDMEM培地(PAA Laboratories, Austria)において、5%CO2で水飽和された雰囲気下で37℃で、通常通り培養された。継代2が移植のために使用された。
雌のSCIDベージュマウス;年齢、生後4〜5週(Bomholtgard, Ry, Denmarkから購入された)を、遂行されるガイドライン(GV-Solas; Felasa;TierschG)に従って、12時間の明/12時間の暗の毎日のサイクルを伴って、特定病原フリーの条件下で維持した。実験研究プロトコールが、地方自治体により再考され、そして認可された。到着の後、動物は、1週間、動物飼育施設の検疫部分に維持され、新しい環境及び観察のために慣らされた。連続した健康モニターリングを通常通りに実施した。ダイエット食品(Provimi Kliba 3337)及び水(酸性化された、pH2.5〜3)は自由に与えられた。
動物は、臨床学的微候及び副作用の検出のために毎日、調整された。実験を通してモニターするために、動物の体重が、週2度、記録され、そして腫瘍体積は、病期分類の最初に、キャリパにより測定された。
動物の処理は、s.c.細胞移植の14日後、ランダムな日に開始した。ヒト適合された抗−CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE及び wt)受容のグループ及びその対応ビークルグループが、10mg/kgの指示される投与量で、研究日14、20、27及び34で、i.v.q7d処理された。
ビークル対照を受ける腫瘍担持動物は、腫瘍負荷のために処理開始の19日後、除外された。10mg/kgでのwtとしての又は糖構築されたB−HH6-B-KV1(B-HH6-B-KV1 GE及びwt)による毎週の動物の処理は、処理の開始後すぐに、異種移植片の増殖を阻害した。すべての抗体の終結の時点で、腫瘍は退行し、そしてその後、Z138腫瘍異種移植片のほとんどでは、完全な軽減を示した。
Claims (6)
- CD20発現癌の処理のための薬剤の製造のためへの、抗-Bcl-2活性剤と組み合せてのタイプII抗−CD20抗体の使用において、
前記タイプII抗-CD20抗体が、ヒト型化B-Lyl抗体であり、そして高められた抗体依存性細胞性細胞毒性(ADCC)を有し、
前記抗-Bcl-2活性剤が、ABT−263又はABT−737から選択され、ここで、ABT−263が、式I:
前記ヒト型化B-Lyl抗体が、配列番号3〜配列番号19のいずれかに示される重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を含んでなり、そして配列番号20に示される軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を含んで成る、
ことを特徴とする前記使用。 - 前記タイプII抗−CD20抗体のFc領域のオリゴ糖の少なくとも40%又はそれ以上がフコシル化されていないことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記CD20発現癌が、B−細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項1又は2に記載の使用。
- CD20発現癌の処理のための、抗-Bcl-2活性剤とタイプII抗−CD20抗体との組み合せ剤において、
前記タイプII抗-CD20抗体が、ヒト型化B-Lyl抗体であり、そして高められた抗体依存性細胞性細胞毒性(ADCC)を有し、
前記抗-Bcl-2活性剤が、ABT−263又はABT−737から選択され、ここで、ABT−263が、式I:
前記ヒト型化B-Lyl抗体が、配列番号3〜配列番号19のいずれかに示される重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を含んでなり、そして配列番号20に示される軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を含んで成る、
ことを特徴とする前記組み合せ剤。 - 前記タイプII抗−CD20抗体のFc領域のオリゴ糖の少なくとも40%又はそれ以上がフコシル化されていないことを特徴とする、請求項4に記載の組み合せ剤。
- 前記CD20発現癌が、B−細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項4又は5に記載の組み合せ剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07020120.7 | 2007-10-15 | ||
EP07020120 | 2007-10-15 | ||
PCT/EP2008/008635 WO2009049841A1 (en) | 2007-10-15 | 2008-10-13 | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500521A JP2011500521A (ja) | 2011-01-06 |
JP5416124B2 true JP5416124B2 (ja) | 2014-02-12 |
Family
ID=38904707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010528326A Expired - Fee Related JP5416124B2 (ja) | 2007-10-15 | 2008-10-13 | 抗−Bcl−2活性剤とタイプII抗−CD20抗体のとの組み合わせ療法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20090098118A1 (ja) |
EP (2) | EP2604277A1 (ja) |
JP (1) | JP5416124B2 (ja) |
KR (1) | KR101278395B1 (ja) |
CN (1) | CN101827611B (ja) |
AR (1) | AR068862A1 (ja) |
AU (1) | AU2008314068B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0818673A2 (ja) |
CA (1) | CA2702300A1 (ja) |
CL (1) | CL2008003035A1 (ja) |
IL (1) | IL204744A0 (ja) |
MX (1) | MX2010003815A (ja) |
PE (1) | PE20090966A1 (ja) |
RU (1) | RU2541805C2 (ja) |
TW (1) | TWI430809B (ja) |
WO (1) | WO2009049841A1 (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE038955T2 (hu) | 2003-11-05 | 2018-12-28 | Roche Glycart Ag | Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval |
WO2008144506A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-27 | University Of Maryland, Baltimore | Apoptotic pathway targeting for the diagnosis and treatment of cancer |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
WO2010043582A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Santaris Pharma A/S | Method for the treatment of cancer |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN109966294A (zh) * | 2009-05-26 | 2019-07-05 | 艾伯维爱尔兰无限公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
MX2012007325A (es) * | 2009-12-22 | 2012-07-20 | Abbott Lab | Capsula de abt-263. |
EP2600901B1 (en) | 2010-08-06 | 2019-03-27 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012021486A2 (en) * | 2010-08-09 | 2012-02-16 | University Of South Florida | Acylsulfonamides and processes for producing the same |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
CN104531671A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
JP2014507384A (ja) * | 2010-12-16 | 2014-03-27 | ロシュ グリクアート アーゲー | Mdm2阻害剤とのアフコシル化cd20抗体の併用療法 |
KR101274731B1 (ko) * | 2011-01-18 | 2013-06-18 | 동아대학교 산학협력단 | 레스베라트롤의 유사체인 hs-1793 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 전립선 암 치료용 약학적 조성물 |
CA2831613A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
JO3733B1 (ar) * | 2011-04-05 | 2021-01-31 | Bayer Ip Gmbh | استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة |
CN102222176A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-10-19 | 山东大学 | 一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法 |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
ES2923757T3 (es) | 2011-12-16 | 2022-09-30 | Modernatx Inc | Composiciones de ARNm modificado |
AU2013243953A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9539251B2 (en) * | 2012-09-07 | 2017-01-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type II anti-CD20 antibody with a selective Bcl-2 inhibitor |
DK2922554T3 (en) | 2012-11-26 | 2022-05-23 | Modernatx Inc | Terminalt modificeret rna |
US20150313906A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-11-05 | Glaxosmithkline Llc | Combination |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
WO2015051214A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
RU2727196C2 (ru) * | 2015-05-26 | 2020-07-21 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Комбинированная терапия на основе антитела к cd20 в сочетании с ингибитором bcl-2 и ингибитором mdm2 |
EP4252629A3 (en) | 2016-12-07 | 2023-12-27 | Biora Therapeutics, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
TR201703149A2 (tr) * | 2017-03-01 | 2018-09-21 | Univ Yeditepe | Kemoterapi̇k i̇laç kompozi̇syonu |
EP3600416B1 (en) | 2017-03-30 | 2023-06-07 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
JP2020528061A (ja) * | 2017-07-26 | 2020-09-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | BET阻害剤、Bcl−2阻害剤及び抗CD20抗体を用いた併用療法 |
US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
KR20200139139A (ko) * | 2018-07-31 | 2020-12-11 | 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 | 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과 |
EP3883634A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
CA3142361A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein |
EP4309722A2 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-24 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
EP4142737A4 (en) * | 2020-04-27 | 2024-06-05 | Aruna Bio Inc | BINDING AGENTS AND USES THEREOF FOR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DEPRESSION |
WO2022133030A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US371191A (en) | 1887-10-11 | Cloth-sponging machine | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5734033A (en) * | 1988-12-22 | 1998-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antisense oligonucleotides inhibiting human bcl-2 gene expression |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
CA2172153C (en) | 1993-09-20 | 2010-03-09 | John C. Reed | Regulation of bcl-2 gene expression |
ATE356630T1 (de) | 1998-04-03 | 2007-04-15 | Univ Iowa Res Found | Verfahren und produkte zur stimulierung des immunsystems mittels immunotherapeutischer oligonukleotide und zytokine |
WO1999054342A1 (en) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
JP2002515511A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 放射線及び成長因子レセプター・チロシン・キナーゼのインヒビターを使用するヒト腫瘍の治療 |
US7795232B1 (en) | 2000-08-25 | 2010-09-14 | Genta Incorporated | Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers |
RU2306952C2 (ru) * | 2001-01-31 | 2007-09-27 | Байоджен Айдек Инк. | Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием комбинации применений, связанных с антителами, уменьшающими количество b-клеток, и с иммуномодулирующими антителами |
US7432304B2 (en) * | 2001-05-30 | 2008-10-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins |
CA2502552C (en) | 2002-10-17 | 2019-02-12 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
EP1944320A1 (en) | 2002-12-16 | 2008-07-16 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
AU2003300414A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Genta Incorporated | Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers |
US8367374B2 (en) | 2003-01-22 | 2013-02-05 | Roche Glycart Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
CA2527583C (en) | 2003-05-30 | 2013-12-17 | Giorgio Attardo | Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases |
EP1844815B1 (en) * | 2003-11-04 | 2011-09-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Combination therapy comprising anti-CD20 and anti-CD40 antibodies for the treatment of B cell-related cancers |
HUE038955T2 (hu) * | 2003-11-05 | 2018-12-28 | Roche Glycart Ag | Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval |
CA2561303C (en) * | 2004-03-25 | 2011-01-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Gossypol co-crystals and the use thereof |
EP1740946B1 (en) | 2004-04-20 | 2013-11-06 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
EP1853255A4 (en) | 2005-02-22 | 2009-07-08 | Gemin X Pharmaceuticals Canada | METHODS FOR TREATING ARTHRITIS USING TRIHETEROCYCLIC COMPOUNDS |
WO2006099667A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Prophylactic and therapeutic agents and uses therefor |
KR101509440B1 (ko) * | 2005-05-12 | 2015-04-07 | 애브비 바하마스 리미티드 | 아폽토시스 촉진제 |
AU2006252733A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to CD20 and uses thereof |
CN101291954B (zh) | 2005-08-26 | 2013-03-27 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 具有改变的细胞信号传导活性的修饰的抗原结合分子 |
-
2008
- 2008-09-22 US US12/234,739 patent/US20090098118A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-13 CA CA2702300A patent/CA2702300A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-13 WO PCT/EP2008/008635 patent/WO2009049841A1/en active Application Filing
- 2008-10-13 AU AU2008314068A patent/AU2008314068B2/en not_active Ceased
- 2008-10-13 BR BRPI0818673A patent/BRPI0818673A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-13 JP JP2010528326A patent/JP5416124B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-13 CN CN200880111728.4A patent/CN101827611B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-13 EP EP13155433.9A patent/EP2604277A1/en not_active Withdrawn
- 2008-10-13 MX MX2010003815A patent/MX2010003815A/es active IP Right Grant
- 2008-10-13 EP EP08839967A patent/EP2203185A1/en not_active Withdrawn
- 2008-10-13 KR KR1020107008152A patent/KR101278395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-10-13 RU RU2010118448/15A patent/RU2541805C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 CL CL2008003035A patent/CL2008003035A1/es unknown
- 2008-10-14 PE PE2008001762A patent/PE20090966A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-14 TW TW097139389A patent/TWI430809B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 AR ARP080104472A patent/AR068862A1/es unknown
-
2010
- 2010-03-25 IL IL204744A patent/IL204744A0/en unknown
- 2010-05-14 US US12/780,640 patent/US20110086025A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-26 US US13/190,752 patent/US20110287006A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-20 US US13/424,506 patent/US20120276085A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-31 US US13/756,319 patent/US20140004104A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-27 US US14/227,728 patent/US20150056186A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009049841A1 (en) | 2009-04-23 |
US20110086025A1 (en) | 2011-04-14 |
MX2010003815A (es) | 2010-08-04 |
US20120276085A1 (en) | 2012-11-01 |
US20110287006A1 (en) | 2011-11-24 |
CL2008003035A1 (es) | 2010-01-11 |
CN101827611A (zh) | 2010-09-08 |
TWI430809B (zh) | 2014-03-21 |
RU2541805C2 (ru) | 2015-02-20 |
JP2011500521A (ja) | 2011-01-06 |
US20150056186A1 (en) | 2015-02-26 |
PE20090966A1 (es) | 2009-07-13 |
AU2008314068B2 (en) | 2014-01-16 |
EP2203185A1 (en) | 2010-07-07 |
KR101278395B1 (ko) | 2013-06-24 |
RU2010118448A (ru) | 2012-05-20 |
EP2604277A1 (en) | 2013-06-19 |
AR068862A1 (es) | 2009-12-09 |
CN101827611B (zh) | 2014-01-15 |
TW200920401A (en) | 2009-05-16 |
US20090098118A1 (en) | 2009-04-16 |
KR20100056559A (ko) | 2010-05-27 |
US20140004104A1 (en) | 2014-01-02 |
CA2702300A1 (en) | 2009-04-23 |
BRPI0818673A2 (pt) | 2015-09-08 |
AU2008314068A1 (en) | 2009-04-23 |
IL204744A0 (en) | 2010-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5416124B2 (ja) | 抗−Bcl−2活性剤とタイプII抗−CD20抗体のとの組み合わせ療法 | |
US11590128B2 (en) | Combination therapy of a type II anti-CD20 antibody with a selective BCL-2 inhibitor | |
JP2014101370A (ja) | 非−ホジキンリンパ腫の治療のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンと組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(adcc)を有するii型抗−cd20抗体の使用 | |
JP2014141497A (ja) | アフコシル化cd20抗体とフルダラビン及び/又はミトキサントロンの併用療法 | |
US20240180901A1 (en) | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120803 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130326 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130709 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131015 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131114 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |