JP5357520B2 - エンドセリン−1mRNA発現抑制剤、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤 - Google Patents
エンドセリン−1mRNA発現抑制剤、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤 Download PDFInfo
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また、これまでの美白剤開発は、メラニン生成の律速酵素であるチロシナーゼに注力して進められてきたが、最近、紫外線UV−B照射後に表皮ケラチノサイトからの産生が上昇し、色素細胞(メラノサイト)を活性化するサイトカインとして、α−メラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)、エンドセリン−1(ET−1)、一酸化窒素、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子(GM−CSF)、幹細胞増殖因子(SCF)等が報告されており、これらが関与する情報伝達系を遮断することにより、メラニン産生を抑制して美白効果を導く物質の開発が盛んに行われるようになってきている。
このようなエンドセリン−1(ET−1)の色素細胞(メラノサイト)への作用を阻害する生薬の抽出物として、例えば、カミツレ抽出物及びアルテア抽出物が報告されている(非特許文献1参照)。
また、塩基性線維芽細胞増殖因子(basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)は、FGF−2とも呼ばれ、紫外線照射により角化細胞からの遊離が促進され、遊離されたbFGFが色素細胞に作用してメラニン合成を促進し、かつ色素細胞の細胞***をも促進すると考えられている(非特許文献3参照)。
そのため、SCF及びbFGFの異常産生は、色素細胞の異常増殖につながり、メラニン産生を亢進させ、シミ、ソバカス、くすみ等の原因となると考えられる。
したがって、SCF及びbFGFの発現上昇を抑制することは、色素細胞の増殖を抑制し、皮膚におけるメラニンの過剰産生を抑制し、日焼け後の色素沈着、シミ、ソバカス等の予防又は抑制に有用であると考えられる。
これらα−MSH及びACTHは同じ前駆体であるプロオピオメラノコルチン(POMC)から生成され、POMCは皮膚のケラチノサイトやメラノサイトでも産生されていることが明らかにされており、POMCは切断されて、メラノサイトの活性化作用を有するACTHやα−MSHが生成される。
そして、このようなPOMCのmRNA発現量が、紫外線色素沈着や老人性色素斑部位で、正常部位と比較して増加していることが示されている(非特許文献4及び5参照)。さらにストレスを受けると皮膚でのPOMCのmRNA発現量が増加していることが示されている(非特許文献6参照)。
したがって、POMCの発現上昇を抑制することは、メラノサイトの活性化作用を有するACTHやα−MSHの生成を抑制し、色素沈着等の予防又は抑制に有用であると考えられる。
また、本発明は、第2に、優れた幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高い幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第3に、優れた塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高い塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第4に、優れたプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高いプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤を提供することを目的とする。
<1> コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とするエンドセリン−1mRNA発現抑制剤である。
<2> コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とする幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤である。
<3> コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とする塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤である。
<4> コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とするプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤である。
即ち、本発明によると、第1に、優れたエンドセリン−1mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高いエンドセリン−1mRNA発現抑制剤を提供することができる。
また、本発明によると、第2に、優れた幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高い幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤を提供することができる。
また、本発明によると、第3に、優れた塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高い塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤を提供することができる。
また、本発明によると、第4に、優れたプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制作用を有し、かつ安全性の高いプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤を提供することができる。
本発明のエンドセリン−1mRNA発現抑制剤、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤は、コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有してなり、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記コウカトケンの抽出物が含有する、前記各作用(エンドセリン−1mRNA発現抑制作用、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制作用、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制作用、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制作用)を発揮する物質の詳細については不明であるが、前記コウカトケンの抽出物がこのような優れた作用を有することは、従来には知られておらず、本発明者らによる新たな知見である。
抽出原料として使用する前記コウカトケンの部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、花、蕾、果実、果皮、種子、種皮、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根、根茎、根皮、これらの混合物などが挙げられ、これらの中でも、樹皮、花が好ましい。
具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽内に、前記抽出原料を投入し、更に必要に応じて時々攪拌しながら、30分〜4時間静置して可溶性成分を溶出した後、ろ過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出物を得ることができる。抽出溶媒量は通常、抽出原料の5倍量〜15倍量(質量比)である。抽出条件は、抽出溶媒として水を用いた場合には、通常50℃〜95℃にて1時間〜4時間程度である。また、抽出溶媒として水とエタノールとの混合溶媒を用いた場合には、通常40℃〜80℃にて30分間〜4時間程度である。なお、溶媒で抽出することにより得られる抽出液は、抽出溶媒が安全性の高いものであれば、そのまま本発明のエンドセリン−1mRNA発現抑制剤、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤の有効成分として用いることができる。
また、前記エンドセリン−1mRNA発現抑制剤、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤は、前記その他の成分として、エンドセリン−1mRNA発現抑制作用、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制作用、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制作用、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制作用を有する、前記コウカトケンの抽出物以外の天然抽出物等を含んでいてもよい。前記エンドセリン−1mRNA発現抑制剤、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及びプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤中の前記その他の成分の含有量にも、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤は、有効成分として含有されるコウカトケンの抽出物の作用により、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制作用を発揮する。
前記塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤は、有効成分として含有されるコウカトケンの抽出物の作用により、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制作用を発揮する。
前記プロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤は、有効成分として含有されるコウカトケンの抽出物の作用により、プロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制作用を発揮する。
コウカトケンの樹皮の粉砕物100gを、50質量%エタノール1,000mLに投入し、穏やかに攪拌しながら2時間、80℃に保った後、ろ過した。ろ液を40℃で減圧下にて濃縮し、更に凍結乾燥機で凍結乾燥して、コウカトケンの樹皮の50質量%エタノール抽出物(以下、「コウカトケン樹皮抽出物」と称することがある。)を得た。なお、抽出率は16.1%であった。
コウカトケンの花の粉砕物100gを、50質量%エタノール1,000mLに投入し、穏やかに攪拌しながら2時間、80℃に保った後、ろ過した。ろ液を40℃で減圧下にて濃縮し、更に凍結乾燥機で凍結乾燥して、コウカトケンの樹皮の50質量%エタノール抽出物(以下、「コウカトケン花抽出物」と称することがある。)を得た。なお、抽出率は8.1%であった。
前記製造例1、及び2のコウカトケンの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、エンドセリン−1mRNA発現抑制作用を試験した。
次に、EpiLife−KG2を用いて35mmシャーレ(FALCON社製)に40×104cells/2mL/シャーレずつ播き、37℃、5%CO2下で一晩培養した。24時間後に培養液を捨て、HEPES緩衝液1mLを加え、UV−B照射(50mJ/cm2)を行い、その後、EpiLife−KG2で必要濃度に溶解した被験試料(試料濃度は表1参照)を各シャーレに2mLずつ添加し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。培養後、培養液を捨て、ISOGEN(NIPPON GENE社製;Cat.no.311−02501)にてtotal RNAを抽出し、それぞれのRNA量を分光光度計にて測定し、200ng/μLになるようにtotal RNAを調製した。
このtotal RNAを鋳型とし、エンドセリン−1、及び内部標準であるGAPDHのmRNAの発現量を測定した。検出はリアルタイムPCR装置(Smart Cycler(R)、Cepheid社製)を用いて、Takara SYBR(R) PrimeScriptTM RT−PCR Kit(Perfect Real Time、code No.RR063A)によるリアルタイム 2 Step RT−PCR反応により行った。
エンドセリン−1のmRNAの発現量は、「紫外線未照射、被験試料無添加」、「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」でそれぞれ培養した細胞から調製した総RNA標品を基にして、GAPDHの値で補正値を求め、更に「紫外線未照射、被験試料無添加」の補正値を100とした時の「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」の補正値を算出した。結果を表1に示す。
なお、エンドセリン−1mRNA発現抑制率の計算方法は、以下の通りである。
エンドセリン−1mRNA発現抑制率(%)
={(A−B)−(A−C)}/(A−B)×100
ただし、前記式中、Aは「紫外線未照射、被験試料無添加」時の補正値、Bは「紫外線照射、被験試料無添加」時の補正値、Cは「紫外線照射、被験試料添加」時の補正値をそれぞれ表す。
前記製造例1、及び2のコウカトケンの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制作用を試験した。
次に、EpiLife−KG2を用いて35mmシャーレ(FALCON社製)に40×104cells/2mL/シャーレずつ播き、37℃、5%CO2下で一晩培養した。24時間後に培養液を捨て、HEPES緩衝液1mLを加え、UV−B照射(50mJ/cm2)を行い、その後、EpiLife−KG2で必要濃度に溶解した被験試料(試料濃度は表2参照)を各シャーレに2mLずつ添加し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。培養後、培養液を捨て、ISOGEN(NIPPON GENE社製;Cat.No.311−02501)にてtotal RNAを抽出し、それぞれのRNA量を分光光度計にて測定し、200ng/μLになるようにtotal RNAを調製した。
このtotal RNAを鋳型とし、SCF(Stem Cell Factor)、及び内部標準であるGAPDHのmRNAの発現量を測定した。検出はリアルタイムPCR装置(Smart Cycler(R)、Cepheid社製)を用いて、Takara SYBR(R) PrimeScriptTM RT−PCR Kit(Perfect Real Time、code No.RR063A)によるリアルタイム 2 Step RT−PCR反応により行った。
SCFのmRNAの発現量は、「紫外線未照射、被験試料無添加」、「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」でそれぞれ培養した細胞から調製した総RNA標品を基にして、GAPDHの値で補正値を求め、更に「紫外線未照射、被験試料無添加」の補正値を100とした時の「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」の補正値を算出した。結果を表2に示す。
なお、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制率の計算方法は、以下の通りである。
幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制率(%)
={(A−B)−(A−C)}/(A−B)×100
ただし、前記式中、Aは「紫外線未照射、被験試料無添加」時の補正値、Bは「紫外線照射、被験試料無添加」時の補正値、Cは「紫外線照射、被験試料添加」時の補正値をそれぞれ表す。
前記製造例1、及び2のコウカトケンの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制作用を試験した。
次に、EpiLife−KG2を用いて35mmシャーレ(FALCON社製)に40×104cells/2mL/シャーレずつ播き、37℃、5%CO2下で一晩培養した。24時間後に培養液を捨て、HEPES緩衝液1mLを加え、UV−B照射(50mJ/cm2)を行い、その後、EpiLife−KG2で必要濃度に溶解した被験試料(試料濃度は表3参照)を各シャーレに2mLずつ添加し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。培養後、培養液を捨て、ISOGEN(NIPPON GENE社製;Cat.No.311−02501)にてtotal RNAを抽出し、それぞれのRNA量を分光光度計にて測定し、200ng/μLになるようにtotal RNAを調製した。
このtotal RNAを鋳型とし、bFGF(basic Fibroblast Growth Factor;塩基性線維芽細胞増殖因子)、及び内部標準であるGAPDHのmRNAの発現量を測定した。検出はリアルタイムPCR装置(Smart Cycler(R)、Cepheid社製)を用いて、Takara SYBR(R) PrimeScriptTM RT−PCR Kit(Perfect Real Time、code No.RR063A)によるリアルタイム 2 Step RT−PCR反応により行った。
bFGFのmRNAの発現量は、「紫外線未照射、被験試料無添加」、「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」でそれぞれ培養した細胞から調製した総RNA標品を基にして、GAPDHの値で補正値を求め、更に「紫外線未照射、被験試料無添加」の補正値を100とした時の「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」の補正値を算出した。結果を表3に示す。
なお、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制率の計算方法は、以下の通りである。
塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制率(%)
={(A−B)−(A−C)}/(A−B)×100
ただし、前記式中、Aは「紫外線未照射、被験試料無添加」時の補正値、Bは「紫外線照射、被験試料無添加」時の補正値、Cは「紫外線照射、被験試料添加」時の補正値をそれぞれ表す。
前記製造例2のコウカトケン花抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、プロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制作用を試験した。
次に、EpiLife−KG2を用いて35mmシャーレ(FALCON社製)に40×104cells/2mL/シャーレずつ播き、37℃、5%CO2下で一晩培養した。24時間後に培養液を捨て、HEPES緩衝液1mLを加え、UV−B照射(50mJ/cm2)を行い、その後、EpiLife−KG2で必要濃度に溶解した被験試料(試料濃度は表4参照)を各シャーレに2mLずつ添加し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。培養後、培養液を捨て、ISOGEN(NIPPON GENE社製;Cat.No.311−02501)にてtotal RNAを抽出し、それぞれのRNA量を分光光度計にて測定し、200ng/μLになるようにtotal RNAを調製した。
このtotal RNAを鋳型とし、POMC(proopiomelanocortin;プロオピオメラノコルチン)、及び内部標準であるGAPDHのmRNAの発現量を測定した。検出はリアルタイムPCR装置(Smart Cycler(R)、Cepheid社製)を用いて、Takara SYBR(R) PrimeScriptTM RT−PCR Kit(Perfect Real Time、code No.RR063A)によるリアルタイム 2 Step RT−PCR反応により行った。
POMCのmRNAの発現量は、「紫外線未照射、被験試料無添加」、「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」でそれぞれ培養した細胞から調製した総RNA標品を基にして、GAPDHの値で補正値を求め、更に「紫外線未照射、被験試料無添加」の補正値を100とした時の「紫外線照射、被験試料無添加」、及び「紫外線照射、被験試料添加」の補正値を算出した。結果を表4に示す。
なお、プロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制率の計算方法は、以下の通りである。
プロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制率(%)
={(A−B)−(A−C)}/(A−B)×100
ただし、前記式中、Aは「紫外線未照射、被験試料無添加」時の補正値、Bは「紫外線照射、被験試料無添加」時の補正値、Cは「紫外線照射、被験試料添加」時の補正値をそれぞれ表す。
Claims (4)
- コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とするエンドセリン−1mRNA発現抑制剤(ただし、美白作用を有するものを除く)。
- コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とする幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤(ただし、美白作用を有するものを除く)。
- コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とする塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤(ただし、美白作用を有するものを除く)。
- コウカトケン(Rhododendron arboreum)の抽出物を含有することを特徴とするプロオピオメラノコルチン(POMC)mRNA発現抑制剤(ただし、美白作用を有するものを除く)。
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