KR20220109339A - 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220109339A
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이지혜
김영훈
박철영
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Abstract

본 발명의 일 양태로서 제공되는 신규한 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물은 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)에 특이적인 길항제/역효능제 활성을 나타내어, 관련 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 기술적 효과가 존재한다.

Description

피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물 및 이의 용도{Pyrazole-carboxamide derivative compounds and uses thereof}
본 발명은 신규한 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물 및 이의 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)에 특이적인 길항제/역효능제 효과에 기반한 관련 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
엔도카나비노이드 시스템 (endocannabinoid system)은 엔도카나비노이드 (endocannabinoids), 수용체 (receptors), 트랜스포터 (trnasporters) 그리고 효소(enzymes)로 구성되어 있으며, 아주 다양한 생리학적 프로세스 (physiological process)에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다. (Howlett, A. C., Annu. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 607-634; Pacher, P. et. al, FEBS J. 2013, 280, 1918-1943; Lu, Y. et. al, Can. J. Physiol. Pharmacol. 2017, 95, 311-327).
인간의 카나비노이드 수용체의 상이한 두 아형(subtype, CB1 및 CB2)이 단리되어 졌고, 이들 모두는 G 단백질 결합 수용체 상과 (superfamily)에 속한다. 카나비노이드 수용체 CB1은 CB2 수용체 및 엔도카나비노이드 리간드 (endocanabinoid: ex. anandamide, 2-AG 등)와 함께 에너지 항상성 (energy homeostasis) 유지에 중요한 역할을 하는 엔도카나비노이드 시스템 (endocanabinoid system)을 구성하고 있다. CB1 수용체는 인간을 포함한 포유류의 뇌를 비롯한 중추신경계에 주로 분포하며 에너지대사와 식욕조절에 관여하는 것으로 알려져 있고 CB2 수용체는 말초조직, 특히 면역 세포에 주로 분포되어 있고 통증을 포함한 여러 가지 염증발현에 관여하는 것으로 알려져 있다.
선택적 CB1 수용체 길항제인 리모나반트(rimonabant, SR141716A)는 임상실험에서 비만환자의 체중을 효과적으로 감소시키며, 또한 비만과 관련된 당뇨나 심혈관질환등의 대사증후군 질병도 완화시킬 수 있다는 것이 증명된 이후 CB1 수용체는 비만 및 비만 관련 대사증후군 질환을 치료할 수 있는 유망한 표적이 되었다. 하지만 리모나반트는 중추신경계 (CNS, central nervous system)에 있는 CB1 수용체의 활성을 억제하면서 우울증, 자살충동과 같은 심각한 부작용으로 시장에서 퇴출되었다 (Christensen, R. et al., Lancet, 2013, 23, 4751-4760). 하지만 CB1 수용체에 의한 식욕조절은 뇌에 존재하는 CB1 수용체에만 국한된 기능이 아니라 말초조직에 존재하는 CB1 수용체에 의해서도 식욕이 조절되며, 이것은 말초조직 CB1 수용체에 의한 렙틴 (Leptin)에 대한 민감성 조절을 통한 것으로 이미 많은 연구결과들에 의해 검증되었다 (Tam J. et al., Cell Metab. 2012, 16(2), 167-179).
앞에서 설명한 바와 같이, 기존에 개발된 CB1 수용체 저해제들은 말초조직 CB1 수용체의 활성을 억제함으로써 식욕과 체중을 감소시키고 인슐린 저항성 및 베타세포 성장 및 기능 향상을 통하여 포도당 항상성을 향상시킴으로써 제2형 당뇨 개선효과를 보인다. 그러나, 뇌에 작용하는 특성으로 인하여 심각한 부작용을 발생시켜 시장 및 임상시험에서 퇴출되었다. 이러한 이유로 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)은 통과하지 않고 말초조직에 존재하는 CB1 수용체의 활성만을 특이적으로 제어하여 부작용을 최소화한 CB1 수용체-활성제어 기반 제2형 당뇨 치료제를 개발하기 위한 많은 연구들이 수행되어 왔으며 최근 몇몇 연구그룹에 의하여 말초조직 특이적 CB1 수용체 저해제들이 개발되었다 (Chorvat, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4751-4760; Kunos, G. et al., Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 1423-1431). 최근 개발된 성공 가능성이 높은 대표적 말초조직 특이적 CB1 수용체 저해제는 AM6545와 JD5037이다.
첫번째 후보물질인 AM6545는 미국 NIH의 Dr. Kunos 그룹에 의하여 개발/보고되었다. AM6545는 기존 CB1 수용체 저해제인 리모나반트 (Rimonabant)의 변형을 통하여 개발되었으며 모체인 리모나반트에 비교하여 CB1 수용체에 대한 높은 친화력을 나타낸 반면 혈관-뇌 장벽을 통과하는 능력은 14배 정도 낮았다. 또한 뇌에 존재하는 CB1 수용체에 의해 매개되는 다양한 행동 효과에는 영향을 주지 않았다. AM6545는 체중감소 효과와 관계없이 제2형 당뇨에서 나타나는 인슐린 저항성, 지방간, 렙틴 (Leptin) 저항성을 향상시키고 포도당 항상성 및 혈장지질수치 (plasma lipid profile)를 향상시키고 아디포넥틴 (Adiponectin) 생성을 증가시킴으로써 제2형 당뇨치료를 위한 말초조직 특이적 CB1 수용체 저해제 개발 가능성을 최초로 보여주었다 (Tam J. et al., J. Clin Invest. 2010, 120(8), 2953-2966).
미국 벤처회사인 Jenrin Discovery에 의해 개발된 두번째 말초조직 특이적 CB1 수용체 저해제 후보물질인 JD5037도 혈관-뇌 장벽을 통과하는 능력인 낮고, AM6545와 비슷하게 뇌에 존재하는 CB1 수용체에 의해 매개되는 다양한 행동 효과에는 영향을 주지 않았으며 인슐린 및 렙틴 (Leptin) 저항성과 혈장지질수치 (plasma lipid profile)을 향상시킴으로써 제2형 당뇨 개선 효과를 보였다 (Tam J. et al., Cell Metab. 2012, 16(2), 2953-2966).
따라서, 선택적으로 말초 CB1 수용체에 특이적인 길항제/역효능제 효과를 갖는 화합물의 개발은 중추신경계에 관련된 부작용 없이 당뇨, 대사성질환, 이상지질혈증, 알코올성 간질환 또는 비알코올성 간질환 등 다양한 질병에서 효과적인 약물을 개발할 수 있다.
US2018031877A1 (2018.05.10) US9987252B2 (2011.01.27) US20160145333A1 (2016.05.26) US10118900B2 (2018.11.06) WO2018204689A1 (2018.11.08)
본 발명의 목적은 신규한 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 신규한 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 신규한 화합물의 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1, CB1)에 대한 특이적 억제 효과에 기반하여, 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업계 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
아래 열거된 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 이들을 포함하는 용어의 일부분으로서 본 명세서 전체에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, CnH2n+1로 표시되는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 구체적으로 각각 1 내지 6개 사이, 1 내지 8개 사이, 1 내지 10개 사이, 또는 1 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이들 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,　n-부틸,　t-부틸, 네오펜틸,　n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 용어 'C1-C6 알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,　n-부틸,　sec-부틸,　t-부틸,　n-펜틸,　n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '시클로알킬' 또는 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 고리　화합물로부터 유래하는 1가 기를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 용어 'C3-C6 사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 3 내지 6개의 고리형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 탄소수 2 내지 30, 6 내지 14 또는 1 내지 6개의 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인덴일, 안드라세닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면, 탄소가 아닌 원자, 이종원자를 1 이상 포함하는 것으로서, 구체적으로 상기 이종 원자는 O, N, Se 및 S 등으로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 1 이상 포함할 수 있다. 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 2 내지 30, 6 내지 14 또는 1 내지 6인 것이 바람직하며, 상기 헤테로아릴기는 단환식 또는 다환식일 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 티오펜기, 퓨라닐기, 피롤기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 바이피리딜기, 피리미딜기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 아크리딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 피리도 피리미딜기, 피리도 피라지닐기, 피라지노 피라지닐기, 이소퀴놀리닐기, 인돌릴기, 카바졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조카바졸릴기, 벤조티오펜기, 디벤조티오펜기, 벤조퓨라닐기, 페난쓰롤리닐기(phenanthroline), 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 페노티아지닐기 및 디벤조퓨라닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태로서, 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸-카르복스아미드(pyrazole-carboxamide) 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 H 또는 할로겐이고,
R2는 H, 할로겐 또는 CN이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고,
Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
L은
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
이고,
L1은 C1-C6 알킬이며,
R' 및 R''는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬로 치환될 수 있고,
Het는 할로알킬로 치환 또는 비치환된, 4 내지 6원자 방향족 또는 비방향족의 헤테로 고리화합물로서, N 또는 O를 1 내지 4개 고리 내 포함한다.
구체적으로, 상기 R1은 H 또는 Cl일 수 있다.
구체적으로, 상기 R2는 H 또는 CN일 수 있다.
구체적으로, 상기 R3는 Cl일 수 있다.
구체적으로, 상기 R4는 H 또는 Cl일 수 있다.
구체적으로, 상기 아릴은 하기 구조에서 선택된 어느 하나일 수 있고;
Figure pat00008
(상기 구조에 있어서, X는 수소 또는 할로겐임)
상기 헤테로아릴은 하기 구조에서 선택된 어느 하나일 수 있다:
Figure pat00009
(상기 구조에 있어서, X는 수소 또는 할로겐임).
구체적으로, 상기 L은 하기 구조에서 선택된 어느 하나일 수 있다:
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
(상기 구조에 있어서, L1은 C1-C3 알킬임).
구체적으로, 상기 R' 및 R''는 H일 수 있다.
구체적으로, 상기 Het는 할로알킬로 치환 또는 비치환되고, N 또는 O를 2 내지 4개 고리 내 포함하는 4 내지 6원자 방향족 헤테로 고리화합물인 화합물일 수 있다.
구체적으로, 상기 Het는 하기 구조에서 선택된 어느 하나일 수 있다:
Figure pat00016
Figure pat00017
(상기 구조에 있어서, Y는 H 또는 CX3이고, X는 할로겐임).
구체적으로, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다:
N-(2-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(2-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신,
(4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신,
3-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산,
3-(4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산,
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(S)-N-(3-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(2-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드,
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드,
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복스아마이드,
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드,
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드,
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드,
N-(5-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-5-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-4-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드, 및
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드.
본 발명의 일 양태로서, 상기 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서, 상기 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서, 상기 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서, 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 카나비노이드 수용체 1의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환은, 당뇨, 대사성질환, 이상지질혈증, 알코올성 간질환 및 비알코올성 간질환으로부터 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "예방"이란, 카나비노이드 수용체 1의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
상기 "치료"란, 카나비노이드 수용체 1의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
상기 "약학적으로 허용되는"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
상기 "약학적 유효량"은 투여되는　화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, 1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, 2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서　화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
상기 이성질체는 상기 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물의 비대칭 탄소중심의 존재에 따라, R 또는 S　이성질체, 라세믹　화합물, 부분입체이성체 혼합물, 또는 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매로 바람직한 것은 비휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기　약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로서 염산, 유기산으로서 메탄술폰산일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수　있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약제학적 조성물 또는 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
상기 약제학적 조성물 또는 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
상기 약제학적 조성물 또는 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 보다 효과적인 흡수경로를 선택한다는 관점에서 바람직하게는 구강투여를 택할 수 있다.
상기 약제학적 조성물 또는 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 상기 조성물은 0.01 ~ 1000 mg/kg/day로, 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg/kg/day로 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 그 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약제학적 조성물 또는 약학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 제공되는 화합물은 하기의 제조방법에 따라 제조될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니고, 각종 문헌에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00018
반응식 1에서와 같이, 화합물 (1-6)의 합성은 이미 문헌에 보고된 바와 같이 고리화 반응화 가수분해 반응을 통해 [표 1]에서와 같이 화합물 (1-6)을 제조한다(Song K.-S. et al., BMC, 2009, 17, 3080-3092; Kotagiri et al., OPRD 2007, 11, 910-912).
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4
1-6a Cl H Cl Cl
1-6b H H Cl H
1-6c H CN Cl H
[반응식 2]
Figure pat00019
반응식 2에서와 같이, 화합물 (1-6) 과 다양한 방향족 아민 (2-1) 과 아미드결합 (amide coupling) 반응을 통해 화합물 (2-2)를 얻었다. 에스터 화합물 (2-2)는 가수분해 반응을 통해 [표 2]에서와 같이 화합물 (2-3)을 얻었다. 카르복실산 화합물 (2-3)은 [표 3]에서와 같이 다양한 아민유도체 (2-4)와 아미드결합 반응을 통해 실시예 1 내지 40 화합물을 제조한다.
화합물 중간체 R 1 R 2 R 3 R 4 Q
2-3a 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00020
2-3b 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00021
2-3c 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00022
2-3d 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00023
2-3e 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00024
2-3f 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00025
2-3g 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00026
2-3h 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00027
2-3i 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00028
2-3j 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00029
2-3k 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00030
2-3l 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00031
2-3m 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00032
2-3n 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00033
2-3o 1-6a Cl H Cl Cl
Figure pat00034
2-3p 1-6b H H Cl H
Figure pat00035
2-3q 1-6c H CN Cl H
Figure pat00036
상기 화학식 1의 신규한 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 1의 신규한 피라졸 카르복스아미드 유도체 화합물 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및 또는 시약을 사용하여 입체특이적으로 합성할 수 있다.
상기 화학식 1의 신규한 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물은 무기산 및 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 하이드로클로로산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브로모산, 하이드로클로로산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 일 양태로서 제공되는 신규한 신규한 피라졸-카르복스아미드 유도체 화합물은 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)에 특이적인 길항제/역효능제 활성을 나타내어, 관련 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 기술적 효과가 존재한다.
다만, 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 CB1 단백질과 CB1 억제제로 알려진 타라나반트(Taranabant, inverse agonist)의 상호작용에 대한 분석 결과이다.
도 2는 합성 후보 물질 102종 화합물에 대한 도킹 에너지 스코어 결과를 산점도 (Scatter plot)로 나타낸 것이다.
이하, 보다 구체적으로 설명하기 위해 제조예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기 제조예 및 실시예는 예시적인 것으로, 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
제조예. 중간체 화합물의 제조
1. 화합물 (1-6a)의 제조
(단계 1) 리튬 염 화합물 (1-3a)의 제조
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (62.5 mL, 1 M in THF solution, 62.5 mmol)의 다이에틸 에터 (250 mL) 용액을 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온 (1-1a) (10.5 g, 62.3 mmol)의 다이에틸 에터 (50 mL)에 -78 ℃에서 30분 동안 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 더 교반한 후 다이에틸 옥살레이트 (9.6 mL, 70.8 mmol)를 넣었다. 반응혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한 후 흰색 침천물을 거르고 디에틸 에터로 세척 후 진공하에서 건조하여 흰색고체의 리튬 염 화합물 (1-3a) (5.44 g, 32%)을 얻었다.
(단계 2) 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1-5a)의 합성
리튬 염 화합물 (1-3a) (5.44 g, 19.8 mmol)의 에탄올 (30.2 mL) 용액에 (2,4-다이클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1-4a) (5.07 g, 23.7 mmol)를 넣은 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 침천물을 거른 후 에탄올과 다이에틸 에터의 순서로 씻은 후 진공하에서 건조하여 노란색 고체 하이드라존 화합물 (4.95 g)를 얻었다. 이 하이드라존 화합물 (4.95 g)을 아세트산 (39.3 mL)에 녹인 후 24시간 동안 가열환류 하였다. 반응혼합물을 차가운 물 (200 mL)에 부은 후 에틸 아세테이트 (330 mL)로 추출한 후 ant 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하여 화합물 (1-5a) (5.0 g, 35%)를 연한노란색 고체형태로 얻었다.
(단계 3) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a)의 합성
에스터 화합물 (1-5a) (5.0 g)의 메탄올 (40 mL) 용액을 수산화칼륨 (1.7 g) 수용액 (40 mL)에 넣은 후 3시간동안 가열환류 하였다. 반응혼합물을 찬물(100 mL)에 넣은 후 10% 염산수용액을 이용하여 산도가 1이 될 때가지 적가하였다. 고체침전물을 여과한 후 물로 씻고 진공하에서 건조하여 화합물 (1-6a) (4.4 g, 57%)을 얻었다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.48 (3H, s), 7.34-7.40 (3H, m), 7.65-7.76 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 382.6 (M++1).
2. 화합물 (1-6b)의 제조
프로피오페논 (1-1b) 와 (4-클로로페닐)하이드라진 (1-4b)를 사용하여 상기 화합물 (1-6a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 2.46 (3H, s), 7.47-7.58 (3H, m), 7.68 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 313.8 (M++1).
3. 화합물 (1-6c)의 제조
3-프로피오닐벤조나이트릴 (1-1c) 와 (4-클로로페닐)하이드라진 (1-4b)를 사용하여 상기 화합물 (1-6a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 2.50 (3H, s), 7.52-7.66 (2H, m), 7.69-7.86 (5H, m), 8.11 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 338.8 (M++1).
4. 화합물 (2-2a)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) (1.000 g, 2.620 mmol), 메틸 2-아미노벤조에이트 (2-1a) (0.436 g, 2.882 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.196 g, 3.144 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.685 mL, 3.930 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 메틸 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1.180 g, 87.5 %)를 흰색고체 형태로 얻었다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 515.8 (M++1).
5. 화합물 (2-2b)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 3-아미노벤조에이트 (2-1b)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 515.8 (M++1).
6. 화합물 (2-2c)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 4-아미노벤조에이트 (2-1c)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 515.8 (M++1).
7. 화합물 (2-2d)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 6-아미노니코티네이트 (2-1d)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 516.8 (M++1).
8. 화합물 (2-2e)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 5-아미노니코티네이트 (2-1e)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 516.8 (M++1).
9. 화합물 (2-2f)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트 (2-1f)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 517.8 (M++1).
10. 화합물 (2-2g)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트 (2-1g)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 550.2 (M++1).
11. 화합물 (2-2h)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트 (2-1h)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 533.8 (M++1).
12. 화합물 (2-2i)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트 (2-1i)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 533.8 (M++1).
13. 화합물 (2-2j)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 2-아미노아이소니코티네이트 (2-1j)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 516.8 (M++1).
14. 화합물 (2-2k)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 5-아미노니코티네이트 (2-1k)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 516.8 (M++1).
15. 화합물 (2-2l)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 4-아미노니코티네이트 (2-1l)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 516.8 (M++1).
16. 화합물 (2-2m)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (2-1m)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 533.8 (M++1).
17. 화합물 (2-2n)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 (2-1n)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 533.8 (M++1).
18. 화합물 (2-2o)의 제조
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6a) 와 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (2-1o)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 533.8 (M++1).
19. 화합물 (2-2p)의 제조
1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6b) 와 메틸 4-아미노벤조에이트 (2-1c)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 446.9 (M++1).
20. 화합물 (2-2q)의 제조
1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-6c) 와 메틸 4-아미노벤조에이트 (2-1c)를 사용하여 상기 화합물 (2-2a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 471.9 (M++1).
21. 화합물 (2-3a)의 제조
수산화 리튬(0.047 g, 1.943 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)/메탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 메틸 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트 (2-2a) (0.500 g, 0.971 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액, 정제수의 순서로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하였다. 감압하에서 농축하여 생성된 화합물 (2-3a) (0.350 g, 72.0 %, 황백색고체)을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 501.8 (M++1).
22. 화합물 (2-3b)의 제조
메틸 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트 (2-2b)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 501.8 (M++1).
23. 화합물 (2-3c)의 제조
메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트 (2-2c)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 501.8 (M++1).
24. 화합물 (2-3d)의 제조
메틸 6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코티네이트 (2-2d)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 502.7 (M++1).
25. 화합물 (2-3e)의 제조
메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜리네이트 (2-2e)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 502.7 (M++1).
26. 화합물 (2-3f)의 제조
메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복실레이트 (2-2f)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 503.7 (M++1).
27. 화합물 (2-3g)의 제조
메틸 2-클로로-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트 (2-2g)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 536.2 (M++1).
28. 화합물 (2-3h)의 제조
메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-3-플루오로벤조에이트 (2-2h)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 519.8 (M++1).
29. 화합물 (2-3i)의 제조
메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조에이트 (2-2i)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 519.8 (M++1).
30. 화합물 (2-3j)의 제조
메틸 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코티네이트 (2-2j)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 502.7 (M++1).
31. 화합물 (2-3k)의 제조
메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코티네이트 (2-2k)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 502.7 (M++1).
32. 화합물 (2-3l)의 제조
메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜리네이트 (2-2l)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 502.7 (M++1).
33. 화합물 (2-3m)의 제조
메틸 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (2-2m)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 519.8 (M++1).
34. 화합물 (2-3n)의 제조
메틸 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5-플루오로벤조에이트 (2-2n)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 519.8 (M++1).
35. 화합물 (2-3o)의 제조
메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조에이트 (2-2o)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 519.8 (M++1).
36. 화합물 (2-3p)의 제조
메틸 4-(1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트 (2-2p)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 432.9 (M++1).
37. 화합물 (2-3q)의 제조
메틸 4-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트 (2-2q)를 사용하여 상기 화합물 (2-3a)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: LRMS (ESI) m/z 457.9 (M++1).
상기 제조된 중간체들을 정리하면 하기 표 3과 같다.
중간체 IUPAC 명명 및 구조식 구조식
1-1a 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온
Figure pat00037
1-1b 프로피오페논
Figure pat00038
1-1c 3-프로피오닐벤조나이트릴
Figure pat00039
1-4a (2,4-다이클로로페닐)하이드라진
Figure pat00040
1-4b (4-클로로페닐)하이드라진
Figure pat00041
2-1a 메틸 2-아미노벤조에이트
Figure pat00042
2-1b 메틸 3-아미노벤조에이트
Figure pat00043
2-1c 메틸 4-아미노벤조에이트
Figure pat00044
2-1d 메틸 6-아미노니코티네이트
Figure pat00045
2-1e 메틸 5-아미노니코티네이트
Figure pat00046
2-1f 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트
Figure pat00047
2-1g 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트
Figure pat00048
2-1h 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트
Figure pat00049
2-1i 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트
Figure pat00050
2-1j 메틸 2-아미노아이소니코티네이트
Figure pat00051
2-1k 메틸 5-아미노니코티네이트
Figure pat00052
2-1l 메틸 4-아미노니코티네이트
Figure pat00053
2-1m 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트
Figure pat00054
2-1n 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트
Figure pat00055
2-1o 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트
Figure pat00056
2-4a 2-아미노아세트아마이드
Figure pat00057
2-4b 메틸 글리시네이트
Figure pat00058
2-4c (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pat00059
2-4d 2-아미노에테인-1-설폰아마이드
Figure pat00060
2-4e 3-아미노프로판아마이드
Figure pat00061
2-4f 메틸 3-아미노프로파노에이트
Figure pat00062
2-4g 5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민
Figure pat00063
2-4h 5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-아민
Figure pat00064
2-4i (5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메탄아민
Figure pat00065
2-4j (1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄아민
Figure pat00066
2-4k (1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메탄아민
Figure pat00067
1-3a 에틸4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥시도-2-옥소뷰텐-3-오에이트 리튬염
Figure pat00068
1-3b 에틸4-페닐-3-메틸-4-옥시도-2-옥소뷰텐-3-오에이트 리튬염
Figure pat00069
1-3c 에틸4-(3-사이아노페닐)-3-메틸-4-옥시도-2-옥소뷰텐-3-오에이트 리튬염
Figure pat00070
1-5a 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00071
1-5b 에틸 1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00072
1-5c 에틸1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00073
1-6a 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pat00074
1-6b 1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pat00075
1-6c 1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pat00076
2-2a 메틸 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트
Figure pat00077
2-2b 메틸 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트
Figure pat00078
2-2c 메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트
Figure pat00079
2-2d 메틸 6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코티네이트
Figure pat00080
2-2e 메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜리네이트
Figure pat00081
2-2f 메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복실레이트
Figure pat00082
2-2g 메틸 2-클로로-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트
Figure pat00083
2-2h 메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-3-플루오로벤조에이트
Figure pat00084
2-2i 메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조에이트
Figure pat00085
2-2j 메틸 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코티네이트
Figure pat00086
2-2k 메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코티네이트
Figure pat00087
2-2l 메틸 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜리네이트
Figure pat00088
2-2m 메틸 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-4-플루오로벤조에이트
Figure pat00089
2-2n 메틸 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5-플루오로벤조에이트
Figure pat00090
2-2o 메틸 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조에이트
Figure pat00091
2-2p 메틸 4-(1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트
Figure pat00092
2-2q 메틸 4-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조에이트
Figure pat00093
2-3a 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산
Figure pat00094
2-3b 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산
Figure pat00095
2-3c 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산
Figure pat00096
2-3d 6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴산
Figure pat00097
2-3e 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린산
Figure pat00098
2-3f 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복실산
Figure pat00099
2-3g 2-클로로-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산
Figure pat00100
2-3h 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-3-플루오로벤조산
Figure pat00101
2-3i 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조산
Figure pat00102
2-3j 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴산
Figure pat00103
2-3k 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴산
Figure pat00104
2-3l 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린산
Figure pat00105
2-3m 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-4-플루오로벤조산
Figure pat00106
2-3n 3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5-플루오로벤조산
Figure pat00107
2-3o 5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조산
Figure pat00108
2-3p 4-(1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산
Figure pat00109
2-3q 4-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산
Figure pat00110
실시예. 화합물의 합성
실시예 1
N-(2-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3a) (0.100 g, 0.200 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.091 g, 0.240 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.070 mL, 0.399 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 2-아미노아세트아마이드 (2-4a) (0.018 g, 0.240 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액, 정제수 순서로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 5 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(2-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드(0.080 g, 71.9 %)를 흰색고체 형태로 얻었다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.33-7.45 (4H, m), 7.45 (1H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 557.8 (M++1).
실시예 2
N-(2-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 2-아미노아세트아마이드 (2-4a)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 3.73 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-7.82 (5H, m), 8.29 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 557.7 (M++1).
실시예 3
N-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 2-아미노아세트아마이드 (2-4a)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 3.71 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.47-7.58 (4H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 557.9 (M++1).
실시예 4
N-(2-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3a)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.33-7.45 (4H, m), 7.45 (1H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 571.9 (M++1).
실시예 5
N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.32 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.42-3.47 (2H, m), 6.85 (s, 1H), 7.33-7.40 (10H, m), 8.31 (1H, s), 8.44-8.47 (2H, m), 10.31 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 571.9 (M++1).
실시예 6
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.42-3.45 (2H, br m), 6.85 (1H, s), 7.27-7.94 (12H, m), 8.42 (1H, br s), 10.40 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 571.9 (M++1).
실시예 7
(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b) (0.150 g, 0.300 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.137 g, 0.359 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.104 mL, 0.599 mmol)을 실온에서 N,N3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b) (0.150 g, 0.300 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.137 g, 0.359 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.104 mL, 0.599 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 메틸 글리시네이트(0.032 g, 0.359 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축한 후 수산화 리튬(0.014 g, 0.583 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(0.3 mL)/메탄올(0.1 mL)/물(0.1 mL)에 녹인 용액을 첨가하고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액, 정제수의 순서로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 5 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 %)으로 정제 및 농축하여 (3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신 (0.08 g, 48%)를 미황색 고체 형태로 얻었다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-7.82 (5H, m), 8.29 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 558.8 (M++1)).
실시예 8
(4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 메틸 글리시네이트 (2-4b)를 사용하여 상기 (실시예 7)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 3.73 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 558.8 (M++1).
실시예 9
3-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 메틸 3-아미노프로파노에이트 (2-4f)를 사용하여 상기 (실시예 7)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-7.81 (5H, m), 8.29 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 572.8 (M++1).
실시예 10
3-(4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 3-아미노프로파노에이트 (2-4f)를 사용하여 상기 (실시예 7)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.46-7.58 (4H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 572.8 (M++1).
실시예 11
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 2-아미노에테인-1-설폰아마이드 (2-4d)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.63-3.66 (2H, m), 6.97 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.93 (8H, m), 8.34 (1H, s), 8.59-8.62 (1H, m), 10.34 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 607.9 (M++1).
실시예 12
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 2-아미노에테인-1-설폰아마이드 (2-4d)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.46-7.58 (4H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 607.9 (M++1).
실시예 13
(S)-N-(3-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드 (2-4c)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.83-2.18 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.41 (1H, ddd, J = 16.1, 5.4, 1.4 Hz), 3.59 (1H, ddd, J = 16.1, 9.3, 5.6 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m), 7.79 (1H, m), 8.30 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 597.9 (M++1).
실시예 14
(S)-N-(4-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드 (2-4c)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.82-2.20 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.41 (1H, ddd, J = 15.1, 5.4, 1.4 Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 15.1, 9.3, 5.6 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 7.4, 7.1 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 597.9 (M++1).
실시예 15
N-(2-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3a)와 (1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메탄아민 (2-4k)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.33-7.45 (4H, m), 7.45 (1H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m), 8.51 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 582.8 (M++1).
실시예 16
N-(3-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 (1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메탄아민 (2-4k)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-7.82 (5H, m), 8.29 (1H, m), 8.51 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 582.8 (M++1).
실시예 17
N-(4-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 (1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메탄아민 (2-4k)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.47-7.58 (4H, m), 7.64-7.75 (4H, m), 8.51 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 582.8 (M++1).
실시예 18
N-(3-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 (1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄아민 (2-4j)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-7.82 (5H, m), 8.29 (1H, m), 8.45 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 582.8 (M++1).
실시예 19
N-(4-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 (1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄아민 (2-4j)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.63 (3H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.56 (1H, s), 10.99 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 582.8 (M++1).
실시예 20
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3b)와 5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-아민 (2-4h)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.68 (4H, m), 7.81-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.43 91H, s); LRMS (ESI) m/z 636.8 (M++1).
실시예 21
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-아민 (2-4h)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.39 (3H, s), 7.29-7.87 (8H, m), 8.24-8.30 (2H, m), 8.76 (1H, s), 8.86 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 636.8 (M++1).
실시예 22
5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3c)와 5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민 (2-4g)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (3H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.48 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 636.8 (M++1).
실시예 23
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드
6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴산 (2-3d)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.7, 0.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.64-7.80 (5H, m), 8.56 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz); LRMS (ESI) m/z 572.8 (M++1).
실시예 24
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린산산 (2-3e)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.59-7.75 (5H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 572.8 (M++1).
실시예 25
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
2-클로로-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3g)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64-7.75 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz); LRMS (ESI) m/z 606.3(M++1).
실시예 26
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-3-플루오로벤조산 (2-3h)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.64-7.75 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 589.8 (M++1).
실시예 27
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조산 (2-3i)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.64-7.75 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz); LRMS (ESI) m/z 589.8 (M++1).
실시예 28
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복스아마이드
5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복실산 (2-3f)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.64-7.76 (4H, m), 8.73 (1H, s), 9.09 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 573.8 (M++1).
실시예 29
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴산 (2-3j)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.64-7.75 (5H, m), 8.43 (1H, d, J = 4.7 Hz); LRMS (ESI) m/z 572.8 (M++1).
실시예 30
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드
5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴산 (2-3k)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 3.05 (2H, br), 6.87 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.86 (3H, m), 8.73-8.75 (3H, m), 9.09 (1H, s), 10.69 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 572.8 (M++1).
실시예 31
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린산 (2-3l)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.64-7.75 (5H, m), 8.02 (1H, dd, J = 5.1, 1.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz) ; LRMS (ESI) m/z 572.8(M++1).
실시예 32
N-(5-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-4-플루오로벤조산 (2-3m)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.62-7.75 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz); LRMS (ESI) m/z 589.8 (M++1).
실시예 33
N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-5-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5-플루오로벤조산 (2-3n)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.64-7.77 (5H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.8, 1.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 589.8 (M++1).
실시예 34
N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-4-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-2-플루오로벤조산 (2-3o)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.64-7.75 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 1.5 Hz); LRMS (ESI) m/z 589.8 (M++1).
실시예 35
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3p)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.46-7.58 (7H, m), 7.66-7.85 (6H, m); LRMS (ESI) m/z 503.0 (M++1).
실시예 36
N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
4-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조산 (2-3q)와 3-아미노프로판아마이드 (2-4e)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.52 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.46-7.60 (5H, m), 7.59-7.68 (3H, m), 7.72 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8, 1.4 Hz), 7.82 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.9, 1.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 528.0 (M++1).
실시예 37
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴산 (2-3j)와 2-아미노아세트아마이드 (2-4a)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.51 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.23 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67-7.77 (3H, m), 8.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.91 (1H, m), 9.10 (1H, s), 10.7 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 557.9 (M++1).
실시예 38
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드
5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴산 (2-3k)와 2-아미노아세트아마이드 (2-4a)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.33 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.86 (3H, m), 8.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.7 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 557.9 (M++1).
실시예 39
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린산 (2-3l)과 2-아미노아세트아마이드 (2-4a)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.51 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.61-7.83 (5H, m), 8.57 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.91 (1H, m), 9.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.5 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 557.9 (M++1).
실시예 40
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린산 (2-3e)와 2-아미노아세트아마이드 (2-4a)를 사용하여 상기 (실시예 1)에서 기술된 공정과 유사하게 제조하였다.
분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.50 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60-7.95 (4H, m), 8.78-8.91 (3H, m), 9.10 (1H, s), 10.7 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 557.9 (M++1).
상기 실시예 1 내지 40 화합물을 정리하면 하기 표 4와 같다.
실시예 IUPAC 명명 및 구조식 중간체
1 N-(2-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00111
 2-3a
2 N-(3-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00112
 2-3b
3 N-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00113
 2-3c
4 N-(2-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00114
 2-3a
5 N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00115
 2-3b
6 N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00116
 2-3c
7 (3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신
Figure pat00117
 2-3b
8 (4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신
Figure pat00118
 2-3c
9 3-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산
Figure pat00119
 2-3b
10 3-(4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산
Figure pat00120
 2-3c
11 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00121
 2-3b
12 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00122
 2-3c
13 (S)-N-(3-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00123
 2-3b
14 (S)-N-(4-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00124
 2-3c
15 N-(2-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00125
 2-3a
16 N-(3-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00126

 2-3b
17 N-(4-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00127
 2-3c
18 N-(3-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00128
 2-3b
19 N-(4-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00129
 2-3c
20 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00130
 2-3b
21 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00131
 2-3c
22 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00132
 2-3c
23 N-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드
Figure pat00133
 2-3d
24 N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
Figure pat00134
 2-3e
25 N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00135
 2-3g
26 N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00136
 2-3h
27 N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00137
 2-3i
28 N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복스아마이드
Figure pat00138
 2-3f
29 N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드
Figure pat00139
 2-3j
30 N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드
Figure pat00140
 2-3k
31 N-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
Figure pat00141
 2-3l
32 N-(5-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00142
 2-3m
33 N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-5-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00143
 2-3n
34 N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-4-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00144
 2-3o
35 N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00145
 2-3p
36 N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00146
 2-3q
37 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드
Figure pat00147
 2-3j
38 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드
Figure pat00148
 2-3k
39 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
Figure pat00149
 2-3l
40 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드
Figure pat00150
 2-3e
실험예 1. 분자도킹 모의실험을 이용한 구조기반 가상 스크리닝
합성 후보 물질에서 CB1 타겟을 저해하는 화합물을 효율적으로 선별하기 위해 분자모델링 기술을 적용하였다. 컴퓨터 시뮬레이션은 크게 두 가지 기준으로 적용할 수 있는데 타겟 단백질 3차 결정구조가 밝혀져 있는 경우 단백질의 3차원 구조를 이용하는 SBDD(Structure-Based Drug Design)와 리간드의 구조만을 알고 있을 때 적용할 수 있는 LBDD(Ligand-Based Drug Design)가 있다.
CB1 타겟 단백질의 x-ray 결정구조가 밝혀져 있으므로 단백질 구조 기반의 방법(SBDD)인 분자도킹 모의 실험을 통해 합성 후보 물질 102종을 평가하였다.
(1) 단백질 및 리간드 준비
CB1 타겟 단백질의 x-ray 3차 결정구조(PDB code:　5U09）를 Protein Data Bank(https://www.rcsb.org)로부터 얻었다. 단백질 준비과정을 위해 Discovery Studio 프로그램(DASSAULT SYSTEMS)을 이용하여 단백질의 용매 분자가 제거되었고, pH 7.4에서 단백질 잔기의 양성자화(protonation)가 계산된 구조를 얻었다. 리간드는 pH 6.5 ~ 8.5 기반으로 이온화(ionization) 상태가 계산된 구조를 얻었다.
도 1은 CB1 단백질과 CB1 억제제로 알려진 Taranabant(inverse agonist)의 상호작용에 대한 분석결과로 Ser123, Ser383와 수소 결합을 형성하며, 강력한 소수성 포켓(Met103, Asp104, Ile105, Ile119, Phe170, Val196, Trp279, Trp356, Ala380, Met384, Cys386)을 형성하는 것으로 확인된다.
(2) 단백질-리간드 도킹
합성 후보 물질 102종 화합물을 Discovery Studio 도킹 프로그램을 이용하여 단백질 분자와 리간드의 결합 형태를 분석하였다. 도킹 에너지 스코어 및 육안 선별(Visual Inspection)로 분석하여 최종 실시예 화합물 40종을 발굴하였다.
도 2는 합성 후보 물질 102종에 대한 도킹 에너지 스코어 결과를 산점도 (Scatter plot)로 나타낸 것이다. '- CDOCKER_INTERACTION_ENERGY'는 단백질-리간드 결합 에너지를 의미하며, kcal/mol 단위로 계산된다. 'LigScore2'는 단백질-리간드 결합 친화도를 의미하며, pKi(-log Ki) 단위로 계산된다.
하기 표 5에 CADD(Computer-Aided Drug Design) 기술을 응용해 선별된 화합물에 대한 단백질-리간드 결합에너지(-CDOCKER_INTERACTION_ENERGY) 및 단백질-리간드 결합 친화도(LigScore2)를 나타내었다.
실시예 LigScore2 (pKi) -CDOCKER INTERACTION ENERGY
(kcal/mol)
1 7.66 64.44
2 7.50 66.71
3 7.25 61.21
4 7.37 67.51
5 7.61 68.04
6 7.53 62.99
7 6.98 54.00
8 6.84 55.05
9 6.87 56.02
10 7.28 58.61
11 7.63 64.28
12 7.51 61.12
13 6.36 45.53
14 4.88 28.99
15 7.62 61.68
16 7.22 54.93
17 7.24 60.38
18 7.19 55.00
19 7.75 64.89
20 7.65 65.14
21 7.53 62.01
22 7.67 64.25
23 5.81 43.57
24 7.14 56.10
25 6.80 56.23
26 7.12 56.20
27 6.95 57.47
28 7.14 56.99
29 7.31 57.98
30 7.52 57.80
31 7.32 59.86
32 6.96 63.64
33 7.04 62.99
34 6.81 61.35
35 6.87 58.03
36 6.78 57.60
37 6.47 54.99
38 6.60 57.02
39 7.22 59.02
40 6.85 57.14
실험예 2. 카나비노이드 수용체 1에 대한 억제활성 평가
실시예 화합물의 카나비노이드 수용체 1 (Cannabinoid receptor 1; CB1)에 대한 억제활성을 평가하기 위해, 기존 개발물질인 Rimonabant를 대조군으로 하여 cAMP ELISA assay를 실시하였다.
구체적으로, CHO-GLP1R-CB1R 세포는 5 % CO2 37 ℃ 환경에서 10 % 우태아 소 혈청 (fetal bovine serum, FBS)과 1% 항생제를 포함하는 DMEM 배지에서 하루동안 배양되었다. 다음날, FBS가 없는 배지에서 세포를 30분 동안 배양하고, DMSO에 녹인 CB1 억제제 화합물(실시예 1 내지 40의 화합물 중 어느 하나를 포함)을 첨가하여 30분동안 반응시켰다 [화합물 최종 농도(μM): 0.1, 1, 2.5, 5, 10, 20]. 10uM의 forskolin 및 10nM CP55,940을 세포에 첨가하고 1시간동안 배양하였다. 용액을 제거한 후 PBS 및 0.1M HCl을 첨가하여 세포를 3회 세척하였다. 세포추출물은 원심분리를 하여 100uL의 상층액을 사용하였다. Direct cAMP ELISA kit (Enzo Life Sciences, Lausen, Switzerland; Catalog # ADI-900-066)를 사용하여 cAMP를 측정하였다. 흡광도는　ELISA reader를 이용하여 405 nm 파장에서 측정하였다.
그 결과를 하기 표 6에 나타내었고, 화합물의 CB1 수용체 활성억제 효과는 IC50(μM)로 표시하였다.
실시예 IC50 (Rimonabant)
2 2.56 (1.08)
3 1.13 (1.08)
4 7.09 (1.08)
5 5.6 (9.3)
6 6.7 (9.3)
7 0.52 (1.08)
8 0.85 (1.08)
9 0.49 (1.08)
10 0.48 (1.08)
12 1.12 (1.08)
13 0.48 (1.08)
14 0.66 (1.08)
16 1.25 (1.08)
17 10.4 (9.3)
18 2.55 (1.08)
19 2.9 (9.3)
37 1.56 (3.20)
38 3.54 (3.20)
39 4.25 (3.20)
40 2.75 (3.20)
실험예 3. 간(liver) 마이크로솜 대사안정성 시험
대사 안정성 시험은 인간(human) 간 마이크로솜 (UltraPool TM HLM 150, Corning®) 및 마우스(mouse) 간 마이크로솜 (CD-1 Mouse Pooled Liver Microsomes, Corning®)에서 평가되었다. 최종 반응 혼합물 중 마이크로솜이 0.2 mg/mL 단백질(protein) 농도가 되도록 반응 혼합물을 준비하고, 100 mM 포스페이트 완충액(pH 7.4), 1 mM NADPH 과 함께 37 ℃에서 5분간 사전 인큐베이션(pre-incubation)해 준 뒤 CB1 저해제 화합물(실시예 5, 6, 17, 19) 또는 리모나반트(Rimonabant)를 최종 1 μM 농도가 되도록 첨가하여 반응을 시작하였다. 양성 대조군(positive control)으로 베라파밀(Verapamil) 1 uM을 사용하였다. 반응 시작 후 0, 30분에 내부 표준(internal standard)이 포함된 반응정지액(stop solution, acetonitrile)을 첨가하여 반응을 종료하였다.
하기 표 7과 같이, 간 마이크로좀 대사안정성 시험 결과를 전처리 후 LC-MS/MS로 반응 혼합물(reaction mixture) 중 화합물의 양을 정량하여 초기량 대비 %로 나타내었다.
실시예 human
(% remaining)		 mouse
(% remaining)
5 35.4 67.7
6 51.2 86.2
17 32.5 3.1
19 83.8 59.4
Rimonabant 48.3 8.0
Verapamil 32.2 35.3
실험예 4. 화합물 뇌혈관장벽(BBB) 투과 분석
CB1 저해제 화합물의 뇌혈관장벽 (Blood-brain barrier, BBB) 투과 확인 여부 시험은 ICR 마우스에서 평가되었다. 모든 개체는 화합물 투여 전 16시간 이상 절식 하였다. 마우스에 CB1 저해제 화합물(실시예 5, 6, 19) 또는 리모나반트를 단일 용량(10 mg/kg)을 혼합용매(4% DMSO; 8% Tween 80; 88% saline) 10mL에 현탁시킨 후 경구 투여하였다. 화합물 투여 후 1, 2, 4시간 후 마우스를 희생(sacrifice)시키고 분석하였다. 각 부검 포인트마다 마우스를 마취하고, 개복하여 채혈을 약 1ml 실시하였다. 채혈한 혈액은 즉시 빙냉상태 (약 4℃)로 보관하였다. 채혈 후 혈액은 5,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 분리한 다음 즉시 빙냉상태로 보관한 후, 분리된 혈장을 tube에 담아 초저온 냉동고 (약 -70℃)에 보관하였다. 채혈 후 saline을 이용하여 관류를 실시한 다음 뇌를 적출하고, 적출한 뇌는 tube에 담아 초저온 냉동고에 보관하였다. 약물의 BBB 투과성을 알아보기 위해 수집한 마우스 혈장 및 뇌 조직을 LC-MS/MS 방법을 사용하여 CB1 저해제 화합물(실시예 5, 6, 19) 또는 리모나반트의 농도를 측정하였다.
마우스에 화합물 투여 1, 2, 4시간 후 화합물의 뇌/혈장 비율은 하기 표 8에 나타내었다.
실시예 1 시간 2 시간 4 시간
5 0.00 0.00 0.00
6 0.00 0.00 0.01
19 0.08 0.17 0.19
Rimonabant 0.67 0.57 0.52
발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸-카르복스아미드(pyrazole-carboxamide) 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00151

    상기 화학식 1에 있어서,
    R1은 H 또는 할로겐이고,
    R2는 H, 할로겐 또는 CN이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고,
    Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    L은
    Figure pat00152
    ,
    Figure pat00153
    ,
    Figure pat00154
    ,
    Figure pat00155
    ,
    Figure pat00156
    또는
    Figure pat00157
    이고,
    L1은 C1-C6 알킬이며,
    R' 및 R''는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬로 치환될 수 있고,
    Het는 할로알킬로 치환 또는 비치환된, 4 내지 6원자 방향족 또는 비방향족의 헤테로 고리화합물로서, N 또는 O를 1 내지 4개 고리 내 포함한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 H 또는 Cl인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R2는 H 또는 CN인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 R3는 Cl인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 H 또는 Cl인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 아릴은 하기 구조에서 선택된 어느 하나인 화합물이고;
    Figure pat00158

    (상기 구조에 있어서, X는 수소 또는 할로겐임)
    상기 헤테로아릴은 하기 구조에서 선택된 어느 하나인 화합물:
    Figure pat00159

    (상기 구조에 있어서, X는 수소 또는 할로겐임).
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 L은 하기 구조에서 선택된 어느 하나인 화합물:
    Figure pat00160
    Figure pat00161
    Figure pat00162
    Figure pat00163
    Figure pat00164
    Figure pat00165

    (상기 구조에 있어서, L1은 C1-C3 알킬임).
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 R' 및 R''는 H인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 Het는 할로알킬로 치환 또는 비치환되고, N 또는 O를 2 내지 4개 고리 내 포함하는 4 내지 6원자 방향족 헤테로 고리화합물인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 Het는 하기 구조에서 선택된 어느 하나인 화합물:
    Figure pat00166

    (상기 구조에 있어서, Y는 H 또는 CX3이고, X는 할로겐임).
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 화합물:
    N-(2-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(2-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신,
    (4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤조일)글리신,
    3-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산,
    3-(4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)벤즈아미도)프로판산,
    5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((2-설파모일에틸)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(2-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-(((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-(((1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)카바모일)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(3-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드,
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드,
    N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피라진-2-카복스아마이드,
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드,
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드,
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드,
    N-(5-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-5-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(3-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)-4-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)카바모일)페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-사이아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)아이소니코틴아마이드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)니코틴아마이드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드, 및
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)피콜린아마이드.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(Cannabinoid receptor 1)의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 카나비노이드 수용체 1의 과발현 또는 과활성으로부터 유발된 질환은, 당뇨, 대사성질환, 이상지질혈증, 알코올성 간질환 및 비알코올성 간질환으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약학적 조성물.
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