JP7437767B2 - ヒトの老化バイオマーカーとしての、唾液及び尿の代謝物の使用 - Google Patents
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Description
[1]尿及び/又は唾液の代謝物が指標として用いられる、老化度の判定方法。
[2]採取直後に試料を冷有機溶媒で処理することを特徴とする、[1]に記載の老化度の判定方法。
[3]尿の代謝物が、1,5-アンヒドログルシトール、2-ヒドロキシ(イソ)酪酸、3-ヒドロキシ(イソ)酪酸、アデノシン、アスパラギン、アスパラギン酸、ブチロ-ベタイン、(イソ)ブチリル-カルニチン、カルノシン、クレアチニン、デカノイル-カルニチン、ジメチル-アルギニン、ジメチル-グアノシン、ジメチル-リジン、フルクトース-1,6-ジホスフェート、グルコン酸、グルタミン、グリセロール-ホスフェート、グリセロール-ホスホコリン、グリセロホスホエタノールアミン、馬尿酸、ヒスチジン、ヒポキサンチン、インドキシル-硫酸、イソロイシン、キヌレニン、ロイシン、メチオニン、ミオイノシトール、N-アセチル-アルギニン、N-アセチル-アスパラギン酸、N-アセチル-グルコサミン、N-メチル-アデノシン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、N2-アセチル-リジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、ペントース-リン酸、フェニルアラニン、ホスホグリセリン酸、シュウドウリジン、キノリン酸、S-アデノシル-ホモシステイン、スレオニン、トリメチル-リジン、トリプトファン、セリン、(イソ)バレリル-カルニチン、及びバリンから成る群より選択される少なくとも1つの代謝物を含み、
唾液の代謝物が、アデノシン、ATP、カルニチン、シトルリン、クレアチニン、フルクトース-6-リン酸、グルコース-6-リン酸、グルタミン酸、グルタチオンジスルフィド、メチオニン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、ニコチンアミド、ホスホグリセリン酸、ホスホエノールピルビン酸、セドヘプツロース-7-リン酸、及びスレオニンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、老化度の判定方法。
[4]尿の代謝物が、1,5-アンヒドログルシトール、2-ヒドロキシ(イソ)酪酸、アデノシン、(イソ)ブチリル-カルノシン、カルノシン、デカノイル-カルニチン、ジメチルグアノシン、グルタミン、グリセロール-ホスホコリン、ヒスチジン、インドキシル-硫酸、イソロイシン、ロイシン、ミオ-イノシトール、N-アセチル-アスパラギン酸、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、シュウドウリジン、キノリン酸、トリプトファン、セリン及びバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含み、唾液の代謝物が、アデノシン、ATP、フルクトース-6-リン酸、グルコース-6-リン酸、クレアチニン、グルタミン酸、ニコチンアミド、ホスホグリセリン酸、ホスホエノールピルビン酸、及びセドヘプツロース-7-リン酸からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、[1]又は[2]に記載の老化度の判定方法。
[5]尿の代謝物が、(イソ)ブチリル-カルニチン、ジメチル-グアノシン、ヒスチジン、ミオ-イノシトール、N-アセチル-アスパラギン酸、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、シュウドウリジン、セリン及びバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含み、唾液の代謝物が、ATP、クレアチニン、グルタミン酸及びホスホグリセリン酸からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、[1]又は[2]に記載の老化度の判定方法。
[6][1]~[5]のいずれかの方法により老化度が判定される、老化度の判定装置。
[7]被験者の血中代謝物のデータが入力手段に入力され、被験者のデータと集団のデータとを比較することによって老化度が判定される、入力手段及び判定手段を有する、老化度判定装置。
[8]老化度が、[1]~[5]のいずれかの方法、又は、[6]もしくは[7]の装置によって判定される、老化度判定システム。
[9]老化度に影響を及ぼす物質を評価する方法であって、尿及び/又は唾液の代謝物を測定する工程を含み、尿の代謝物が、1,5-アンヒドログルシトール、2-ヒドロキシ(イソ)酪酸、3-ヒドロキシ(イソ)酪酸、アデノシン、アスパラギン酸、ブチロ-ベタイン、(イソ)ブチリル-カルニチン、カルノシン、クレアチニン、デカノイル-カルニチン、ジメチル-アルギニン、ジメチル-グアノシン、ジメチル-リジン、フルクトース-1,6-ジホスフェート、グルコン酸、グルタミン、グリセロール-リン酸、グリセロール-ホスホコリン、グリセロホスホエタノールアミン、馬尿酸、ヒスチジン、ヒポキサンチン、インドキシル-硫酸、イソロイシン、キヌレニン、ロイシン、メチオニン、ミオ-イノシトール、N-アセチル-アルギニン、N-アセチル-アスパラギン酸、N-アセチル-グルコサミン、N-メチル-アデノシン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、N2-アセチル-リジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、ペントース-リン酸、フェニルアラニン、ホスホグリセリン酸、シュウドウリジン、キノリン酸、S-アデノシル-ホモシステイン、スレオニン、トリメチル-リジン、トリプトファン、セリン、(イソ)バレリル-カルニチン、及びバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含み、唾液の代謝物が、アデノシン、ATP、カルニチン、シトルリン、クレアチニン、フルクトース-6-リン酸、グルコース-6-リン酸、グルタミン酸、グルタチオンジスルフィド、メチオニン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、ニコチンアミド、ホスホグリセリン酸、ホスホエノールピルビン酸、セドヘプツロース-7-リン酸、及びスレオニンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、方法。
[10]尿又は唾液採取管、及び検出基準としての代謝化合物を含み、[1]~[5]のいずれかに記載の方法を用いることによって老化度を判定するためのキット。
「老化度」という用語は、本明細書では、老化の程度又は老化指数を指すために使用される。被験者の老化速度が平均より早いか遅いかを示す値である。
本発明によれば、老化度は、被験者の尿又は唾液の特定代謝物を指標として用いることによって評価される。被験者の尿又は唾液中の特定の代謝物の量を測定することにより、被験者の老化度(老化の程度)を決定することができる。
メタボローム試料は、既報(非特許文献4)のように調製することができる。起床後の最初の尿と唾液を朝食前に採取する。簡単に言うと、メタボロミクス解析のための尿及び唾液サンプルは、2mLのマイクロチューブに採取される。採取後3時間以内に、-20~-80℃(望ましくは-40~-50℃)で5~10倍量の30~70%メタノール(望ましくは50~60%)で0.1~1.0mLの尿又は唾液をクエンチした。このクエンチング工程により、多くの不安定な代謝物の正確な測定が保証された。
被験者の試料中の尿又は唾液代謝物量を、このステップで分析する。LC-MSデータは、前述(非特許文献4)のように、LTQ Orbitrap質量分析計(Thermo Fisher Scientific社、Waltham社、MA社、米国)と結合したParadigm MS4 HPLCシステム(Michrom Bioresources社、Auburn社、CA社、米国)を用いて得ることが望ましい。簡単に説明すると、ZIC-pHILICカラム(Merck SeQuant、Umea、スウェーデン; 150mm x 2.1mm、5μm粒径)上でLC分離を行う。HILICカラムは、他のものではこれまで測定されていなかった多くの親水性血液代謝物を分離するのに非常に有用である(非特許文献4)。移動相はアセトニトリル(A)及びpH 9.3の10mM炭酸アンモニウム緩衝液(B)を用い、流速100μL mL-1で80~20% Aから30分間で勾配溶出させる。関心のある代謝物のピーク面積は、MZmine 2ソフトウェアを用いて測定する。詳細なデータ分析手順及びパラメータは、既報に記載されている(非特許文献5)。
われわれは、尿及び唾液中のそれぞれ異なる99種類の代謝物、計117種類の代謝物を分析し、標準品によって確認した。それぞれの代謝物について、1価の[M+H]+又は[M-H]-のピークを選択する(表1)。代謝物はそのピーク面積により3つのグループ(H、M、L)に分類される。Hは高ピーク領域(>108AU)、M は中ピーク領域(108~107AU)、Lは低ピーク領域(<107AU)を持つ化合物を示す。
本発明は、老化度を判定するための装置を提供する。本装置は、上記の本発明の方法を用いる。
本発明は、老化度を判定するためのシステムを提供する。老化度は、上記の本発明の方法、又は上記の本発明の装置によって判定される。本発明のシステムの詳細については、前記方法の項及び装置の項を参照することができる。
本発明は、尿の代謝物を測定する工程を含む老化度に影響を及ぼす物質を評価する方法を提供する。ここで、尿の代謝物は、1,5-アンヒドログルシトール、2-ヒドロキシ(イソ)酪酸、3-ヒドロキシ(イソ)酪酸、アデノシン、アスパラギン、アスパラギン酸、ブチロ-ベタイン、(イソ)ブチリル-カルニチン、カルノシン、クレアチニン、デカノイル-カルニチン、ジメチル-アルギニン、ジメチル-グアノシン、ジメチル-リジン、フルクトース-1,6-ジホスフェート、グルコン酸、グルタミン、グリセロール-ホスフェート、グリセロール-ホスホコリン、グリセロホスホエタノールアミン、馬尿酸、ヒスチジン、ヒポキサンチン、インドキシル-硫酸、イソロイシン、キヌレニン、ロイシン、メチオニン、ミオイノシトール、N-アセチル-アルギニン、N-アセチル-アスパラギン酸、N-アセチル-グルコサミン、N-メチル-アデノシン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、N2-アセチル-リジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、ペントース-リン酸、フェニルアラニン、ホスホグリセリン酸、シュウドウリジン、キノリン酸、S-アデノシル-ホモシステイン、スレオニン、トリメチル-リジン、トリプトファン、セリン、(イソ)バレリル-カルニチン、及びバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む。この評価法で見出された物質は、アンチエイジング食品、飲料、サプリメント、医薬品、化粧品などとして広く利用できる。尿代謝物を測定する工程の詳細については、「老化度の判定方法」の項を参照することができる。
本発明は、採尿管、及び検出標準としての尿代謝物化合物を含む、本発明の方法を用いることによって、老化度を判定するためのキットを提供する。本発明のキットは、採尿管等の他に任意の構成要素を含むことができる。検出標準としての尿の代謝物化合物は、1,5-アンヒドログルシトール、2-ヒドロキシ(イソ)酪酸、3-ヒドロキシ(イソ)酪酸、アデノシン、アスパラギン、アスパラギン酸、ブチロ-ベタイン、(イソ)ブチリル-カルニチン、カルノシン、クレアチニン、デカノイル-カルニチン、ジメチル-アルギニン、ジメチル-グアノシン、ジメチル-リジン、フルクトース-1,6-ジホスフェート、グルコン酸、グルタミン、グリセロール-ホスフェート、グリセロール-ホスホコリン、グリセロホスホエタノールアミン、馬尿酸、ヒスチジン、ヒポキサンチン、インドキシル-硫酸、イソロイシン、キヌレニン、ロイシン、メチオニン、ミオイノシトール、N-アセチル-アルギニン、N-アセチル-アスパラギン酸、N-アセチル-グルコサミン、N-メチル-アデノシン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、N2-アセチル-リジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、ペントース-リン酸、フェニルアラニン、ホスホグリセリン酸、シュウドウリジン、キノリン酸、S-アデノシル-ホモシステイン、スレオニン、トリメチル-リジン、トリプトファン、セリン、(イソ)バレリル-カルニチン、及びバリンからなる群より選択することができる。
本発明で見出された50の尿化合物及び17の唾液化合物は、老化関連疾患と相関していると考えることができた。これらの代謝物のレベルを指標として、疾患のリスク、疾患の状態、疾患に対する感受性等を判定することが可能であると考えられる。以下の疾患は、前記疾患として例示できる。生活習慣病(アテローム動脈硬化、高血圧、閉経、骨粗鬆症、癌);神経疾患(脳梗塞、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン症候群など);眼疾患(白内障、緑内障、老化黄斑変性、老視、ドライアイなど);耳鼻咽喉科疾患(聴覚障害、慢性甲状腺炎、口腔乾燥など);心疾患(虚血性心疾患、心筋梗塞、心不全、狭心症、急性冠症候群など);肺疾患(慢性閉塞性肺疾患など);消化器疾患(萎縮性胃炎、肝硬変、脂肪肝など)肝機能障害;腎&泌尿器疾患(尿失禁、慢性腎不全、前立腺肥大など)、筋骨格疾患(関節炎、ロコモティブシンドローム、腰痛、関節痛、虚弱)、栄養不良、早老症、ウェルナー症候群など。
ヘルシンキ宣言に従い、全てのドナーから書面によるインフォームド・コンセントを得た。すべての実験は、関連する日本の法律及び施設のガイドラインに準拠して実施された。全てのプロトコールは沖縄科学技術大学院大学(OIST)のヒト対象研究審査委員会の承認を得た。
27名の健常男女ボランティアが本研究に参加した(表2)。メタボロミクス解析のための尿及び唾液サンプルを朝に採取し、被験者に少なくとも12時間の絶食を確保するために朝食を摂取しないように依頼した。
老化関連代謝物の主成分分析(PCA)を用いてヒトの老化度を定量する方法の開発に成功した。発明者らは、この方法をヒトの老化の多様なパターンの新しい指標として実証した。ヒトの老化のバイオマーカーとして同定された尿及び唾液中のそれぞれ50及び17の代謝物の定量データをPCAに適用した(図6)。PCAプロットの各点のラベルは、被験者の年齢と性別(M、男性;F、女性)を示している。このようにして得られた情報は、ヒトの老化の診断データとして利用することができた。総合老化度は、主に老化を表す第1主成分と、分析された付加的な年齢依存代謝物からなる第2主成分の2次元(2D)様式で表される。このように、発明者らは、主要及び部分的又は補助的な老化パラメータを通して、ヒトの老化に関する情報を提供することができる。散布図には、尿及び唾液中の老化マーカーのデータに基づく総合老化度(老化の程度)と被験者の年代との関係が表示されている(図7)。総合老化度(老化の程度)と年代は非常に相関している。この方法は、ヒトの老化に関する新規な観点に独自に基づいている。要するに、この方法はPCAの概念を通して多くの老化関連代謝物の存在量を統合することである。発明者らの知る限りでは、ここに示した方法は新規であり、ヒト寿命の総合評価として大いに役立つであろう。
Claims (8)
- 被験者の尿の代謝物の量を測定することによって、老化度の評価のための指標を得る方法であって、上記尿が起床後第一尿であり、上記尿の代謝物がシュウドウリジンを含む、方法。
- 採取直後に試料を冷有機溶媒で処理することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 上記尿の代謝物が、シュウドウリジン、並びにジメチル-グアノシン、ヒスチジン、N-メチル-グアノシン、N-メチル-ヒスチジン、1,5-アンヒドログルシトール、2-ヒドロキシ(イソ)酪酸、3-ヒドロキシ(イソ)酪酸、アデノシン、アスパラギン、アスパラギン酸、ブチロ-ベタイン、(イソ)ブチリル-カルニチン、カルノシン、クレアチニン、デカノイル-カルニチン、ジメチル-アルギニン、ジメチル-リジン、フルクトース-1,6-ジホスフェート、グルコン酸、グルタミン、グリセロール-ホスフェート、グリセロール-ホスホコリン、グリセロホスホエタノールアミン、馬尿酸、ヒポキサンチン、インドキシル-硫酸、イソロイシン、キヌレニン、ロイシン、メチオニン、ミオイノシトール、N-アセチル-アルギニン、N-アセチル-アスパラギン酸、N-アセチル-グルコサミン、N-メチル-アデノシン、N2-アセチル-リジン、N6-アセチル-リジン、オクタノイル-カルニチン、ペントース-リン酸、フェニルアラニン、ホスホグリセリン酸、キノリン酸、S-アデノシル-ホモシステイン、スレオニン、トリメチル-リジン、トリプトファン、セリン、(イソ)バレリル-カルニチン、及びバリンからなる群から選択される少なくとも1つの代謝物を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の方法により老化度の評価のための指標を得ることができる手段を有する、老化度判定装置。
- 被験者の尿の代謝物のデータが入力手段に入力され、判定手段において上記尿の代謝物の定量値と暦年齢のプロットから作成した標準曲線に基づいて老化度が判定され、上記尿が起床後第一尿であり、上記尿の代謝物がシュウドウリジンを含む、入力手段及び判定手段を有する、老化度判定装置。
- 請求項4若しくは5に記載の装置を有する、老化度判定システム。
- 老化度に影響を及ぼす物質を評価する方法であって、尿の代謝物を測定する工程を含み、上記尿が起床後第一尿であり、上記尿の代謝物が、シュウドウリジンを含む、方法。
- 尿採取管、及び検出基準としての代謝化合物を含み、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法を用いることによって老化度を判定するためのキット。
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