JP5413648B2 - 糖鎖固定化高分子基材、その製造方法および医療器具 - Google Patents
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Description
(3)グロボ多糖を結合した構成ユニット(X)と、水溶性を高めるためのアクリルアミドからなる構成ユニット(Y)とのブロックコポリマからなる化合物をベロ毒素中和剤として用いる例が知られている(特許文献3)。ベロ毒素(Vero Toxin、VT)は、大きく2種類(VT1、VT2)に分類されている。一つは、志賀赤痢菌が産生する志賀毒素と同じ構造のVT1、もう一つは、VT1と生物学的性状はよく似ているが、免疫学的性状や物理化学的性状のまったく異なるVT2であり、このVT2はVT1に比べ毒性が強いことが知られている。しかしながら、VT2におけるグロボ多糖への吸着力はVT1に比べて約1/10程度と弱いことも知られていた(非特許文献3)。そこで特許文献3に記載のベロ毒素中和剤は、グロボ多糖を結合した構成ユニット(X)のみからなる直鎖高分子化合物を用いることにより、VT2との相互作用を高めることができたことが記載されている。
(3)で挙げた特許文献3では、ベロ毒素中和剤の場合において、直鎖を構成する構成ユニットのうち、グロボ多糖を結合した構成ユニット(X)のみで直鎖を構成することによってVT2型ベロ毒素の細胞接触阻害活性を大きくできると記載している。しかしながら、本発明者らは本発明の構成、すなわちグロボ多糖を結合した高分子鎖を高分子基材に固定化させることによってVT2型ベロ毒素を吸着除去する場合においては、単に糖鎖密度を大きくすればよいというわけではなく、特異的な範囲があることを明かにした。
また、本発明は、一般式(3)で表される繰り返し単位(C)
本発明の糖鎖固定化高分子基材の製造方法は、一般式(3)で表される繰り返し単位(C)
本発明で用いる、一般式(3)で表される繰り返し単位(C)
本発明に用いる高分子基材は、電離放射線照射によって発生したラジカルに、モノマーがグラフト重合することができ、かつ、血液適合性の高いものであれば、公知慣用の高分子基材を用いることができる。この様な高分子基材として、分子内にメチレン基を有するような高分子化合物が挙げられる。本発明に用いる高分子基材の具体例としては、例えば、オレフィン系樹脂、スチレン系樹脂、スルホン系樹脂、アクリル系樹脂、ウレタン系樹脂、エステル系樹脂、エーテル系樹脂またはセルロースアセテートが挙げられ、より具体的にはポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリ−4−メチルペンテン等を例示できる。
一般式(3)で表される繰り返し単位(C)の高分子基材への結合は、前記高分子基材に、エチレン性不飽和結合を有する重合性化合物(以下、単に「重合性化合物」という)を接触させる工程(1)と、前記高分子基材に前記重合性化合物を接触させた状態で電離放射線を照射する工程(2)とをこの順で、または、
前記高分子基材に電離放射線を照射する工程(3)と、電離放射線を照射した前記高分子基材に前記重合性化合物を接触させる工程(4)とをこの順で行う。
エチレン性不飽和結合を有する重合性化合物としては、血液適合性の高いものであれば特に限定することなく用いることができるが、好ましくはH2C=CR1R0(但し、R1は水素原子またはメチル基を表し、R0はカルボキシ基、活性エステル残基を表す。)で表されるエチレン性不飽和結合を有する重合性化合物が挙げられる。このうち好ましい化合物の具体例としては、アクリル酸、メタクリル酸、活性エステル残基とアクリル酸の縮合物、活性エステル残基とメタクリル酸の縮合物などが挙げられ、ここで用いられる活性エステル残基としては、ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールなど、後述するアミド化反応で挙げた慣用の活性エステルの残基を挙げることができる。上述した重合性化合物のうち、異なる重合性化合物を2種以上用いることもできる。
前記高分子基材と前記重合性化合物との接触方法は、前記重合性化合物を水系溶媒に溶解させて水溶液とした上で、上記高分子基材と接触させればよい。本発明においては、前記高分子基材表面におけるグラフト重合を優先的に進行させることから、水溶液中の前記重合性化合物の濃度は低い方が好ましい。あまり高い濃度、例えば20質量%以上では、ラジカルが溶液中に拡散し溶液中で重合反応が同時進行する場合がある。具体的には、使用する重合性化合物各々の溶解度により上限が限定されるが、概ね0.1質量%以上、好ましくは0.1〜20質量%、より好ましくは0.1〜15質量%の範囲である。
前記高分子基材に電離放射線を照射して発生させたラジカルにより、前記重合性化合物が有するエチレン性不飽和結合部位を高分子基材にグラフト重合させる。グラフト重合に際して用いる電離放射線源としては、α線、β線、γ線、加速電子線、X線等があげられ、実用的にはγ線、加速電子線が望ましい。
本発明で用いる一般式(4)
上述の方法などで得られた一般式(3)で表される繰り返し単位(C)が結合している高分子基材に、一般式(4)で表される化合物を接触させ、アミド化反応する。アミド化反応の方法は、例えば、活性エステルによるアミド化、縮合剤によるアミド化、これらの併用、混合酸無水物法、アジド法、酸化還元法、DPPA法、ウッドワード法など、ペプチド合成などで用いられている公知慣用のアミド化反応を用いればよい。
次に、本発明の糖鎖固定化高分子基材について説明する。本発明の糖鎖固定化高分子基材は、分子内にメチレン基を有する高分子基材に、下記一般式(1)
また、前記一般式(1)における繰り返し単位(A)と前記一般式(2)で表される繰り返し単位(B)の比率は特に限定されるものではなく、病原体によって最適な糖鎖密度に調整したり、または高分子基材への固定化量を増加させる場合に応じて、適宜調節すればよいが、前記基材の単位面積当たり0.01〜1〔μmol/cm2〕の割合、好ましくは0.02〜0.6〔μmol/cm2〕の割合である。0.01〔μmol/cm2〕以上、かつ1〔μmol/cm2〕以下の範囲で毒素などの病原体に対する吸着除去能が特異的に向上する。
本発明の糖鎖固定化高分子基材の製造方法は高分子素材の材質や形態に関して広範囲に適用できることから、目的、用途に応じた糖質固定化高分子素材を得ることができ、上記用途以外にも病原体の精製、分離に用いることができる。
本発明のベロ毒素を除去する方法においては、対象とするベロ毒素を含む溶液とは、ベロ毒素を含む水溶液、血液、血漿等を挙げることができるが、これらに限らない。
糖鎖固定化高分子基材の使用方法は、例えば血液、血漿、血清等の体液と接触させて、体液中の毒素を吸着除去することができればいずれの方法でもよいが、例えば以下の方法を挙げることができる。
(1)中空糸内部に吸着材を担持させておき、これに体液を流す方法。
(2)体液の入口と出口とを有し、その出口に体液は通過するが吸着材は通過しないフィルターを装着した容器に吸着材を充填し、これに体液を流す方法。
(3)体液を取り出してバック等に貯留し、これを吸着材に混合して毒素を吸着除去した後、吸着材を濾別して毒素が除去された体液を得る方法。
これらのモジュールは通常公知の方法によって製造することができる。
合成例1−1で得られた化合物(2)1.37〔g〕、アジ化ナトリウム0.1〔g〕をDMF27〔mL〕に加えて80℃で2時間、加熱攪拌して化合物(3)を合成した。酢酸エチル/水で分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、次工程にそのまま用いた。
合成例2で得られた化合物(3)約1〔g〕に5%Pd/Cを約10重量%加えて水素置換し、3時間攪拌した。
(合成例2)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.5(C=C), 114.4(C=C),101.3,100.9,98.8
13C NMR (75 MHz, D2O) δ 104.1,102.9,101.2
オクタデシルアミン(東京化成)5.39〔g〕、トリエチルアミン(関東化学)2.45〔g〕をTHFに溶解し、氷冷下アクリル酸クロリド(東京化成)1.99〔g〕を滴下した。1時間後、水を加えて分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル 2/1)で精製し、目的物を得た。収率66%。
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 6.25(dd, 1H), 6.07(dd, 1H), 5.62 (dd, 1H), 5.60(br, 1H), 3.32(q 2H), 1.50(m, 2H), 1.25(m, 30H), 0.88(t, 3H)
参考合成例1で得られたGb3モノマー0.1〔g〕と、参考合成例2で得られたオクタデシルアクリルアミド4.7〔mg〕とをDMSO250〔μL〕、トルエン50〔μL〕の混合溶媒に溶解し、減圧脱気、窒素置換した。AIBN1〔mg〕を加えて70℃に加熱し、7時間かくはんした。冷却後、エタノールによる再沈殿で精製した。収率87%。Mw 11326(GPC,東ソー製 HLC8220)。
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 4.82(Gb3), 4.37(Gb3), 4.32(Gb3), 0.80(−CH3)
アクリル酸モノマー1〔g〕をイオン交換水100〔g〕に溶解して1〔質量%〕水溶液とし、撹拌しながら減圧することで水溶液中の溶存酸素を除去した。
アクリル酸モノマー1〔g〕をイオン交換水100〔g〕に溶解して1〔質量%〕水溶液とし、撹拌しながら減圧することで水溶液中の溶存酸素を除去した。
アクリル酸モノマー5〔g〕をイオン交換水100〔g〕に溶解して5質量%水溶液とし、撹拌しながら減圧することで水溶液中の溶存酸素を除去した。
アクリル酸モノマー5〔g〕をイオン交換水100〔g〕に溶解して5質量%水溶液とし、撹拌しながら減圧することで水溶液中の溶存酸素を除去した。
アクリル酸モノマー10〔g〕をイオン交換水100〔g〕に溶解して10質量%水溶液とし、撹拌しながら減圧することで水溶液中の溶存酸素を除去した。
Gb3/C18化合物を50%含水エタノールに溶解し、中空糸80〔cm2〕を16時間浸漬した。取り出して、水による洗浄を行い、Gb3固定化中空糸(6)を得た。浸漬前後のGPC測定からGb3/C18化合物の中空糸表面への吸着量を算出した(表1)。
メタクリル酸モノマー1〔g〕をイオン交換水100〔g〕に溶解して1〔質量%〕水溶液とし、撹拌しながら減圧することで水溶液中の溶存酸素を除去した。
アクリル酸モノマー5[g]をメタノール100[mL]に溶解して5[g/dL]メタノール溶液とし、窒素ガスを溶液中に導入してメタノール溶液中の溶存酸素を除去した。次にポリ−4―メチルペンテン―1製の中空糸束(中空糸表面積:240[cm2]、DIC(株)製)をガラス製試験管に入れ、ゴム栓にて密閉し、試験管内部を窒素置換した。その後、4.8[MeV]の加速エネルギーで90[kGy]の電子線を照射した。
次に、23℃で、電子線を照射した中空糸束入り試験管内を真空にしてから、脱酸素したアクリル酸モノマーのメタノール溶液を加えて電子線グラフト重合を行った。23℃で4時間静置した後、中空糸束を取り出し、メタノールで数回洗浄して未反応のモノマー等を除去し、未反応のモノマー等がGPC測定で検出限界以下になったことを確認した。こうして、アクリル酸ポリマーを固定化した中空糸を得た。中空糸に固定化されたポリアクリル酸の量は重量増加から確認した。アクリル酸ポリマー固定化量28.7[mg]。1.7[μmol/cm2]。
Gb3固定化中空糸(8)を束ねて両端部をホットメルト接着剤(エスダイン8512XS 積水化学(株)製)で目止めした。その後、中空糸モジュール用ハウジングパイプ(内径18mm×外径22mm、全長60mm)に挿入し、両端部に治具を取付て遠心機にセットし、350rpmで回転させてから、ハウジングパイプに設けたポッティング剤注入口よりポッティング剤を注入した。なお、ポッティング剤にはポリウレタン樹脂(主剤:コロネート4421、硬化剤:ニッポラン4221、日本ポリウレタン工業(株)製)を用いた。
ベロ毒素の吸着能は、ベロ毒素に感受性を有するベロ細胞(アフリカミドリサル腎臓由来)を用いたバイオアッセイ法により評価した。Gb3固定化中空糸(1)〜(7)各5〔cm2〕を別々の容器に入れ、それぞれベロ毒素(VT1またはVT2、いずれもナカライテスク(株)製)を100〔ng/mL〕(1%BSA−PBS溶液)になるよう加えた後、23℃で4時間反応させた。反応液を緩衝液で10倍ずつ段階希釈し、ベロ細胞を予め2×105〔cells/ml〕の濃度にて培養してある96穴ウェルマイクロプレート(10%FBSを含むDMEM(インビトロジェン(株)製)培地,培養液量100〔μL〕)にそれぞれ10〔μL〕ずつ添加した。37℃、5%CO2条件にて72時間培養し、培養上清を吸引除去後、各ウェルをHank’s Balanced Salt Solution(インビトロジェン(株)製)にて洗浄、吸引した。さらに各ウェルにWST−8試薬(同仁化学(株)製)/DMEM(1:10容量比)110〔μL〕ずつ添加し、37℃、5%CO2条件で呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーで450〔nm〕の吸光度を測定し、各希釈率でのベロ細胞の細胞生存率を算出し、50%細胞生存率をGb3未固定化中空糸と比較して毒素の吸着率%を算出した(表1)。
実施例4で得られたGb3固定化中空糸(4)5〔cm2〕を別々の容器に入れ、それぞれVT2型ベロ毒素(ナカライテスク(株)製)を20〔ng/mg〕、100〔ng/mg〕、1000〔ng/mg〕になるよう加えた後、試験例1と同様にして評価し、VT2型ベロ毒素の吸着量及び吸着率を算出した(表3)。
ベロ毒素の吸着能は、オーソVT1/VT2 大腸菌ベロ毒素キット(オーソ・クリニカル・ダイアグノスティック(株)製)を用いたELISA法により評価した。
Gb3固定化中空糸モジュール100cm2に対し、室温にてVT2溶液100ng/mL(1%BSA−PBS(−))6mLを流速0.2mL/minで4時間還流させた。0.5、1、2、4時間ごとに50μLずつ還流液を採取し、ELISAにてVT2濃度を測定し、その値からGb3固定化中空糸のVT2除去能を算出し、表3に示した。
2 流入口
3 糖鎖
4 中空糸
5 容器
6 隔壁
Claims (7)
- 分子内にメチレン基を有する高分子基材に、下記一般式(1)
で表される繰り返し単位(B)を有する高分子鎖が結合しており、前記一般式(1)で表される繰り返し単位(A)が前記基材の単位面積当たり0.01〜1〔μmol/cm2〕の割合で結合していることを特徴とする糖鎖固定化高分子基材であって、 前記高分子基材が、4−メチル−1−ペンテンの重合体である糖鎖固定化高分子基材。 - 前記高分子基材が中空糸膜である請求項1に記載の糖鎖固定化高分子基材。
- 請求項1又は2に記載の糖鎖固定化高分子基材よりなる中空糸膜モジュール。
- 請求項1〜2のいずれか一項に記載の糖鎖固定化高分子基材を備えてなる医療器具。
- 前記Xは、アルキレン基または−R2−Z−R3−(但しR2及びR3は各々独立してアルキレン基を表し、Zは−O−、−NH−、−NR4−(但しR4は水素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基を表す)又は−S−を表す)である請求項5記載の糖鎖固定化高分子基材の製造方法。
- 前記高分子基材が中空糸膜であって、該中空糸膜の内側または外側もしくは両面に、前記一般式(4)で表される化合物を接触させる請求項5又は6に記載の糖鎖固定化高分子基材の製造方法。
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