JP5414542B2 - ビタミンdおよびコルチコステロイドを有するポリアフロン局所組成物 - Google Patents
ビタミンdおよびコルチコステロイドを有するポリアフロン局所組成物 Download PDFInfo
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Description
(a)親油相成分;
(b)1つ以上の界面活性剤;
(c)活性ビタミンD化合物
を含む。
(i)少なくとも1つのビタミンDもしくはビタミンD類似体、および/または少なくとも1つのコルチコステロイド、および/または界面活性剤を場合によっては含む、親水性溶媒を提供するステップ;
(ii)少なくとも1つのビタミンDもしくはビタミンD類似体、および/または少なくとも1つのコルチコステロイド、および/または界面活性剤を場合によっては含む、疎水性溶媒を提供するステップ;
(iii)上記親水性溶媒と疎水性溶媒を適する条件下で混合して、少なくとも1つのポリアフロン分散系と少なくとも1つのビタミンDまたはビタミンD類似体と少なくとも1つのコルチコステロイドとを含む組成物を形成するステップ
を含む。
ビタミンDまたはビタミンD類似体を含む第一のポリアフロン分散系を提供するステップ;
コルチコステロイドを含む第二のポリアフロン分散系を提供するステップ;
上記第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して組成物を形成するステップ
を含む。
1.それらは、安定な形態で存在することができ、この場合、分散相の体積分率(φip)は、0.7より大きく、0.97ほども高い場合がある(φipは、分率として表される不連続相の連続相に対する体積比である)。
上の特徴のそれぞれおよびそれらの組み合わせにより、本発明のポリアフロン分散系は、これらの特徴のすべてを有さない従来のエマルジョンおよび他の分散系タイプと明確に区別される。ポリアフロン分散系は、次の参考文献に開示されている:Sebbaによる「Biliquid Foams」,J.Colloid and Interface Science,40(1972)468−474および「The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film」,Colloid Polymer Sciences,257(1979)392−396、Hicks「Investigating the Generation,Characterisation,and Structure of Biliquid Foams」,PhD Thesis,University of Bristol,2005、Crutchley「The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films」,PhD Thesis,The University of Leeds,2006、およびLye and Stuckey,Colloid and Surfaces,131(1998)119−136。アフロンは、米国特許(A)第4,486,333号およびWO 97/32559にも開示されている。
(i)少なくとも1つのビタミンDもしくはビタミンD類似体、および/または少なくとも1つのコルチコステロイド、および/または界面活性剤を場合によっては含む、親水性溶媒を提供するステップ;
(ii)少なくとも1つのビタミンDもしくはビタミンD類似体、および/または少なくとも1つのコルチコステロイド、および/または界面活性剤を場合によっては含む、疎水性溶媒を提供するステップ;
(iii)上記親水性溶媒と疎水性溶媒を適する条件下で混合して、少なくとも1つのポリアフロン分散系と少なくとも1つのビタミンDまたはビタミンD類似体と少なくとも1つのコルチコステロイドとを含む組成物を形成するステップ
を含む。
ビタミンDまたはビタミンD類似体を含む第一のポリアフロン分散系を提供するステップ;
コルチコステロイドを含む第二のポリアフロン分散系を提供するステップ;および
上記第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して組成物を形成するステップ
を含む。
例えば、日焼け止め、冷却剤、加温剤、痒み止め、美容剤、化粧品マスキング剤、発泡剤、芳香剤、着色剤、抗酸化物質または皮膚軟化油、およびこれらの混合物の1つ以上の活性物質を含む第三のまたはさらなるポリアフロン分散系を提供するステップ;および
上記第三のまたはさらなるポリアフロン分散系と上記第一および第二のポリアフロン分散系とを混合して組成物を形成するステップ
をさらに含むことがある。本明細書に記載の組成物は、エーロゾルまたはスプレーの形態で皮膚に送達することができる。例えば、欧州特許第1,575,542号は、二液型泡沫のエーロゾルへの組み込みを教示している。
本発明について、生成物は、下記の基準を満たす場合に保管安定しているとみなす。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、643μg/g(500μg/gのベタメタゾンと等価)である。
下記の方法によって3つのポリアフロン分散系を個々に作った:
低い形状の250mL実験室用ビーカー(内径6.5cm)に十分な水性(連続)相を充填して、30gのゲルポリアフロンを作った。パスツールピペットから1滴ずつ油(不連続)相を添加しながら、6.0cmの直径を有する4枚羽根インペラを用いて200rpmでこれを攪拌した。このプロセスの開始時の添加速度は遅かった(およそ7秒ごとに1滴)が、油相の10%を添加し終えたら、ゲルポリアフロンの全製造時間がおよそ20分になるように加速した。
下に略述する方法を用いて、安定性測定を行った。この実施例では、をエッペンドルフ管内での保管データ得た。
HPLC条件:
カラム:NovaPakC18、4μ 粒径、3.9×150mm カラム(Waters)
移動相:水中47%アセトニトリル。
流量:1ml/分。
カラム温度:25℃。
カルシポトリオールについての保持時間は、6.8分であった。
ベタメタゾンについての保持時間は、9.9分であった。
下に略述する方法を用いて、安定性測定を行った。サンプルは、上で説明したように、40℃に維持した、適するオーブン内の(気密)ガラスジャーの中で保管した。イソプロパノール中でサンプルを混合し、その後、超音波処理および遠心分離することによって、カルシポトリオールおよびベタメタゾンを実施例1の組成物からイソプロパノールへと抽出した。下に与える条件下でのHPLCにより、その上清のアリコートをアッセイした。
HPLC条件:
カラム:NovaPakC18、4μ 粒径、3.9×150mm カラム(Waters)
移動相:水中55%アセトニトリル。
流量:1ml/分。
カラム温度:25℃。
カルシポトリオールについての保持時間は、3.9分であった。
ベタメタゾンについての保持時間は、5.3分であった。
** 最終BDPレベル 645μg/g、502μg/gと等価。
用いた方法は、プロピレングリコールおよび中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例1について説明した通りであった。
実施例1bにおいて安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、690μg/g(537μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例1について説明した通りであった。
実施例1bにおいて安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、730μg/g(568μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、実施例1について説明した通りであった。
実施例1bにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、709μg/g(551μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上で実施例1について説明したまさにその通りであった。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、783μg/g(609μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例1について説明した通りであった。
安定性を実施例1aにおける通りに試験し、そのサンプルを密封エッペンドルフ管内で保管した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、723μg/g(562μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例1について説明した通りであった。
安定性を実施例1aにおける通りに試験し、そのサンプルを密封エッペンドルフ管内で保管した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、1399μg/g(1088μg/gのベタメタゾンと等価)である。
実施例1において略述した方法によってこのポリアフロン分散系を作った。
実施例1bにおいて略述した方法を用いて安定性測定を行った。
** 最終BDPレベル 692μg/g(538μg/gのベタメタゾンと等価)
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1bにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、656μg/g(510μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、緩衝剤を3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1bにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、782μg/g(608μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、ゲル相を含めたことを除き、実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1aにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、782μg/g(608μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1aにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、534μg/g(415μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1aにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、534μg/g(415μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1aにおける通りに安定性を試験した。
** 最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、536μg/g(417μg/gのベタメタゾンと等価)である。
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例1について説明したまさにその通りであった。
実施例1aにおける通りに安定性を試験した。
** 最終BDPレベル 626μg/g(487μg/gのベタメタゾンと等価)
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを3つのゲルポリアフロン分散系、1、2および3、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例1について説明したまさにその通りであった。
a カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベル 原レベルの102%および99%
* ベタメタゾンのレベル=最終保管サンプルにおいてその原レベルの95%
** 6ヵ月後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルは、原レベルのそれぞれ42%および65%になった。
*** カルシポトリオールのレベル=40℃で4ヵ月後、原レベルの86%
**** 3ヵ月後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルは、それぞれ原レベルの91%および70%になった。
Claims (27)
- 少なくとも1つのポリアフロン(polyaphron)分散系と少なくとも1つのビタミンDまたはビタミンD類似体と少なくとも1つのコルチコステロイドとを含む、連続相および少なくとも1つの不連続相を含む組成物であって、前記コルチコステロイドが主として不連続相中にあり、前記ビタミンDまたはビタミンD類似体が主として不連続相中にある、局所塗布に適する組成物。
- 前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デソキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフルオラゾン、フルオシノイド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、およびそれらのエステルまたはそれらの混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、ベタメタゾンまたはそのエステルである、請求項2に記載の組成物。
- 前記ビタミンDまたはビタミンD類似体が、ビタミンD、カルシポトリオール、セオカルシトール、カルシトリオール、タカルシトール、マキシマカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S−ジヒドロキシ−ビタミンD2、1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−[((3−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェニル)−メトキシ)−メチル]−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン、またはそれらの混合物である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ビタミンDまたはビタミンD類似体が、カルシポトリオールである、請求項4に記載の組成物。
- 前記不連続相が油を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記油が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、イソプロピルミリステート、またはそれらの混合物を含む、請求項6に記載の組成物。
- その組成物の総重量に基づき、5重量%未満の水を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記連続相が非水性である、請求項8に記載の組成物。
- その組成物の総重量に基づき、少なくとも5重量%の水を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- その組成物の総重量に基づき、少なくとも10重量%の水を含む、請求項10に記載の組成物。
- その組成物の総重量に基づき、少なくとも15重量%の水を含む、請求項11に記載の組成物。
- その組成物の総重量に基づき、5〜50重量%の水を含む、請求項1から7または10から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記連続相が、式R1−OHの化合物(この式中のR1は、C1〜C10アルキルである)および/または式HO−R2−Hの化合物(この式中のR2は、(C2H4)nもしくは(C3H6)nであり、この場合のnは、1から100である)を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記連続相が、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはそれらの混合物を含む、請求項14に記載の組成物。
- その組成物のpHが、7.0〜8.5である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記水性相のpHが、7.25〜7.75である、請求項16に記載の組成物。
- ゲル化剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透向上剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療法によりヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 乾癬の治療の際に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 乾癬を治療するための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- (i)少なくとも1つのビタミンDもしくはビタミンD類似体、および/または少なくとも1つのコルチコステロイド、および/または界面活性剤を場合によっては含む、親水性溶媒を提供するステップ;
(ii)少なくとも1つのビタミンDもしくはビタミンD類似体、および/または少なくとも1つのコルチコステロイド、および/または界面活性剤を場合によっては含む、疎水性溶媒を提供するステップ;
(iii)前記親水性溶媒と疎水性溶媒を適する条件下で混合して、少なくとも1つのポリアフロン分散系と少なくとも1つのビタミンDまたはビタミンD類似体と少なくとも1つのコルチコステロイドとを含む組成物を形成するステップ
を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。 - ビタミンDまたはビタミンD類似体を含む第一のポリアフロン分散系を提供するステップ;
コルチコステロイドを含む第二のポリアフロン分散系を提供するステップ;
前記第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して組成物を形成するステップ
を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。 - 活性物質を含む第三のまたはさらなるポリアフロン分散系を提供するステップ;および
前記第三のまたはさらなるポリアフロン分散系と前記第一および第二のポリアフロン分散系とを混合するステップ
をさらに含む、請求項23および24のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第一および第二のポリアフロンをさらなる親水性溶媒(この場合の親水性溶媒のpHは、7.25から7.75の範囲である)と混合する、請求項24および25のいずれか一項に記載の方法。
- 安定であり、その安定性が、40℃で密閉ガラス容器内において3ヶ月保管した後の原量に対するビタミンDまたはビタミンD類似体の量の5%以下の減少およびコルチコステロイドの量の5%以下の減少として測定される、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
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