JP5363984B2 - 代謝年齢に関するバイオマーカー及びその使用方法 - Google Patents
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Description
「生化学的年齢指数」(BAI)とは、年齢と共に変化し、組み合わさって生化学的年齢指数(BAI)を提供しうる、互いに相関し合う一群の化合物の平均レベルを意味する。BAIは、個々の化合物のみについて得られるよりも頑健である(すなわち、より可変性が低く、個々のばらつきの大半を説明する)集団及び/又は群及び/又は複数の試料に関する代謝年齢の尺度を提供する。
本明細書に記載の代謝年齢バイオマーカーは、代謝プロファイリング技法を用いて発見された。こうした代謝プロファイリング技法は、以下に記載の実施例のほか、その内容の全体が、本明細書での参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,005,255号及び米国特許出願第11/357,732号、同第10/695,265号(公開番号第2005/0014132号)、同第11/301,077号(公開番号第2006/0134676号)、同第11/301,078号(公開番号第2006/0134677号)、同第11/301,079号(公開番号第2006/0134678号)、及び同第11/405,033号にも、より詳細に説明されている。
対象の代謝年齢を決定する方法は、本明細書に提供される各表中で同定される1つ又は複数のバイオマーカーを用いて実施してよい。例えば、(1)対象に由来する生体試料を解析して、試料中における1つ又は複数の代謝年齢バイオマーカーの(複数の)レベルを決定するステップと、(2)対象の代謝年齢を決定するために、試料中における1つ又は複数の代謝年齢バイオマーカーの(複数の)レベルを、1つ又は複数のバイオマーカーの代謝年齢基準レベルと比較するステップとを含む、対象の代謝年齢を決定する方法である。1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを、生化学的年齢指数(BAI)と比較して、対象の代謝年齢を決定してよい。使用される1つ又は複数のバイオマーカーは、表2、4、5、7、及び/又は8、並びにこれらの組み合わせから選択される。
代謝年齢のバイオマーカーの同定はまた、対象における代謝年齢の上昇又は低下をモニターすることも可能にする。対象の代謝年齢の上昇又は低下をモニターする方法は、(1)対象に由来する第1の生体試料を解析して、表2、7、及び/又は8から選択される1つ又は複数の代謝年齢のバイオマーカーの(複数の)レベルを決定するステップ(第1の試料は、第1の時点における対象から得る)と、(2)対象に由来する第2の生体試料を解析して、1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを決定するステップ(第2の試料は、第2の時点における対象から得る)と、(3)対象の代謝年齢の上昇又は低下をモニターするために、第1の試料中における1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを、第2の試料中における1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルと比較するステップとを含む。1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルはまた、生化学的年齢指数(BAI)と比較されて、対象の代謝年齢の上昇又は低下もモニターしうる。該方法の結果は、対象における代謝年齢差又はメタボスコア(すなわち、変化があれば、上昇又は低下)を示す。1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルの経時的な変化(変化がある場合)は、対象における代謝年齢の上昇又は低下を示しうる。
代謝年齢のバイオマーカーの同定はまた、対象の代謝年齢を調節する(例えば、上昇させる又は低下させる)組成物の有効性の評価のほか、対象の代謝年齢を調節する2つ以上の化合物又は組成物の相対的な有効性の評価も可能とする。こうした評価を、例えば、有効性研究のほか、代謝年齢を調節する化合物又は組成物の主要な選択において用いることができる。
代謝年齢のバイオマーカーの同定はまた、対象の代謝年齢を調節する(上昇又は低下させる)のに有用でありうる、年齢と関連するバイオマーカーを調節する活性についての組成物のスクリーニングも可能とする。対象の代謝年齢を上昇又は低下させるのに有用な組成物をスクリーニングする方法は、表2、4、5、7、及び/又は8にある1つ又は複数の代謝年齢バイオマーカーのレベルを調節する活性について、試験組成物を調べるステップを含む。こうしたスクリーニングアッセイは、in vitro及び/又はin vivoで実施してよく、例えば、細胞培養アッセイ、臓器培養アッセイ、及びin vivoアッセイ(例えば、動物モデルに関連するアッセイ)など、試験組成物の存在下において、こうした代謝年齢バイオマーカーの調節を調べるのに有用な、当技術分野で知られた任意の形態でよい。
代謝年齢のバイオマーカーの同定はまた、代謝老化用の潜在的な薬剤標的の同定も可能とする。代謝老化用の潜在的な薬剤標的を同定する方法は、(1)表2、4、5、7、及び/又は8から選択された1つ又は複数の代謝年齢バイオマーカーと関連する1つ又は複数の生化学経路を同定するステップと、(2)1つ又は複数の同定された生化学経路の少なくとも1つに影響するタンパク質(例えば、酵素)を同定するステップ(該タンパク質が、代謝老化用の潜在的な薬剤標的である)とを含む。
代謝年齢のバイオマーカーの同定はまた、正の代謝スコア(又はネガティブの代謝年齢)を有する対象の治療も可能とする。例えば、正の代謝スコアを有する対象を治療するために、中性の代謝スコア(正でも負でもない代謝スコア)を有する個体においてより低レベルである1つ又は複数の代謝年齢バイオマーカーの有効量を、該対象に投与してよい。投与しうるバイオマーカーは、代謝老化において低下する、表2、4、5、7、及び/又は8中の1つ又は複数のバイオマーカーを含みうる。こうしたバイオマーカーは、表2、4、5、7、及び/又は8に列挙したバイオマーカー用の分析的特徴づけに基づき単離しうる。一部の実施形態において、投与されるバイオマーカーは、加齢において低下し、0.05未満のp値及び/又は0.10未満のq値を有する、表2、4、5、7、及び/又は8、特に、表2、4、5、7、及び/又は8に列挙した1つ又は複数のバイオマーカーである。
メタボロミクス及び代謝年齢の研究を用いて、医療処置又は治療に対する対象の適性を判定することができる。例えば、生化学的年齢指数(BAI)を作成する1つの方法は、(a)複数の対象に由来する生体試料を解析して、代謝年齢と共に変化する1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを決定するステップと、(b)代謝年齢と共に変化する1つ又は複数の最初のバイオマーカーの各々と相関する1つ又は複数の他のバイオマーカーを同定して、代謝年齢と共に変化する1つ又は複数のバイオマーカー群を生成するステップと、1つ又は複数のバイオマーカー群の各々のレベルを用いて、生化学的年齢指数を生成するステップとを含む。BAIを作成する方法の1つの例は、表2、4、5、7、及び/又は8に列挙した1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを決定するステップに基づいてよい。
本明細書に記載の代謝老化用バイオマーカーの一部はまた、他の年齢関連疾患一般に対するバイオマーカーでもありうると考えられる。したがって、代謝老化バイオマーカーの少なくとも一部は、老化関連疾患一般に対する本明細書に記載の方法において用いてよいと考えられる。すなわち、代謝老化に関する本明細書に記載の方法はまた、老化関連疾患を診断するステップ(又は、その診断を支援するステップ)、老化関連疾患の進行/回帰をモニターする方法、年齢関連疾患を治療する組成物の有効性を評価する方法、老化関連疾患と関連するバイオマーカーを調節する活性について組成物をスクリーニングする方法、老化関連疾患用の潜在的な薬剤標的を同定する方法、及び、老化関連疾患を治療する方法にも用いてよい。こうした方法は、代謝老化に関して本明細書に記載の通りに実施しうる。
メタボロミクス解析の後、結果として得られる個体の代謝プロファイルを、異なる年齢群に特徴的な代謝プロファイルと比較して、個体の代謝年齢(メタブエイジ)又はメタボスコアを決定してよい。こうした比較は、対象の代謝年齢の改変を可能としうる。一態様において、対象の代謝年齢の改変のための方法は、(a)対象に由来する生体試料を解析し、試料中の代謝年齢と関連する1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを決定するステップと、(b)試料中における1つ又は複数のバイオマーカーの(複数の)レベルを、代謝年齢基準レベルと比較して、対象の代謝年齢を決定するステップと、(c)対象の代謝年齢を改変する勧告を行うステップとを含む。一態様において、用いられる1つ又は複数のバイオマーカーは、表2、4、5、7、及び/又は8、並びにこれらの組み合わせから選択される。
メタボロミクス及び代謝年齢の研究を用いて、医療処置又は治療に対する対象の適性を判定することができる。例えば、代謝年齢を解析するステップは、手術、化学療法、理学療法、又は他の医学的治療に対する適性を判定するステップ、麻酔用量を決定するステップ、追加の診断検査の要件を決定するステップ、並びに薬剤治療、レジメン、及び/又は用量を決定するステップに有用であるがこれに限定されない。本発明は、医療処置、手術、又は治療に対する対象の適性を判定する方法であって、
a)本出願に記載の方法を用いて、代謝年齢若しくはプロファイル、又は、対象に由来する試料中における1つ若しくは複数の年齢に関連するバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
b)対象の代謝年齢若しくはプロファイル又はレベルを、1つ又は複数の年齢に関連するバイオマーカーの(複数の)基準レベル又は生化学的年齢指数(BAI)と比較するステップと、
c)対象の代謝年齢と実年齢との間の差を決定して、医療処置、手術、又は治療に対する適性を判定するステップと
を含む方法に関する。
a)本出願に記載の方法を用いて、代謝年齢若しくはプロファイル、又は、対象に由来する試料中における1つ若しくは複数の年齢に関連するバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
b)対象の代謝年齢若しくはプロファイル又はレベルを、1つ又は複数の年齢に関連するバイオマーカーの(複数の)基準レベル又は生化学的年齢指数(BAI)と比較するステップと、
c)対象の代謝年齢と実年齢との間の差を決定して、麻酔に対する適性を判定するステップと
を含む方法にも関する。
対象の代謝年齢を解析するステップはまた、対象の疾病及び/又は疾患の危険因子を決定するステップにも有用である。
本発明は、対象の疾病及び/又は疾患の危険因子を決定する方法であって、
a)本出願に記載の方法を用いて、代謝年齢若しくはプロファイル、又は対象に由来する試料中における1つ若しくは複数の年齢に関連するバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
b)対象の代謝年齢若しくはプロファイル又はレベルを、1つ又は複数の年齢に関連するバイオマーカーの(複数の)基準レベル又は生化学的年齢指数(BAI)と比較するステップと、
c)対象の代謝年齢と実年齢との間の差を決定して、疾病及び/又は疾患の危険因子を決定するステップと
を含む方法に関する。
対象に由来する試料中には、生体異物もまた存在し、代謝物と全く同様に、対象の年齢との関連で解析することができる。対象の生体異物スコアを決定する方法は、a)対象に由来する生体試料を解析して、試料中における1つ又は複数の生体異物の(複数の)レベルを決定するステップと、b)対象の生体異物レベルを決定するために、試料中における1つ又は複数の生体異物の(複数の)レベルを、1つ又は複数の生体異物の生体異物基準レベルと比較するステップと、c)対象の生体異物レベルと生体異物基準レベルとの間の差を計算して、生体異物スコアを決定するステップとを含む。
本実施例は、ヒトの年齢、性、及び人種と共にレベルが変化する代謝物の決定について説明する。
表1に示すヒト血漿試料は、Bioreclamation社(ニューヨーク州、イーストメドウ)から入手した。試料調製過程は、Hamilton社製のMicroLab STAR(登録商標)液体操作システムを用いて実施した。品質管理(QC)のための抽出過程中における第1工程前に、回収標準物質を添加した。試料調製は、試料タンパク質を除去する一連の特許有機抽出物及び特許水性抽出物を用いて、小分子の回収を最大化しながら実施した。結果として得られる抽出物は、一方は極性液体クロマトグラフィー(LC)による分析用、他方はガスクロマトグラフィー(GC)による分析用に、2つの画分に分割した。TurboVap(登録商標)(Zymark社製)を用いて、有機溶媒を除去した。次いで、真空下で各試料を凍結乾燥させた。次いで、LC/MS又はGC/MSの適切な分析システム用に試料を調製した。
LC/MSシステムは、Surveyor HPLC(マサチューセッツ州、ウォルサム、Thermo−Electron社製)及びLTQリニアイオントラップ質量分析計(マサチューセッツ州、ウォルサム、Thermo−Electron社製)から構成された。化合物は、水性/有機溶媒勾配により溶出し、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法によりイオン化した。連続的に陽イオン及び陰イオンを共に発生させることができるよう、連続交流極性切替え法を用いた。
GC試料は、ビストリメチル−シリル−トリフルオロアセトアミド(BSTFA)を用いる乾燥窒素下で誘導体化される前に、最低24時間にわたり真空下で乾燥させた。GCカラム(ペンシルベニア州、ベルフォンテ、Restek社製)は、5%フェニルであった。溶出は、16分間にわたり、40℃〜300℃の温度傾斜により実施した。質量分析計は、TraceDSQ(マサチューセッツ州、ウォルサム、Thermo−Electron社製)単四重極質量分析計から構成された。イオン化は、電子衝撃(EI)法により達成した。GC−MSを用いて同定された代謝物は、表2〜11にある「ライブラリー」欄中の番号50により示される。
データ処理は、4つの主要な要素である、Metabolon社研究所情報管理システム(MLIMS)、データ抽出及びピーク同定ソフトウェア、QC及び化合物同定用データ処理ツール、並びにデータ解析による使用のための情報解釈及び可視化ツールコレクションからなる、Metabolon社特注開発情報プラットフォームを用いて実施した。
化合物は、精製標準物質又は頻出する非命名実体のライブラリー項目との比較により同定した。既知の化学的実体の同定は、種々のメーカーから購入した精製標準物質のメタボロミクスライブラリー項目との比較に基づいた。
データの統計学的解析は、市販のソフトウェアパッケージであるJMP(SAS社製、jmp.comのウェブサイトで入手できる)、及び、無料で利用できるオープンソースのソフトウェアパッケージである「R」(r−project.orgのウェブサイトで入手できる)を用いて実施した。
年齢群間で異なる化合物の大半は、年齢に伴う増加を示した。年齢に伴う有意差を示したレベルを有する化合物を、表2に示す。本表における1つの興味深い観察は、大多数のアミノ酸が、年齢と共に増加することである。Lepage及び共同研究者により公表された小児対象に関する研究では、生後1年目以後、アミノ酸レベルが着実に上昇することが示された(Lepage,N.ら、1997年、Clin Chem.、第43巻、第12号、2397〜2402頁)。この研究は、18歳までの対象をモニターしたに過ぎないが、その傾向は、本発明者らの研究におけるデータと符合する。また、本発明者らは、対象内におけるアミノ酸レベルが、高度に相関することを見ることも多い。図1では、ロイシンレベル及びバリンレベルが高度に相関していることを見ることができる。
本実施例では、代謝プロファイルが年齢と共に変化することが示された。こうして、生化学的又は生理学的年齢(「代謝年齢」又はメタボエイジ)と関連する、特徴的な代謝プロファイルを、メタボロミクスを用いて決定することができる。
表4は、男性個体と女性個体との間で異なるレベルを示した代謝物を示す。
本研究では、人種に基づき統計学的に有意に異なる化合物が計24存在した。24化合物中7化合物が、黒人、白人、及びヒスパニックの間の相対濃度において、50%を超える差を有した。これらの有意差の1つが、厳密に食事に関する代謝物であるカフェインであるのに対し、他の6つの有意差は、食事又は生合成の可能性がある。表5は、人種と共に異なった代謝物の一覧を提供する。
270例のヒト対象に由来する血漿に、代謝解析を適用した。考慮された因子は、年齢、性、及び人種であった。血漿中の700を超える化合物が、レベルの差を検出された。本発明者らの統計学的基準に基づき、300を超える化合物が、年齢、性、又は人種についての統計学的有意差を示した。これらの3つの因子について、明らかに強い相互作用は観察されなかったが、尿素は例外である可能性を有する。最後に、過去に公表された臨床研究と符合する多数の傾向が、本発明者らの単独の研究内において観察された。
以下の表6は、上記の表2〜5に列挙した各非命名代謝物の分析的な特徴を含む。該表は、列挙した各「代謝物」について、上記の分析法を用いて得られた、保持時間(RT)、保持指数(RI)、質量、質量の定量法、及び極性を含む。「質量」は、化合物の定量において用いられた親イオンのC12同位体による質量を指す。「質量の定量法」は、「Y」がGC−MS、並びに、「1」及び「2」がLC−MSを示す、定量に用いられる分析法を示す。「極性」は、定量イオンの極性を、陽イオン(+)又は陰イオン(−)として示す。
本実施例は、メタボロミクス解析をどのように用いて、個体の代謝年齢を予測し、個体のメタボスコアを決定するのに用いられる生化学的指数(BAI)を生成するかについて記載する。
個体の代謝年齢を決定するため、生体試料(例えば、血漿、尿、唾液など)を個体(例えば、ヒト、非ヒト霊長動物、哺乳動物、イヌ、ウマ、ネコなど)から得て、メタボロミクス解析にかけた。次いで、結果として得られる代謝プロファイルを用いて、個体の生化学的年齢指数スコア(BAIスコア)を計算する。次いで、個体のBAIスコアを図7に示されたチャートに位置づけることにより、個体の代謝年齢(メタボエイジ)を決定することができる。図7に示す通り、該チャート上の各黒点が、個々のBAIスコアを示す。個体からBAI(対角線)に直線を引き、次いで、X軸に直線を引くことにより、代謝年齢(又はメタボエイジ)を決定する。個体からもX軸に直線を下ろし、実年齢を決定する。実年齢と代謝年齢(又はメタボエイジ)との間の差が、「メタボスコア」である。図7における例示では、黒円内の(1例又は複数例の)個体が、+36のメタボスコアをもたらす58歳の代謝年齢(メタボエイジ)及び22歳の実年齢を有し、該個体は、その実年齢よりも代謝年齢が高齢であることを示す。
本実施例は、多様な条件下における多様な個体中の追加の化合物を解析して、異なる条件及び年齢に関連するようにBAIを強化及び改良する実験について説明する。年齢と共に変化することが示されている追加の命名化合物及び非命名化合物をBAIなどの指数に統合することにより、年齢と代謝プロファイルとの間のより安定的な関係が得られる。本発明は、この情報をどのように用いて、代謝年齢の指標を作成し、生化学的年齢指数を構築するかについて説明する。このBAIを、個体のメタボロミクスプロファイルと組み合わせて用いて、個体の代謝年齢(「メタボエイジ」)の指標を得、ここから、個体のメタボスコアを決定した。
本実施例は、個体に由来する生体異物化合物の測定について説明し、生体異物化合物と年齢との間の相関を決定する。こうした生体異物化合物の測定を用いて、生体異物スコアを計算し、個体間及び年齢による食事差を決定する。
本実施例は、特定の代謝物の測定、及び、代謝物オルニチン対年齢間の比率の計算について説明する。図12は、オルニチン濃度対年齢の密度等高線ダイアグラムを示す。該図は、50歳以降上昇し、やや劇的である、血中オルニチン濃度のシフトを示す。結果は、食事により改変されうる年齢の影響が存在することを示唆する。或いは、これは、ライフスタイル、疾患、又は疾患感受性の指標でありうる。この考えは、35〜41歳においてオルニチンの広範な分布が観察されることにより支持される。ほぼどの年齢においても極めて偏ったオルニチン分布は、同定されない原因による不健康の影響を示しうる。豚において誘導された肝不全が、オルニチン及びシトルリン両方の上昇をもたらすことが示されている。
Claims (21)
- 対象の代謝年齢を決定する方法であって、
a)対象に由来する生体試料を解析して、試料中における1又は複数の代謝年齢のバイオマーカーのレベルを決定するステップであって、1又は複数のバイオマーカーが、0.05未満のp値を有する、2−アミノブチレート、3−メチル−L−ヒスチジン/1−メチル−L−ヒスチジン、4−グアニジノブタン酸、5−オキソプロリン、アラニン、アラントイン、アルファ−ケト−グルタレート、アルファ−L−ソルボピラノース、アルファ−トコフェロール、アスパルテート、安息香酸、ベータ−ヒドロキシピルビン酸、カフェイン、コリン、cis/trans−アコニチン酸、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、DL−フェニル乳酸、ズルシトール、ガンマ−glu−leu、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、馬尿酸、ヒスタミン、ヒスチジン、ヒポキサンチン、イミノジ酢酸、イノシン、イノシトール、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、L−アルファ−グリセロホスホリルコリン、L−アラビトール、ロイシン、リノレイン酸、L−キヌレニン、リシン(lysine)、リンゴ酸、メソ−エリスリトール、ナイアシンアミド、ノルメタネフリン、オクタデカン酸、オルニチン、パントテン酸、パラキサンチン、フェニルアラニン、p−ヒドロキシフェニル乳酸、プロリン、ピロホスフェート、サッカロピン、セリン、スクシネート、スクロース、スレオニン、チロキシン、チラミン、ウリジン、バリン、キサンチン、並びにこれらの組み合わせのバイオマーカーから選択されるステップと、
b)試料中にある1又は複数のバイオマーカーのレベルを1又は複数のバイオマーカーの代謝年齢基準レベルと比較して、対象の代謝年齢を決定するステップと
を含む、上記方法。 - 試料中における1又は複数のバイオマーカーのレベルを生化学的年齢指数と比較して、対象の代謝年齢を決定する、請求項1に記載の方法。
- より高齢の実年齢に対応する代謝年齢基準レベルに類似する、試料中における1又は複数のバイオマーカーのレベルが、ネガティブの代謝年齢を示す、請求項1に記載の方法。
- より若齢の実年齢に対応する代謝年齢基準レベルに類似する、試料中における1又は複数のバイオマーカーのレベルが、ポジティブの代謝年齢を示す、請求項1に記載の方法。
- 生体試料が血漿であり、1又は複数のバイオマーカーが、2−アミノブチレート、3−メチル−L−ヒスチジン/1−メチル−L−ヒスチジン、4−グアニジノブタン酸、5−オキソプロリン、アラニン、アラントイン、アルファ−ケト−グルタレート、アルファ−L−ソルボピラノース、アルファ−トコフェロール、アスパルテート、安息香酸、ベータ−ヒドロキシピルビン酸、カフェイン、コリン、cis/trans−アコニチン酸、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、DL−フェニル乳酸、ズルシトール、ガンマ−glu−leu、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、馬尿酸、ヒスタミン、ヒスチジン、ヒポキサンチン、イミノジ酢酸、イノシン、イノシトール、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、L−アルファ−グリセロホスホリルコリン、L−アラビトール、ロイシン、リノレイン酸、L−キヌレニン、リシン(lysine)、リンゴ酸、メソ−エリスリトール、ナイアシンアミド、ノルメタネフリン、オクタデカン酸、オルニチン、パントテン酸、パラキサンチン、フェニルアラニン、p−ヒドロキシフェニル乳酸、プロリン、ピロホスフェート、サッカロピン、セリン、スクシネート、スクロース、スレオニン、チロキシン、チラミン、ウリジン、バリン、キサンチン、並びにこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
- 基準レベルが、性、人種、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される集団に合わせて調整される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が男性対象であり、1又は複数のバイオマーカーがイノシトール、スクシネート、及びヒポキサンチンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が女性対象であり、1又は複数のバイオマーカーがグルタミン酸、ヒスチジン、イノシトール、リシン(lysine)、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート及びガンマ−glu−leu、から選択される、請求項1に記載の方法。
- 生化学的年齢指数(BAI)を作成する方法であって、
a)複数の対象に由来する生体試料を解析して、年齢と共に変化する1又は複数の第1のバイオマーカーのレベルを決定するステップであって、1若しくは複数の第1のバイオマーカー、又は1若しくは複数の第2のバイオマーカーが、0.05未満のp値を有する、2−アミノブチレート、3−メチル−L−ヒスチジン/1−メチル−L−ヒスチジン、4−グアニジノブタン酸、5−オキソプロリン、アラニン、アラントイン、アルファ−ケト−グルタレート、アルファ−L−ソルボピラノース、アルファ−トコフェロール、アスパルテート、安息香酸、ベータ−ヒドロキシピルビン酸、カフェイン、コリン、cis/trans−アコニチン酸、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、DL−フェニル乳酸、ズルシトール、ガンマ−glu−leu、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、馬尿酸、ヒスタミン、ヒスチジン、ヒポキサンチン、イミノジ酢酸、イノシン、イノシトール、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、L−アルファ−グリセロホスホリルコリン、L−アラビトール、ロイシン、リノレイン酸、L−キヌレニン、リシン(lysine)、リンゴ酸、メソ−エリスリトール、ナイアシンアミド、ノルメタネフリン、オクタデカン酸、オルニチン、パントテン酸、パラキサンチン、フェニルアラニン、p−ヒドロキシフェニル乳酸、プロリン、ピロホスフェート、サッカロピン、セリン、スクシネート、スクロース、スレオニン、チロキシン、チラミン、ウリジン、バリン、キサンチン、並びにこれらの組み合わせから選択されるステップと、
b)年齢と共に変化する1又は複数の第1のバイオマーカーの各々と相関する1又は複数の第2のバイオマーカーのレベルを組み合わせて、年齢と共に変化する1又は複数のバイオマーカー群を生成するステップと、
c)1又は複数のバイオマーカー群の各々のレベルを用いて、生化学的年齢指数を生成するステップと
を含む、上記方法。 - 生化学的年齢指数が、複数の対象の1又は複数のバイオマーカー群のレベル対年齢をプロットすることにより生成される、請求項9に記載の方法。
- 生化学的年齢指数が、性集団及び人種集団からなる群から選択される集団に合わせて調整される、請求項9に記載の方法。
- 生体試料が、男性対象又は女性対象から得られる、請求項9に記載の方法。
- c)食事、栄養、ライフスタイルの変化、及び/又は代謝物の投与により、対象の代謝年齢を改変する勧告を行うステップ、
を、更に含む、請求項1に記載の方法。 - 代謝年齢基準レベルが、性、人種、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される集団に合わせて調整される、請求項13に記載の方法。
- 代謝年齢を調節する組成物の有効性を評価する方法であって、
a)第1の代謝年齢を有する対象からの生体試料を提供するステップであって、該対象が化合物又は組成物で治療を受けてきた対象であるステップ、
b)該生体試料における0.05未満のp値を有する、2−アミノブチレート、3−メチル−L−ヒスチジン/1−メチル−L−ヒスチジン、4−グアニジノブタン酸、5−オキソプロリン、アラニン、アラントイン、アルファ−ケト−グルタレート、アルファ−L−ソルボピラノース、アルファ−トコフェロール、アスパルテート、安息香酸、ベータ−ヒドロキシピルビン酸、カフェイン、コリン、cis/trans−アコニチン酸、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、DL−フェニル乳酸、ズルシトール、ガンマ−glu−leu、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、馬尿酸、ヒスタミン、ヒスチジン、ヒポキサンチン、イミノジ酢酸、イノシン、イノシトール、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、L−アルファ−グリセロホスホリルコリン、L−アラビトール、ロイシン、リノレイン酸、L−キヌレニン、リシン(lysine)、リンゴ酸、メソ−エリスリトール、ナイアシンアミド、ノルメタネフリン、オクタデカン酸、オルニチン、パントテン酸、パラキサンチン、フェニルアラニン、p−ヒドロキシフェニル乳酸、プロリン、ピロホスフェート、サッカロピン、セリン、スクシネート、スクロース、スレオニン、チロキシン、チラミン、ウリジン、バリン、キサンチン、及びそれらの組合せから選択される1又は複数のバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
c)試料中の1又は複数のバイオマーカーのレベルを、(i)化合物又は組成物での治療を受ける前の対象から得られたサンプルである、第2の生体試料中における1又は複数のバイオマーカーのレベル、(ii)1又は複数のバイオマーカーの代謝年齢ポジティブの基準レベル、(iii)1又は複数のバイオマーカーの代謝年齢ネガティブの基準レベル、及び(iv)標的代謝年齢に対する1又は複数のバイオマーカーの基準レベル、からなる群から選択されるバイオマーカーレベルと比較するステップと
を含む方法。 - 標的代謝年齢基準レベルが、対象の実年齢に対応する、請求項15に記載の方法。
- 基準レベルが、性、人種、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される集団に合わせて調整される、請求項15に記載の方法。
- d)代謝年齢を調節することができる組成物を同定するステップ
をさらに含む、請求項16に記載の方法。 - 1又は複数の代謝年齢バイオマーカーのレベルを調節する活性について試験化合物をスクリーニングする方法であって、
a)1又は複数の細胞を試験化合物と接触させるステップと、
b)1若しくは複数の細胞、又は細胞と関連する生体試料の少なくとも一部を解析して、0.05未満のp値を有する、2−アミノブチレート、3−メチル−L−ヒスチジン/1−メチル−L−ヒスチジン、4−グアニジノブタン酸、5−オキソプロリン、アラニン、アラントイン、アルファ−ケト−グルタレート、アルファ−L−ソルボピラノース、アルファ−トコフェロール、アスパルテート、安息香酸、ベータ−ヒドロキシピルビン酸、カフェイン、コリン、cis/trans−アコニチン酸、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、DL−フェニル乳酸、ズルシトール、ガンマ−glu−leu、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、馬尿酸、ヒスタミン、ヒスチジン、ヒポキサンチン、イミノジ酢酸、イノシン、イノシトール、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、L−アルファ−グリセロホスホリルコリン、L−アラビトール、ロイシン、リノレイン酸、L−キヌレニン、リシン(lysine)、リンゴ酸、メソ−エリスリトール、ナイアシンアミド、ノルメタネフリン、オクタデカン酸、オルニチン、パントテン酸、パラキサンチン、フェニルアラニン、p−ヒドロキシフェニル乳酸、プロリン、ピロホスフェート、サッカロピン、セリン、スクシネート、スクロース、スレオニン、チロキシン、チラミン、ウリジン、バリン、キサンチン、並びにそれらの組合せから選択される1又は複数の代謝年齢バイオマーカーのレベルを決定するステップと、
c)1又は複数のバイオマーカーのレベルを、バイオマーカーに対してあらかじめ決定されたレベルと比較して、組成物が1又は複数のバイオマーカーのレベルを調節したかどうかを判定するステップと
を含む方法。 - バイオマーカーについてあらかじめ決定された標準レベルが、組成物の不在下における1又は複数の細胞中の1又は複数のバイオマーカー、及び試験化合物と接触させていない1又は複数の対照細胞中の1又は複数のバイオマーカーのレベル群から選択される、請求項19に記載の方法。
- in vitro又はin vivoで実施される、請求項19に記載の方法。
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