JP5404413B2 - ポリウレタン誘導体およびそれを用いた白血球除去用フィルター材 - Google Patents

ポリウレタン誘導体およびそれを用いた白血球除去用フィルター材 Download PDF

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Description

本発明は、赤血球付着性が低く、血液から白血球を選択的に除去する白血球除去フィルター材に用いることのできる新規なポリウレタン誘導体、その製造方法に関する。また、本発明は、当該ポリマーを少なくとも表面に有することを特徴とし、採血、輸血や体外循環時に、血液中の赤血球を通過させ、白血球を選択的に除去する目的に用いられる白血球除去用フィルター材にも関する。
輸血に用いられる血液製剤としては、供血者から採血した血液に抗凝固剤を添加した全血製剤、全血製剤から受血者の必要とする血液成分を分離した赤血球製剤、血小板製剤、血漿製剤などがある。ところが、これら血液製剤に含まれる白血球は、発熱反応、輸血関連急性肺障害などの副作用、サイトメガロウイルス感染の原因となるほか、同種抗原として受血者に抗白血球抗体を産生させ、血小板不応状態を誘導することが知られている。
これらの事故を防止するために、血液製剤中に含まれている白血球を除去してから血液製剤を輸血する、いわゆる白血球除去輸血が普及してきた。血液製剤から白血球を除去する方法には、血液成分の比重差を利用した遠心分離法と、多孔質体を濾材とするフィルター法の２種類があるが、白血球除去能力が高く、操作が簡便で、コストが安いフィルター法が広く用いられている。
一方、血液製剤の保管期間が長くなると、保管中に白血球が発熱性のサイトカインを産生したり、さらにウイルスや細菌を保持している白血球が死滅し破砕され、病原媒体が輸血用血液中に拡散し白血球除去フィルターによって除去できなくなり感染に至るケースが発生する。
そこで、２００３年に厚生労働省は、薬事・食品衛生審議会薬事分科会・血液事業部会安全技術調査会において、あらかじめ白血球を除去してから各種血液製剤を製造するのが望ましいとの判断の下、保存前白血球除去の基準についての意見をまとめ、日本赤十字社に対し輸血用血液の保存前白血球除去の指示を出した。
その結果、前記の白血球除去フィルターの必要性、重要性が増大し、さらなる性能改善が求められることになった。
白血球除去フィルター基材としては、繊維素材または多孔質体が用いられている。その白血球除去の主たる機構は、繊維或いは多孔質体の表面と接触した白血球がそれら材料表面に吸着されることによると考えられている。従って、従来のフィルター材における白血球除去能向上のための手段として、繊維径やフィルター材の細孔径を小さくしたり、フィルター装置内におけるフィルター材の充填密度を高めることなどフィルター材と白血球の衝突頻度を高めることの検討が行われてきた（特許文献１〜４）。
しかしながら、全血製剤や濃厚赤血球のように、高濃度赤血球を含む製剤については、赤血球のフィルター材への接触頻度及び通液抵抗が上昇し、処理時間が長くなる問題があった。
この問題を解決するためにフィルター基材のコーティングポリマーに着目した検討がなされている。
例えば、特許文献５には、ポリエステル製不織布フィルター表面に塩基性含窒素官能基とポリエチレンオキサイド鎖の両方を導入したフィルターを用いて選択的に白血球を除去する技術が開示されている。しかしながら、これらは濃厚血小板製剤に対する白血球除去フィルターであって、全血に対するものではなかった。
また、特許文献６にはフィルター基材に、非イオン性親水基と塩基性含窒素官能基を有するポリマー（２−ヒドロキシエチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートからなるランダム共重合体）を塗布したフィルター材が開示されている。その作用としては、水酸基の親水性により血小板が粘着しにくくなると同時に、正電荷を持った塩基性含窒素官能基が負電荷を有する白血球を粘着するためであることが述べられている。しかしながら、赤血球回収率は９０％程度にまで改善されているものの、依然として赤血球が付着しやすい問題があった。
また、特許文献７には、コーティングポリマーとして、水酸基とメトキシジエチレングリコール基を有する重合体をが開示されている。白血球除去率が最高９８％、血小板回収率が最高９５％であるが、赤血球回収率については述べられておらず、血小板製剤用フィルターである。
特許文献８では、非イオン性親水基を有するモノマーと塩基性含窒素官能基を有するモノマーからなるグラフト又はブロックポリマーが開示されており、白血球除去率９９％、血小板除去率１００％であるが、赤血球付着が殆どなしと記載されているだけで、赤血球回収率が算出されていない。このように、全血に対して更なる高性能を示す白血球除去フィルターの開発が望まれてきたが、コーティングポリマーとして、ポリウレタン誘導体を白血球除去フィルターに利用した事例は知られていない。
特許１７０７０２２ 特許１８３０６２１ 特許１９２３６５５ 特許２１２２４２８ 特許３２５０８３３ 特許１９２５３１３ 特開２０００−２４５８３３ 特開２００１−３１０９１７
本発明の目的は、優れた溶剤可溶性、フィルム形成能を有し、かつ白血球との親和性、生体適合性、血液適合性を有するなどの種々の生理機能が期待される新規ポリウレタン材料およびその簡便かつ安価な製造方法を提供すること、並びに、当該材料を少なくとも表面に有する白血球除去用フィルターを提供することである。
上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明者らが別の目的で開発したオリゴ糖含有ポリウレタン（ＷＯ２００７−０４０１６３Ａ１、特開２００７−１５１９９６、ＷＯ２００７−０８８７８４Ａ１）に、塩基性含窒素置換基を導入したところ、驚くべきことに赤血球の付着が少なく白血球に対して選択的親和性を有することを見出した。
すなわち、以下で規定する特定の構造を有するアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンが、優れた溶剤可溶性、フィルム形成能を有するとともに、当該ポリウレタンが簡便かつ安価な方法で製造されることも見出し、さらには、当該ポリウレタンを、少なくとも表面の一部に含むフィルターが、高い赤血球回収率を維持しながら、優れた白血球除去率を発現することをも見出し、本発明をなすに至った。
よって、本発明は、以下を提供する：
〔１〕 下記一般式［１］：

−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃

（Ｏ2Ｃ−Ｒ3−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ4−ＮＲ5 2）ｐ
｜
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＯＬＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
／ ＼
（ＨＯ2Ｃ−Ｒ3−ＣＯ2）q （ＯＨ）r−p−q

［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の２価の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、炭素数２〜１２のオキシアルキレン単位および置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基を表し、
Ｒ３は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、
Ｒ４は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、
Ｒ５は、炭素数１〜４の１価の炭化水素基または複素環残基を表し、
ＯＬＳは、一級水酸基を２個有するオリゴ糖の骨格を表し、
ｒはオリゴ糖の二級水酸基の総数を表し、
ｐおよびｑはそれぞれ１≦ｐ≦ｒ、０≦ｑ≦ｒ−１の範囲の整数を表し、
ｍ、ｎはそれぞれ繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１．００の範囲の数である。］
で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタン。
〔２〕 Ｒ３が、エチレン基である、〔１〕記載のポリウレタン。
〔３〕 Ｒ４が、エチレン基またはプロピレン基である、〔１〕または〔２〕記載のポリウレタン。
〔４〕 Ｒ５が、エチレン基、プロピレン基、ブチル基、ピロリジン残基、ピペリジン残基、ピペラジン残基、モルホリン残基、ピリジン残基またはイミダゾール残基である、〔１〕〜〔３〕の何れか１項に記載のポリウレタン。
〔５〕 オリゴ糖が、トレハロース、マルトースまたはラクトースである、〔１〕〜〔４〕の何れか１項に記載のポリウレタン。
〔６〕 オリゴ糖が、サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝である、〔１〕〜〔４〕の何れか１項に記載のポリウレタン。
〔７〕 上記一般式［１］で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造方法であって、下記一般式［２］：

−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃

＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＯＬＳ−Ｏ］}ｎ− ［２］
｜
（ＯＨ）r

［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｒおよびＯＬＳは上記で定義したとおりである。］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタンに、下記一般式［３］：

ＣＯ−Ｏ
｜ ｜ ［３］
Ｒ3 − ＣＯ

［式中、Ｒ３は、前記で定義したとおりである。］で表される酸無水物を反応させ、下記一般式［４］：

−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃

＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＯＬＳ−Ｏ］}ｎ− ［４］
／ ＼
（ＨＯ2Ｃ−Ｒ3−ＣＯ2）p + q（ＯＨ）r−ｐ−q

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＯＬＳはそれぞれ上記で定義したとおりである］で表されるカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンとし、下記一般式［５］：

Ｒ5 2Ｎ−Ｒ4−ＮＨ2 ［５］

［式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したとおりである。］で表されるジアミンと反応させることを特徴とする方法。

〔８〕 Ｒ３が、エチレン基である、〔７〕記載の製造方法。
〔９〕 Ｒ４が、エチレン基またはプロピレン基である、〔７〕または〔８〕記載の製造方法。
〔１０〕 Ｒ５が、エチレン基、プロピレン基、ブチル基、ピロリジン残基、ピペリジン残基、ピペラジン残基、モルホリン残基、ピリジン残基またはイミダゾール残基である、〔７〕〜〔９〕の何れか１項に記載のポリウレタン。
〔１１〕 オリゴ糖が、トレハロース、マルトースまたはラクトースである、〔７〕〜〔１０〕の何れか１項に記載の製造方法。
〔１２〕 オリゴ糖が、サイクロ｛→６｝−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝である、〔７〕〜〔１０〕の何れか１項に記載の製造方法。
〔１３〕 〔１〕〜〔６〕の何れか１項に記載のアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンからなる白血球除去フィルター材。
〔１４〕 フィルター支持体の少なくとも表面に〔１〕〜〔６〕の何れか１項に記載のアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンを存在せしめてなる白血球選択除去フィルター材。
〔１５〕 フィルター材の形状が、織布または不織布であることを特徴とする〔１３〕または〔１４〕記載のフィルター材。
アミノ基修飾ポリウレタンを表面に持つフィルターが、従来フィルターに比べて高い赤血球回収率（ほぼ１００％）と高い白血球除去率（ほぼ１００％）を同時に達成できることがわかった。
本発明を以下に具体的に説明する。上記一般式［１］、［２］、および［４］において、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の２価の炭化水素基である。
上記「置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の２価の炭化水素基」の「炭素数１〜１６の２価の炭化水素基」としては、
（１）直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１６の２価の脂肪族炭化水素基［例、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１６のアルキレン基（例、メチレン、エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、ヘキサデカメチレンなど）、直鎖または分岐鎖の炭素数２〜１６のアルケニレン基（例、ビニレン、プロペニレンなど）、炭素数３〜１６のシクロアルキレン（例、シクロヘキシレン）など］、および
（２）炭素数６〜１４の２価の芳香族炭化水素基［例、炭素数６〜１４のアリーレン基（例、フェニレン、ナフチレン、ビフェニレンなど）など］、ならびに
（３）前記直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１６の２価の脂肪族炭化水素基から選ばれる少なくとも１つの基および炭素数６〜１４の２価の芳香族炭化水素基から選ばれる少なくとも１つの基を含み、炭素数の合計が７〜１６の範囲内である炭化水素基（例、式
Figure 0005404413
で表される基など）
などが挙げられる。
上記「置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の２価の炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、
（１）炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基など）；
（２）炭素数３〜８のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル基など）；
（３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル基など）；
などが挙げられる。これらの置換基は、上記「炭素数１〜１６の２価の炭化水素基」の置換可能な位置に、同一または異なって、１〜８個、好ましくは１〜４個置換することができる。
Ｒ１の具体例としては、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ヘキサデカメチレン基、ビニレン基、プロペニレン基、フェニレン基、ナフチレン基、フェニルメチレン基、フェニルエチレン基、ビフェニル基、ビスフェニルメチレン基、ビスフェニルエチレン基、フェニレン基（例、パラフェニレン基）、キシリレン基、テトラメチルキシリレン基、トリレン基、ジシクロヘキシルメチレン基、下記式
Figure 0005404413
で表される基などが挙げられ、ビスフェニルメチレン基、フェニルメチレン基およびヘキサメチレン基が好ましい。
一般式［１］、［２］、および［４］において、Ｒ２は、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基および置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基である。
このようなものとしては、例えば、炭素数２〜１２のオキシアルキレンから選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基、または炭素数２〜１２のオキシアルキレン単位および置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基であってよい。
上記「炭素数２〜１２のオキシアルキレン単位および置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基」は、例えば、式：−（ＢＯ）ｈ-1−Ｂ−で表される単位、および式：−（Ｅ）i− で表される単位（式中、Ｂは、少なくとも１種の炭素数２〜１２のアルキレン単位を表し、Ｅは、少なくとも１種の、置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を表し、ｈおよびｉは、それぞれ１≦ｈ≦１００、１≦ｉ≦１００の整数である。）から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位含有する２価の基である。
上記式：−（ＢＯ）ｈ-1−Ｂ− で表される単位におけるＢの「炭素数２〜１２のアルキレン基」は直鎖であっても分岐していてもよく、また、当該単位中にＢが複数存在する（２≦ｈ≦１００の場合）、Ｂは１種でもよいし、２種以上でもよい。ＢＯの具体的なものとしては、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、ブチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基などのアルキレンオキシ基を挙げることができ、式：−（ＢＯ）ｈ-1−Ｂ−で表される単位の具体例としては、例えば、式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される単位などが挙げられる。
上記式：−（Ｅ）i− で表される単位において、Ｅで表される「置換基を有していてもよい炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位」における２価の炭化水素単位は直鎖であっても分岐していてもよく、また飽和基であっても不飽和基であってもよく、例えば、炭素数２〜１２のアルキレン（例、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、ノナメチレンなど）、炭素数２〜１２のアルケニレン（例、ブタジエニレン、ブテニレンなど）などが挙げられる。また、当該「炭素数２〜１２の２価の炭化水素単位」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子など）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチルなど）などが挙げられる。当該単位中にＥが複数存在する（２≦ｉ≦１００の場合）、Ｅは１種でも、２種以上でもよい。
このような式：−（Ｅ）i− で表される単位の具体的なものとしては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、ノナメチレン基、式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−で表される基、ブタジエニレン基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される基などの２価の基などが挙げられる。
また、Ｒ２は、上記式：−（ＢＯ）ｈ-1−Ｂ− （式中、Ｂおよびｈは上記のとおりである）で表される単位、および／または、式：−（Ｅ）i−（式中、Ｅおよびｉは上記のとおりである）で表される単位から選ばれる単位に加えて、さらに他の繰り返し単位［例えば、エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ブチレンアジペート基、ヘキサメチレンアジペート基、ネオペンチルアジペート基などのアルキレンエステル基、ヘキサメチレンカーボネート基などのアルキレンカーボネート基、開環カプロラクトン基、ポリ（ジメチルシロキシ）ジメチルシリル基などの繰り返し単位］を含有していてもよい。
このような単位を含有するＲ２の具体例としては、ポリエチレンアジペートジオールなどから両端のＯＨを除いた２価の基、ポリ（ジメチルシロキシ）ジメチルシリル−ｎ−プロピルビスエトキシ基などが挙げられる。
Ｒ２の具体例としては、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ヘキサメチレンカーボネート基、開環カプロラクトン基などの繰り返し単位を有する２価の基、トリメチレン基、テトラメチレン基、式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−で表される基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−ｎ−プロピルビスエトキシ基などが好ましい。
一般式［１］、［２］、および［４］におけるＲ３は、炭素数２〜４のアルキレン基である。具体的には、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基などを挙げる事ができる。これらのうち、エチレン基、トリメチレン基が好ましく、エチレン基がより好ましい。
一般式［１］、および［５］におけるＲ４は、炭素数２〜４のアルキレン基である。具体的には、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基などを挙げる事ができる。これらのうち、エチレン基、トリメチレン基が好ましく、エチレン基がより好ましい。
一般式［１］、［２］、および［４］におけるＯＬＳは、オリゴ糖の骨格を表す。オリゴ糖の骨格とは、オリゴ糖より全ての水酸基部分を除いた残基である。本発明で用いられるオリゴ糖としては、一級水酸基を２個有するオリゴ糖であれば特に限定されず、二糖、三糖、四糖のいずれであってもよく、例えば、具体的には、トレハロース、マルトース、ラクトース、セロビオースなどの二糖、サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝などの環状四糖などが挙げられる。そのなかでも、トレハロース、マルトース、ラクトースなどの二糖が、価格面から好ましい。
一般式［１］、［２］および［４］におけるｒは、オリゴ糖の二級水酸基の総数を表し、例えば、ＯＬＳが二糖、三糖、四糖の場合は、ｒはそれぞれ６、９、１２となり、ＯＬＳが環状四糖の場合は、ｒは１０となる。
一般式［１］において、ｐは、二塩基酸とジアミンで修飾されたオリゴ糖の二級水酸基（式：−Ｏ２Ｃ−Ｒ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４−ＮＲ５ ２で表される基；Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりである）の数を表し、１≦ｐ≦ｒの範囲の整数である。
一般式［１］において、ｑは、二塩基酸で修飾されたオリゴ糖の二級水酸基（式：ＨＯ２Ｃ−Ｒ３−ＣＯ２−で表される基；Ｒ３は上記で定義したとおりである）の数を表し、０≦ｑ≦ｒ−１の範囲の整数を表す。
一般式［１］、［２］、［３］および［４］における、ｍ、ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１．００の範囲であり、親水性、ポリマー強度、ポリマー成形性のバランスの観点から好ましくは０．０２〜０．８０の範囲の数である。なお、一般式［１］、［２］、［３］および［４］における繰り返し単位の配列は、規則的であっても不規則的であってもよい。
次に、本発明の一般式［１］で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造方法を説明する。

＜一般式［２］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタン（中間体）の製造方法＞
本発明において、一般式［２］：

−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃

＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＯＬＳ−Ｏ］}ｎ− ［２］
｜
（ＯＨ）r

［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｒおよびＯＬＳは上記で定義したとおりである。］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタンは、一般式［６］：

ＨＯ−ＯＬＳ−ＯＨ ［６］
｜
（ＯＨ）ｐ

［式中、ＯＬＳおよびｐは上記で定義したとおりである］で表されるオリゴ糖、および必要に応じて下記一般式［７］：

ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ ［７］

［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりである］で表されるジオールを、下記一般式［８］：

Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［８］

［式中、Ｒ１は上記で定義したとおりである］で表されるジイソシアネートと反応させることによって得ることが出来る。
この際、一般式［６］で表されるオリゴ糖を、必要に応じて一般式［７］で表されるジオールとの混合物とし、これを一般式［８］で表されるジイソシアネートと反応させてもよいし（ワンショット法）、あるいは、まず一般式［８］で表されるジイソシアネートを必要に応じて一般式［７］で表されるジオールと共に反応させてプレポリマーとし、ついで一般式［６］で表されるオリゴ糖を反応させてもよいし（プレポリマー法１）、あるいは、まず一般式［６］で表されるオリゴ糖と一般式［８］で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで必要に応じて一般式［７］で表されるジオールと反応させてもよい（プレポリマー法２）。
上記反応の際には、一般式［６］で表されるオリゴ糖、一般式［８］で表されるジイソシアネートおよび一般式［７］で表されるジオールは、それぞれ、１種でもよいし、２種以上の混合物でもよい。
本発明に用いられる前記一般式［８］のジイソシアネートとしては、例えば、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、ヘキサデカメチレンジイソシアネート、ビニレンジイソシアネート、プロペニレンジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、フェニルエタンジイソシアネート、ジフェニルエタンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート（例、パラフェニレンジイソシアネート）、ビフェニルジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネートなどが挙げられる。
また一般式［７］で表されるジオールは、一級水酸基を有するジオールであれば特に制限はない。具体的には、例えば、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオールなどの低分子量のジオール；およびポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−エチレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−プロピレンオキシド共重合体などのポリエーテル系ジオール、ポリエチレンアジペートグリコール、ポリジエチレンアジペートグリコール、ポリプロピレンアジペートグリコール、ポリブチレンアジペートグリコール、ポリヘキサメチレンアジペートグリコール、ポリネオペンチルアジペートグリコール、ポリカプロラクトングリコールなどのポリエステル系ジオール、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコールなどのポリカーボネート系ジオール、ポリブタジエングリコール、水添ポリブタジエングリコール、水添ポリイソプレングリコールなどのポリオレフィン系グリコール、ビス（ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピルジメチルシリル）ポリジメチルシロキサンなどのシリコーン系ジオールなどの高分子量のジオールなどを挙げることができる。
上記一般式［２］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタンを製造する際の溶媒としては、反応物および生成するポリウレタンを溶解し得るものであればよい。具体的には、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの有機溶媒単独もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
上記一般式［２］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタンを製造する際には、例えば、窒素など乾燥不活性ガスを通じながら、一般式［８］で表されるジイソシアネートを含む溶液中に、前記一般式［６］で表されるオリゴ糖、および必要に応じて一般式［７］で表されるジオールを添加する。
上記反応成分の仕込みモル比は、例えば、一般式［８］で表されるジイソシアネート：一般式［７］で表されるジオール：一般式［６］で表されるオリゴ糖が、３：０．００〜２．９９：０．０１〜３が好ましく、より好ましくは、３：０．２〜２．５：０．５〜２．８である。
上記反応の反応温度は１０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは、２０〜１２０℃であり、反応時間は１〜１０時間が好ましく、より好ましくは、２〜６時間である。
反応終了後、上記一般式［２］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタンを得ることができる。当該ポリウレタンは、例えば、反応溶液をメタノール、アセトン、水などの単独またはこれらの混合溶媒に投入し、濾過、洗浄、必要に応じて再沈殿精製を繰り返して得られた固体分を室温〜１００℃で１〜２４時間程度減圧乾燥することにより、精製することができる。

＜一般式［４］で表されるカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造方法＞
次に、一般式［４］：

−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃

＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＯＬＳ−Ｏ］}ｎ− ［４］
／ ＼
（ＨＯ2Ｃ−Ｒ3−ＣＯ2）p + q（ＯＨ）r−ｐ−q

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＯＬＳは上記で定義したとおりである］で表されるカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造方法を説明する。
上記一般式［２］で表されるオリゴ糖含有ポリウレタンを、一般式［３］：

ＣＯ−Ｏ
｜ ｜ ［３］
Ｒ3 − ＣＯ

［式中、Ｒ３は、上記で定義したとおりである］で表される酸無水物と反応させ、オリゴ糖の二級水酸基の一部あるいは全てを修飾して、上記一般式［４］で表されるカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンが製造される。
上記反応は、通常、溶媒中で行う。カルボキシル基修飾の際の溶媒としては、反応物および生成するポリウレタンを溶解し得るものであればよい。具体的には、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの有機溶媒単独もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
上記一般式［３］で表される酸無水物としては、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物などの二塩基酸無水物が好ましく用いられ、コハク酸無水物が最も好ましい。当該酸無水物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。その使用量は、ポリウレタン中の直鎖オリゴ糖の水酸基を部分的に修飾する場合は、ポリウレタン中のオリゴ糖の二級水酸基数（ｒ）に対して１〜（ｒ−１）倍モルであり、前記水酸基を完全に修飾する場合は、ｒ〜２ｒ倍モル、好ましくは１．２ｒ〜１．５ｒ倍モルである。
上記反応では、必要に応じて、触媒として、４−ジメチルアミノピリジンやイミダゾールを３〜１０モル％使用することが好ましく、より好ましくは５モル％使用する。
上記反応の反応温度は、２０〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃であり、反応時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜２０時間である。
反応終了後、一般式［４］で表される本発明のカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンを得ることができる。当該ポリウレタンは、例えば、反応溶液をメタノール、アセトン、水などの単独またはこれらの混合溶媒に投入してポリマーを析出させ、濾過、洗浄、必要に応じて再沈殿精製を繰り返して得られた固体分を室温〜１００℃で１〜２４時間程度減圧乾燥して、精製することができる。

＜一般式［１］で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造方法＞
上記一般式［２］で表されるカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンを、下記一般式［５］：

Ｒ5 2Ｎ−Ｒ4−ＮＨ2 ［５］

［式中、Ｒ4は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、Ｒ5は、炭素数１〜４の１価の炭化水素基または複素環残基を表す。］で表されるジアミンと反応させることにより、一般式［１］：

−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃

（Ｏ2Ｃ−Ｒ3−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ4−ＮＲ5 2）ｐ
｜
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＯＬＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
／ ＼
（ＨＯ2Ｃ−Ｒ3−ＣＯ2）q （ＯＨ）r−p−q

［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＯＬＳはそれぞれ上記で定義したとおりである］で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンが得られる。
一般式［５］で表されるジアミンとしては、例えば、２−ジメチルアミノエチルアミン、２−ジエチルアミノエチルアミン、２−ジブチルアミノエチルアミン、３−ジメチルアミノプロピルアミン、３−ジエチルアミノプロピルアミン、３−ジブチルアミノプロピルアミン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、１−（２−アミノエチル）ピぺリジン、１−（２−アミノエチル）ピペラジン、４−（２−アミノエチル）モルホリン、４−（２−アミノエチル）ピリジン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールなどが好ましく、これらのうち、２−ジエチルアミノエチルアミン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールが価格の点でより好ましい。また、当該ジアミンは、１種を単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。その使用量は、一般式［２］で表されるポリウレタン中のカルボキシル基数（ｐ＋ｑ）に対して目的とするジアミン修飾数に応じて調整する。ジアミン修飾数が１、２の場合は、カルボキシル基数（ｐ＋ｑ）に対してそれぞれ１、２倍モルであり、ジアミン修飾数が３以上の場合は、カルボキシル基数（ｐ＋ｑ）に対して３倍以上である。
上記反応は、通常、溶媒中で行う。溶媒としては、反応物および生成するポリウレタンを溶解し得るものであればよい。具体的には、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの有機溶媒単独もしくはそれらの混合溶媒さらにはそれらとメタノール、エタノール、水との混合溶媒が挙げられる。
上記反応は、縮合剤の存在下で行うことが好ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カーボジイミド（ＥＤＣ）／Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）混合物、ジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ）、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などが用いられる。ＥＤＣ／ＮＨＳ混合物、ＤＭＴ−ＭＭが最も好ましい。その使用量は、ジアミンに対して０．５〜１．５倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モルである。
上記反応の反応温度は、２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃、および反応時間は、３〜１０時間、好ましくは５〜８時間である。
反応終了後、本発明の一般式［１］で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンを得ることができる。当該ポリウレタンは、例えば、反応溶媒を留去し、濃縮物にエタノールや水などの単独またはこれらの混合溶媒を投入してポリマーを洗浄、濾過、必要に応じて再沈殿精製を繰り返して得られた固体分を室温〜１００℃で１〜２４時間程度減圧乾燥して、精製することができる。
本発明は、また、基材表面に上記一般式［１］で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタン（本発明のポリマーとも称する）を有する白血球除去フィルター材を提供する。フィルターそのものが本発明のポリマーで作られたものであっても良く、基材表面に本発明のポリマーを被覆していても良い。フィルターそのものを本発明のポリマーで作成する場合、溶融成型法や相分離成型法など公知の方法が適用できる。一方、支持基材表面に被覆する場合、フィルター支持基材表面へのコーティングや沈殿不溶化、ポリマーとフィルター支持基材を成型時に相分離させる方法等公知の方法を用いることができる。
本発明のポリマーを支持基材表面に被覆する場合、白血球選択除去フィルター材を構成するフィルター支持基材は、血球にダメージを与えにくいものであれば特に制限はなく、例えば、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリアルキル（メタ）アクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリクロロプレン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリブタジエン、ブタジエン−アクリロニトリル共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、セルロースジアセテート、エチルセルロース等が挙げられる。好ましくはポリエステル、ポリオレフィンで、特に好ましくはポリエステルである。
ポリマーのフィルター支持基材へのコーティング方法はフィルター支持基材の細孔を著しく閉塞することなく、かつフィルター支持基材表面がある程度の範囲にて均一にコーティングできるものであれば特に制限はなく各種の方法を用いることができる。例えば、ポリマーを溶かした溶液にフィルター支持基材を含浸させる方法、ポリマーを溶かした溶液をフィルター支持基材に吹き付ける方法、ポリマーを溶かした溶液をグラビアロール等を用いフィルター支持基材に塗布・転写する方法、などが挙げられるが、本発明のコーティング方法は上記例示に限定されるものではない。この中でもポリマーを溶かした溶液にフィルター支持基材を含浸させる方法が連続生産性に優れ、コストも低いことから好ましい方法である。
コーティングの際のポリマーを溶解する溶剤としては、フィルター支持基材を著しく溶解させないものであれば特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、及び上記の複数の溶剤の可溶な範囲での混合物などが挙げられるが、本発明のポリマーを溶解する溶剤は上記例示に限定されるものではない。
本発明の白血球除去フィルター材の形状は、液層で血液との接触を行うために接触頻度の観点から表面積が大きいことが望ましい。例えば、不織布、繊維状、綿状、などの繊維状構造体、スポンジ等の高分子多孔質体、あるいはビーズ状、ゲル状等の構造が挙げられる。特に白血球の吸着性、分離材としての取り扱い性からみて、織布、不織布が好ましく、中でも白血球との多点的な接触が可能である点で不織布が最も好ましい。不織布などの繊維状構造体を用いる場合、繊維径が細胞吸着能力に寄与するため、有効な平均繊維径のものを用いることが重要である。繊維径が大きすぎる場合には白血球の吸着量及び吸着速度が低下し、小さすぎる場合には血小板吸着量が増加する点から、本発明における白血球選択除去フィルター材の平均繊維径の範囲は、０．５μｍ以上３０μｍ以下が好ましい、更に好ましくは１．０μｍ以上２０μｍ以下、最も好ましくは１．５μｍ以上１０μｍ以下である。
次に、本発明のアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製法を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［アミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造、その白血球除去フィルター材の評価］
重合に使用するモノマー化合物を次のように略称する。
ＯＬＳ＝オリゴ糖骨格
ＴＲＥ＝トレハロース
ＣＴＳ＝環状四糖サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝
ＭＤＩ＝メタンジフェニルジイソシアネート
ＰＰＧ７＝ポリプロピレングリコール（分子量７００）
ＳＵＣ＝コハク酸無水物
ＤＥＡＥＡ＝２−ジエチルアミノエチルアミン
ＩＰＡ＝３−イミダゾールプロピルアミン
（合成例１）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）にメタンジフェニルジイソシアネート(４．３９ｇ) とジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)を入れ、攪拌しながら、室温においてポリプロピレングリコール（平均分子量７００、６．１４ｇ）を加え、１時間反応させた。次にこの反応液にトレハロース(３．００ｇ)を加え、この温度で４時間反応させた。反応溶液を濃縮後、水（５００ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率８７％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（合成例２）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）にメタンジフェニルジイソシアネート(７．７ｇ) とジメチルアセトアミド(１７５ｍｌ)を入れ、攪拌しながら、室温においてポリプロピレングリコール（平均分子量７００、１０．８０ｇ）を加え、１時間反応させた。次にこの反応液に環状四糖(１０．００ｇ)を加え、この温度で６時間反応させた。反応溶液を濃縮後、水（１０００ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率７３％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（合成例３）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）−３ＳＵＣポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例１のポリウレタン(１．００ｇ) をジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に室温において溶解させた。次にこの反応液にジメチルアミノピリジン(０．０２５ｇ)を加え、攪拌しながら、コハク酸無水物（０．２４ｇ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応溶液を濃縮後、水(７５ｍｌ)に投入し、生成物を析出させ、１Ｍ−塩酸を３滴加えた。沈殿を濾過、水で洗浄後、８０℃で真空乾燥して生成物を得た（収率９５％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
２．６０ ； −ＯＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（合成例４）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例１のポリウレタン(１．００ｇ) をジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に室温において溶解させた。次にこの反応液にジメチルアミノピリジン(０．０２５ｇ)を加え、攪拌しながら、コハク酸無水物（０．９６６ｇ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応溶液を濃縮後、水(７５ｍｌ)に投入し、生成物を析出させ、１Ｍ−塩酸を３滴加えた。沈殿を濾過、水で洗浄後、８０℃で真空乾燥して生成物を得た（収率９１％）。そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（合成例５）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−３ＳＵＣポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例２のポリウレタン(０．８０ｇ) をジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に室温において溶解させた。次にこの反応液にジメチルアミノピリジン(０．０２５ｇ)を加え、攪拌しながら、コハク酸無水物（０．２６ｇ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応溶液を濃縮後、水(７５ｍｌ)に投入し、生成物を析出させ、１Ｍ−塩酸を３滴加えた。沈殿を濾過、水で洗浄後、８０℃で真空乾燥して生成物を得た（収率７０％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
２．６０ ； −ＯＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（合成例６）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例２のポリウレタン(０．８０ｇ) をジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に室温において溶解させた。次にこの反応液にジメチルアミノピリジン(０．０２５ｇ)を加え、攪拌しながら、コハク酸無水物（０．２３ｇ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応溶液を濃縮後、水(７５ｍｌ)に投入し、生成物を析出させ、１Ｍ−塩酸を３滴加えた。沈殿を濾過、水で洗浄後、８０℃で真空乾燥して生成物を得た（収率６０％）。そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（実施例１） ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）−３ＳＵＣ−１ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例３のポリウレタン(１．００ｇ)とジメチルホルムアミド(６ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（２０ｍｌ）、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１．９ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．６０ｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．６７ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９５％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
２．５０−２．６０； −ＯＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
６．５０ ； −ＮＨ−ＣＯ−
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（実施例２）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣ−１ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例４のポリウレタン(２．００ｇ)とジメチルホルムアミド(６ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（２０ｍｌ）、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１．９ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．６０ｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．６７ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９６％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（実施例３）
ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣ−２ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例４のポリウレタン(１．００ｇ)とジメチルホルムアミド(６ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（２０ｍｌ）、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１．９ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．６０ｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．５０ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９６％）。そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（実施例４）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＴＲＥ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣ−３ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例４のポリウレタン(１．００ｇ)とジメチルホルムアミド(６ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（２０ｍｌ）、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１．９ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）（１．６０ｇ）のメタノール（４ｍｌ）を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．６７ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９１％）。そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（実施例５）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−３ＳＵＣ−２ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例５のポリウレタン(１．００ｇ)とジメチルホルムアミド(６ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（２０ｍｌ）、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１．９ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）（１．６０ｇ）のメタノール（４ｍｌ）を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．６７ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率８９％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
２．５０−２．６０； −ＯＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
６．５０ ； −ＮＨ−ＣＯ−
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（実施例６）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣ−１ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例６のポリウレタン(２．００ｇ)とジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（３５ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．６０ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．６７ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９０％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（実施例７）
ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣ−３ＤＥＡＥＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例６のポリウレタン(１．００ｇ)とジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（３５ｍｌ）、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１．８ｍｌ）を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．６０ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を滴下した。次に２−ジエチルアミノエチルアミン（０．６７ｇ）を加え、６時間反応させた。反応溶液をろ過、濃縮後、１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、生成物を析出させ、濾過、水で洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９０％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
（実施例８）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−３ＳＵＣ−３ＩＰＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した１口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例５のポリウレタン(０．５０ｇ)とジメチルホルムアミド(４ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（９ｍｌ）、を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（０．８０ｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を滴下した。次に３−イミダゾールプロピルアミン（０．７１ｇ）を加え、１２時間反応させた。反応溶液を濃縮後、エタノールを１２５ｍｌ投入し、生成物を析出させ、上澄みをデカンテーションで除去後、さらにエタノールを５０ｍｌ添加し沈殿を粉砕線状後、濾過、真空乾燥して生成物を得た０．３１ｇ（収率５４％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
２．５０−２．６０； −ＯＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
６．５０ ； −ＮＨ−ＣＯ−
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
（実施例９）ＭＤＩ−ＰＰＧ７−ＣＴＳ（モル比２／１／１）−５ＳＵＣ−５ＩＰＡポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した１口フラスコ（窒素ガス置換済み）に合成例６のポリウレタン(１．００ｇ)とジメチルホルムアミド(８ｍｌ)を入れ、室温において攪拌しながら完全に溶解させた。次にこの溶液にメタノール（２７ｍｌ）、を加えた後、４（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．５６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を滴下した。次に３−イミダゾールプロピルアミン（０．７１ｇ）を加え、１２時間反応させた。反応溶液を濃縮後、エタノールを１２５ｍｌ投入し、生成物を析出させ、上澄みをデカンテーションで除去後、さらにエタノールを５０ｍｌ添加し沈殿を粉砕線状後、濾過、真空乾燥して生成物を得た０．６２ｇ（収率５６％）。
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
プロトンＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０； ＣＨ３−
２．５０−２．６０； −ＯＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−
３．２０−３．８０； −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．８６ ； −ＣＨ２−
４．３０−５．００； −Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、−ＯＨ
６．５０ ； −ＮＨ−ＣＯ−
７．１６、７．４３； −Ｃ６Ｈ４−
８．６５、９．６０； −ＮＨ−ＣＯ−
＜各サンプルの評価＞
実施例１〜９で得た生成物（アミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタン）の物性を以下の（１）〜（３）の方法により評価した。
（１）分子量：重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフ）法を用い、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を展開溶媒として標準ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を基準にＲＩ（示差屈折計）検出器で測定した。
（２）溶剤可溶性：実施例で得られた各種ポリウレタン（０．１ｇ）がジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１ｍｌ）に溶解するか否かを調べた。（１）〜（３）の結果を表１および２に示す。
（３）血液性能評価
（ポリマーコーティング）
実施例１〜９で得られたポリウレタンを濃度が０．１重量/容量％になるようにＤＭＡｃ／エタノール／アセトン（容量比２／９／９）に溶解し、メンブレンフィルターでろ過をして各溶液を調製した。ポリエチレンテレフタレート不織布（平均直径約３μｍ、目付３０ｇ／ｍ２、）を上記の各ポリウレタン溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製網カゴに入れ、室温で３０分乾燥させ、続いて７５℃にて４時間真空乾燥を行った。比較例１として、ポリウレタンを塗布しない不織布をＤＭＡｃ／エタノール／アセトン（容量比２／９／９）に浸漬後、上記と同様に乾燥した。
（フィルター作製）
各ポリウレタン（実施例１〜９）をコーティングした不織布およびコーティングしていない不織布（比較例１）をポンチを用いて直径９ｍｍの円形に打抜き、不織布ディスクをそれぞれ６４枚作製した。また、比較例２として、市販の白血球除去フィルター「セパセルＲＺ−１０００」（旭化成メディカル社）の不織布を同様に直径９ｍｍの円形に打抜き不織布ディスクを作製した。一方、シリコンチューブ（外径１０ｍｍ、内径７ｍｍ）を巾５ｍｍにカットしてシリコンパッキンを作製した。
樹脂製注射器（テルモ製、ＳＳ−０２ＳＺ、容量２．５ｍｌ）シリンダ部にパッキンを1個先端まで挿入し、次に各不織布６４枚を挿入し、最後にパッキン1個を挿入してピストンでしっかり押し込んだ後、ピストンを抜いてフィルターを作製した。
（白血球除去率及び赤血球回収率）
ヒト血液５０ｍＬを採血して、抗凝固剤として５ｍＬのＡＣＤ−Ａ液（テルモ製、組成：クエン酸ナトリウム２２ｇ／Ｌ、クエン酸８ｇ／Ｌ、ブドウ糖２２ｇ／Ｌ）を入れた血液容器に加え血液試料を調製した。その血液試料１．５ｍＬを前記樹脂製注射器で採取し、空気を抜いた後、上記フィルターとシリコンチューブ（外径４ｍｍ、内径４ｍｍ）で連結し、シリンジポンプにセットした。室温にて０．５ｍＬ／ｍｉｎの一定流速で試料を流し、受器で濾過血液を１ｍＬ回収した。
白血球除去率（％）及び赤血球回収率（％）は、濾過前血液及び濾過後血液の白血球濃度及び赤血球濃度を血球カウンター（シスメックス（株）製、ＫＸ−２１ＮＶ）で測定し、
白血球除去率＝（１−Ｂ／Ａ）×１００（％）、
赤血球回収率＝Ｄ／Ｃ×１００（％）
で表される式によって求めた。なお、式中、Ａ〜Ｄはそれぞれ、Ａ＝濾過前血液の白血球濃度、Ｂ＝濾過後血液の白血球濃度、Ｃ＝濾過前血液の赤血球濃度、Ｄ＝濾過後血液の赤血球濃度を表す。
以上の結果を表１〜３に示す。
Figure 0005404413
Figure 0005404413
Figure 0005404413
表１〜３の結果から解るように、アミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンをコートしたフィルターはコートしないフィルターよりも高い白血球除去率、赤血球回収率が得られた。また、現行製品（比較例２）と比較しても、同等の白血球除去率と同等以上の赤血球回収率が得られ、アミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンが、優れた選択的白血球除去性能、赤血球通過性能を有していることが示された。

Claims (15)

  1. 下記一般式［１］：
    Figure 0005404413
    ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の２価の炭化水素基を表し、
    Ｒ２は、炭素数２〜１２のオキシアルキレン単位および置換基を有していてもよい炭素数
    ２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位
    含有する２価の基を表し、
    Ｒ３は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、
    Ｒ４は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、
    Ｒ５は、炭素数１〜４の１価の炭化水素基または炭素数４〜６の複素環残基を表し、
    ＯＬＳは、一級水酸基を２個有するオリゴ糖の骨格を表し、
    ｒはオリゴ糖の二級水酸基の総数を表し、
    ｐおよびｑはそれぞれ１≦ｐ≦ｒ、０≦ｑ≦ｒ−１の範囲の整数を表し、
    ｍ、ｎはそれぞれ繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を
    表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１．００の範囲の数である。］
    で表されるアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタン。
  2. Ｒ３が、エチレン基である、請求項１記載のポリウレタン。
  3. Ｒ４が、エチレン基またはプロピレン基である、請求項１または２記載のポリウレタン。
  4. Ｒ５が、ブチル基、ピロリジン残基、ピペリジン残基、ピペラジン残基、モルホリン残基、ピリジン残基またはイミダゾール残基である、請求項１〜３の何れか１項に記載のポリウレタン。
  5. オリゴ糖が、トレハロース、マルトースまたはラクトースである、請求項１〜４の何れ
    か１項に記載のポリウレタン。
  6. オリゴ糖が、サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グル
    コピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピ
    ラノシル−（１→｝である、請求項１〜４の何れか１項に記載のポリウレタン。
  7. 下記一般式［１］：
    Figure 0005404413
    ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の２価の炭化水素基を表し、
    Ｒ２は、炭素数２〜１２のオキシアルキレン単位および置換基を有していてもよい炭素数
    ２〜１２の２価の炭化水素単位から選ばれる同一または異なる単位を合計１〜１００単位
    含有する２価の基を表し、
    Ｒ３は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、
    Ｒ４は、炭素数２〜４のアルキレン基を表し、
    Ｒ５は、炭素数１〜４の１価の炭化水素基または炭素数４〜６の複素環残基を表し、
    ＯＬＳは、一級水酸基を２個有するオリゴ糖の骨格を表し、
    ｒはオリゴ糖の二級水酸基の総数を表し、
    ｐおよびｑはそれぞれ１≦ｐ≦ｒ、０≦ｑ≦ｒ−１の範囲の整数を表し、
    ｍ、ｎはそれぞれ繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を
    表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１．００の範囲の数である。］で表されるアミノ基修
    飾オリゴ糖含有ポリウレタンの製造方法であって、下記一般式［２］：
    Figure 0005404413
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、ｍ、ｎ、ｒおよびＯＬＳは上記で定義したとおりである。］で
    表されるオリゴ糖含有ポリウレタンに、下記一般式［３］：
    ＣＯ−Ｏ
    ｜ ｜ ［３］
    Ｒ3 − ＣＯ
    ［式中、Ｒ３は上記で定義したとおりである。］で表される酸無水物を反応させ、下記一
    般式［４］：
    Figure 0005404413
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＯＬＳはそれぞれ上記で定義した
    とおりである］で表されるカルボキシル基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンとし、下記一般
    式［５］：
    Ｒ５ 2Ｎ−Ｒ4−ＮＨ2 ［５］
    ［式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したとおりである。］で表されるジアミンと反応さ
    せることを特徴とする方法。
  8. Ｒ３が、エチレン基である、請求項７記載の製造方法。
  9. Ｒ４が、エチレン基またはプロピレン基である、請求項７または８記載の製造方法。
  10. Ｒ５が、ブチル基、ピロリジン残基、ピペリジン残基、ピペラジン残基、モルホリン残基、ピリジン残基またはイミダゾール残基である、請求項７〜９の何れか１項に記載の製造方法。
  11. オリゴ糖が、トレハロース、マルトースまたはラクトースである、請求項７〜１０の何
    れか１項に記載の製造方法。
  12. オリゴ糖が、サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グ
    ルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコ
    ピラノシル−（１→｝である、請求項７〜１０の何れか１項に記載のアミノ基修飾オリゴ
    糖含有ポリウレタンの製造方法。
  13. 請求項１〜６の何れか１項に記載のアミノ基修飾オリゴ糖含有ポリウレタンからなる白
    血球除去フィルター材。
  14. フィルター基材の少なくとも表面に請求項１〜６の何れか１項に記載のアミノ基修飾オ
    リゴ糖含有ポリウレタンを存在せしめてなる白血球除去フィルター材。
  15. フィルター材の形状が、織布または不織布であることを特徴とする請求項１３または１
    ４記載のフィルター材。
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