JP5352100B2 - Skin external composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する肌荒れ防止・改善剤、及びこれらの効果を有する皮膚外用組成物に関する。 The present invention provides a keratinization inhibitor that suppresses keratinization caused by sebum, suppresses keratinization due to a stimulating component in sebum around pores, keeps the skin around pores normal, and a mortar-like structure of pores The present invention relates to a pore-reducing agent that suppresses the conspicuousness of the skin, an agent for preventing and improving rough skin that prevents and improves rough skin caused by unsaturated fatty acids, and an external composition for skin having these effects.
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。 In recent years, especially for young women, there are increasing concerns about the conspicuous pores, and an external preparation for skin that improves the conspicuousness has been demanded. However, the mechanism by which the conspicuousness of the pores develops is not clear enough, and the countermeasure by removing the astringent lotion and the square plug is common. Or they often improve the appearance with a foundation. However, for example, astringent lotion is intended to tighten the skin, and is due to the action of temporarily lowering the skin surface temperature with alcohol or coagulating proteins with organic acid or the like. For this reason, the load on the skin is large, and it is not a fundamental solution to the conspicuous pores, and the effect is not sufficient.
また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。 Although there are reports that glycolic acid and ascorbic acid derivatives have a pore-reducing effect (see, for example, Non-Patent Document 1), there are many unclear points such as the mechanism of action and the degree of effect.
また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。 Further, the removal of horn plugs is a method of physically removing horn plugs clogged in pores. In this method, the physical force may damage the skin, and side effects on the skin may be a problem. In addition, the effect is temporary, and the plug may be immediately regenerated, and if removed, the pores may become larger, and the effect is not always sufficient.
正常な皮膚においては、顆粒層から角質層へと移行する最終分化過程において核を消失する「脱核」が生じるが、何らかの原因によってこの「脱核」が起こらないと、核を有した状態の表皮角化細胞が生成する。そして、このような状態を「不全角化」という。
本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、更にこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２及び３参照）。
In normal skin, `` nucleation '' disappears during the final differentiation process from the granular layer to the stratum corneum, but if this `` nucleation '' does not occur for some reason, Epidermal keratinocytes are generated. Such a state is called “keratosis”.
As a result of examining the conspicuous mechanism of the pores, the present inventors have recognized that a concave portion in the shape of a mortar around the pore portion is recognized as a pore, and that this portion is conspicuous, and that the stratum corneum of this mortar-shaped portion is not visible. It was clarified that the keratinized state (nuclei that should have disappeared remain). Therefore, the suppression of keratinization acts on the pore part, and if the keratinization of the cornified layer around the pore part is suppressed, the area recognized as pores decreases and functions as a pore reducing agent. I found out. In addition, it was clarified that people with conspicuous pores have a large amount of sebum, especially a high ratio of unsaturated fatty acids, and that these unsaturated fatty acids cause keratinization. From this, it was found that there is a high possibility that the conspicuous pores are caused by unsaturated fatty acids in sebum (see Non-Patent Documents 2 and 3).
以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願し（特許文献１参照）、更に効果に優れた新規な不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤を見出した（特許文献２及び特許文献３参照）。 From the above, the present inventors have recognized that the mechanism of conspicuous pores is due to the keratinization caused by sebum, which is recognized as a pore by improving the keratinization in the pore part. It was clarified that the area to be reduced is reduced and the conspicuousness of pores is improved. Based on these findings, a novel keratinization inhibitor and pore-reducing agent were found, and a patent application was filed as the first report (see Patent Document 1). A reducing agent and an agent for preventing and improving rough skin were found (see Patent Document 2 and Patent Document 3).
また、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）には不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果が知られている（特許文献４参照）が、さらに安全性が高く、配合量の制限などの問題がなく広く汎用できる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤が求められている。 In addition, γ-aminobutyric acid (GABA) is known to have an effect of inhibiting keratinization and reducing pores (see Patent Document 4). There is a need for an inhibitor of keratinization and a pore reducing agent.
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等において優れた効果を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、並びに皮膚外用組成物を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and its purpose is to have an excellent effect in suppressing keratinization, reducing pores, preventing and improving rough skin, and there is no safety problem such as sensory stimulation. An object of the present invention is to provide a highly safe keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, a rough skin prevention / improving agent, and a composition for external use on the skin.
本発明者らは上記課題を解決するために、不全角化抑制、毛穴縮小及び肌荒れ防止・改善において効果が高く、感覚刺激などの問題のない安全性の高い、製剤化の容易な化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、特定のピログルタミン酸誘導体及びそれらの塩が優れた不全角化抑制、毛穴縮小及び肌荒れ防止・改善効果を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have searched for a compound that is highly effective in suppressing keratinization, reducing pores and preventing and improving rough skin, and has a high safety and easy formulation without problems such as sensory stimulation. As a result of intensive studies, it has been found that the specific pyroglutamic acid derivatives and their salts have excellent effects of inhibiting keratinization, reducing pores and preventing and improving rough skin, and the above-mentioned problems are solved. It came to complete.
すなわち、本発明に係る皮膚外用組成物は、下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を含有することを特徴とする。また、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤は、下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする。 That is, the external composition for skin according to the present invention contains at least one compound selected from the group consisting of a pyroglutamic acid derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof. Further, the keratinization inhibitor, pore reducing agent, or rough skin preventing / improving agent according to the present invention comprises at least one compound selected from the group consisting of a pyroglutamic acid derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof. The active ingredient.
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
(In General Formula (1), X represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an allyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a benzenesulfonyl group. Y represents a hydroxyl group or NR 1. .R 1 and R 2 represents any one of R 2 are either each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, or, R 1 and R 2, the nitrogen to which they are attached Together with the atoms, it forms a heterocycle having a total carbon number of 6 or less, and the heterocycle may contain an oxygen atom, and in R 1 and R 2 , the hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. And the heterocyclic ring may have a hydroxyl group as a substituent, provided that X is not a hydrogen atom and Y is not a hydroxyl group.
本発明において、Ｘが水素原子であり、ＹがＮＲ１Ｒ２であることが好適である。
また、ＹがＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、又はモルホリノ基であることが好適である。
また、Ｙが水酸基であることが好適である。
In the present invention, it is preferable that X is a hydrogen atom and Y is NR 1 R 2 .
Y is NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , NHCH 2 CH 3 , N (CH 2 CH 3 ) 2 , NHCH 2 CH 2 CH 3 , NHCH 2 (CH 3 ) 2 , or a morpholino group. Preferably it is.
Y is preferably a hydroxyl group.
また、ピログルタミン酸アミド、ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチルピログルタミン酸、Ｎ−エチルピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−アリル−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルピログルタミン酸、又はその塩が好適である。 Further, pyroglutamic acid amide, pyroglutamic acid N′-methylamide, pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, pyroglutamic acid N′-ethylamide, pyroglutamic acid N ′, N′-diethylamide, pyroglutamic acid N′-n-propylamide , Pyroglutamic acid N′-iso-propylamide, pyroglutamic acid morpholinamide, N-methylpyroglutamic acid, N-ethylpyroglutamic acid, Nn-propylpyroglutamic acid, N-iso-propylpyroglutamic acid, N-allyl-pyroglutamic acid N-benzyl pyroglutamic acid, N-benzyloxycarbonyl pyroglutamic acid, N-benzenesulfonyl pyroglutamic acid, or a salt thereof is preferred.
本発明によれば、特定構造のピログルタミン酸誘導体又はその塩が、優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果及び肌荒れ防止・改善効果を有し、これにより、感覚刺激などが生じない、安全性の高い新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、並びに皮膚外用組成物が得られる。 According to the present invention, a pyroglutamic acid derivative having a specific structure or a salt thereof has an excellent effect of suppressing keratinization, reducing pores, and preventing and improving rough skin, thereby preventing sensory irritation and the like. A novel hypokeratosis inhibitor, a pore-reducing agent having a pore-reducing effect, a rough skin preventing / ameliorating agent, and an external composition for skin.
本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物は、下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする。 The keratinization inhibitor, pore reducing agent, rough skin prevention / improving agent and external composition for skin according to the present invention are compounds 1 selected from the group consisting of a pyroglutamic acid derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof. More than seeds are active ingredients.
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
(In General Formula (1), X represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an allyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a benzenesulfonyl group. Y represents a hydroxyl group or NR 1. .R 1 and R 2 represents any one of R 2 are either each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, or, R 1 and R 2, the nitrogen to which they are attached Together with the atoms, it forms a heterocycle having a total carbon number of 6 or less, and the heterocycle may contain an oxygen atom, and in R 1 and R 2 , the hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. And the heterocyclic ring may have a hydroxyl group as a substituent, provided that X is not a hydrogen atom and Y is not a hydroxyl group.
本発明のピログルタミン酸誘導体において、母核となるピログルタミン酸は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体いずれであってもよく、またＤＬ体の混合比もいずれであっても構わない。
一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。
炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基が挙げられる。
In the pyroglutamic acid derivative of the present invention, pyroglutamic acid serving as a mother nucleus may be any of D-form, L-form, and DL-form, and the mixing ratio of DL-form may be any.
In general formula (1), X represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an allyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a benzenesulfonyl group.
Specific examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an iso-propyl group.
Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２で示される基のいずれかを表す。
Y represents either a hydroxyl group or a group represented by NR 1 R 2 .
ＮＲ１Ｒ２で示される基において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であることができる。あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成していてもよく、該複素環は酸素原子を含んでもよい。なお、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していても構わない。 In the group represented by NR 1 R 2 , R 1 and R 2 can each independently be a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. Alternatively, R 1 and R 2 may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a heterocyclic ring having a total carbon number of 6 or less, and the heterocyclic ring may contain an oxygen atom. In R 1 and R 2 , the hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms and the heterocyclic ring may have a hydroxyl group as a substituent.
炭素数１〜３の炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、アリル基が挙げられる。また、これらに水酸基を有するものとしては、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，２，３−トリヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，１’−ジヒドロキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。 Specific examples of the hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, and an allyl group. Examples of those having a hydroxyl group include 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-n-propyl group, 3-hydroxy-n-propyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy Examples include a -1-methylethyl group, a 2,3-dihydroxy-n-propyl group, a 2,2,3-trihydroxy-n-propyl group, and a 2,1′-dihydroxy-1-methylethyl group.
Ｒ１及びＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する炭素数の総和６以下の複素環は、不飽和結合を有していてもよく、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピロール等が挙げられる。また、該複素環は酸素原子を含んでいてもよく、例えばモルホリン等が挙げられる。なお、これら複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。 A heterocyclic ring having a total number of carbon atoms of 6 or less formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded may have an unsaturated bond, for example, pyrrolidine, piperidine, pyrrole. Etc. The heterocyclic ring may contain an oxygen atom, and examples thereof include morpholine. In addition, these heterocyclic rings may have a hydroxyl group as a substituent.
ＮＲ１Ｒ２として、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシ−ｎ−ピロピルアミノ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２，２，３−トリヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２，１’−ジヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、アリルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジｉｓｏ−プロピルアミノ基、ジアリルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−プロピルアミノ基、メチルｉｓｏ−プロピルアミノ基、メチルアリルアミノ基、エチルｎ−プロピルアミノ基、エチルｉｓｏ−プロピルアミノ基、エチルアリルアミノ基、ｎ−プロピルｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−プロピルアリルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアリルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピローリノ基、モルホリノ基が挙げられる。
但し、一般式（１）において、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。すなわち、Ｘが水素原子である場合には、ＹはＮＲ１Ｒ２であり、Ｙが水酸基である場合には、Ｘは炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、又はベンゼンスルホニル基である。
Specific examples of NR 1 R 2 include an amino group, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, iso-propylamino group, hydroxyethylamino group, 2-hydroxy-n-propylamino group, 3- Hydroxy-n-propylamino group, 2-hydroxy-n-propylamino group, 1-hydroxy-1-methylethylamino group, 2-hydroxy-1-methylethylamino group, 2,3-dihydroxy-n-propylamino Group, 2,2,3-trihydroxy-n-propylamino group, 2,1′-dihydroxy-1-methylethylamino group, allylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, di-n-propylamino group, diiso -Propylamino group, diallylamino group, methylethylamino group, methyl n-propylamino group, methyl iso-propylamino group, methylallylamino group, ethyl n-propylamino group, ethyliso-propylamino group, ethylallylamino group, n-propyliso-propylamino group, n-propylallylamino group, iso-propylallyl Examples thereof include an amino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a pyrrolino group, and a morpholino group.
However, in the general formula (1), X is not simultaneously a hydrogen atom and Y is not a hydroxyl group. That is, when X is a hydrogen atom, Y is NR 1 R 2 , and when Y is a hydroxyl group, X is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an allyl group, a benzyl group, or benzyloxycarbonyl. Group or a benzenesulfonyl group.
一般式（１）においてＸが水素原子である場合、本発明の効果が良好であることから、ＹはＮＲ１Ｒ２であることが好ましい。更に好ましくは、ＹがＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、モルホリノ基のいずれかである場合である。 In the general formula (1), when X is a hydrogen atom, Y is preferably NR 1 R 2 because the effects of the present invention are good. More preferably, Y is NH 2, NHCH 3, N ( CH 3) 2, NHCH 2 CH 3, N (CH 2 CH 3) 2, NHCH 2 CH 2 CH 3, NHCH 2 (CH 3) 2, morpholino This is the case.
これに相当する好ましい一般式（１）のピログルタミン酸誘導体として、具体的には、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸アミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｄ−ピログルタミン酸アミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸モルホリンアミドが挙げられる。 Specific examples of preferred pyroglutamic acid derivatives of the general formula (1) include L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, L -Pyroglutamic acid N'-ethylamide, L-pyroglutamic acid N ', N'-diethylamide, L-pyroglutamic acid N'-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N'-iso-propylamide, L-pyroglutamic acid morpholinamide DL-pyroglutamic acid amide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, DL-pyroglutamic acid N′-ethylamide, DL-pyroglutamic acid N ′, N′-diethylamide, DL-pyroglutamic acid N′-n-pro DL-pyroglutamic acid N′-iso-propylamide, DL-pyroglutamic acid morpholinamide, D-pyroglutamic acid amide, D-pyroglutamic acid N′-methylamide, D-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, D -Pyroglutamic acid N'-ethylamide, D-pyroglutamic acid N ', N'-diethylamide, D-pyroglutamic acid N'-n-propylamide, D-pyroglutamic acid N'-iso-propylamide, D-pyroglutamic acid morpholinamide Is mentioned.
これらのうち、特に好ましいのは、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミドである。 Of these, L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, L-pyroglutamic acid N′-ethylamide, L-pyroglutamic acid are particularly preferable. N ′, N′-diethylamide, L-pyroglutamic acid N′-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N′-iso-propylamide, L-pyroglutamic acid morpholinamide.
一般式（１）において、Ｘが炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基の場合、Ｙはいずれであっても効果が良好であることから好ましいが、より好ましくは、溶解性が良好であることから、Ｙが水酸基の場合である。 In the general formula (1), when X is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an allyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a benzenesulfonyl group, any Y is preferable because the effect is good. However, more preferably, Y is a hydroxyl group because of good solubility.
これに相当する好ましい一般式（１）のピログルタミン酸誘導体として、具体的には、Ｎ−メチルピログルタミン酸、Ｎ−エチルピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−アリルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸又はＮ−ベンゼンスルホニルピログルタミン酸が挙げられる。 Specific examples of the corresponding pyroglutamic acid derivative of the general formula (1) include N-methyl pyroglutamic acid, N-ethyl pyroglutamic acid, Nn-propyl pyroglutamic acid, N-iso-propyl pyroglutamic acid, N -Allyl pyroglutamic acid, N-benzyl pyroglutamic acid, N-benzyloxycarbonyl pyroglutamic acid or N-benzenesulfonyl pyroglutamic acid.
本発明において、好ましいピログルタミン酸誘導体として、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸、ＤＬ−ピログルタミン酸アミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸アミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’ ，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’ ，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ピログルタミン酸、ならびにこれらの塩からなる群から選ばれる化合物が挙げられる。これら化合物は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、安全性が高く、本発明の目的を解決する点で最も優れている。 In the present invention, preferred pyroglutamic acid derivatives include L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, L-pyroglutamic acid N′-ethylamide, L-pyroglutamic acid. Glutamic acid N ′, N′-diethylamide, L-pyroglutamic acid N′-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N′-iso-propylamide, L-pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-L-pyroglutamic acid, N -Ethyl-L-pyroglutamic acid, Nn-propyl-L-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-L-pyroglutamic acid, N-allyl-L-pyroglutamic acid, N-benzyl-L-pyroglutamic acid, N- Benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamic acid, -Benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid, DL-pyroglutamic acid amide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, DL-pyroglutamic acid N′-ethylamide, DL-pyroglutamic acid N ′, N′-diethylamide, DL-pyroglutamic acid N′-n-propylamide, DL-pyroglutamic acid N′-iso-propylamide, DL-pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-DL-pyroglutamic acid, N— Ethyl-DL-pyroglutamic acid, Nn-propyl-DL-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-DL-pyroglutamic acid, N-allyl-DL-pyroglutamic acid, N-benzyl-DL-pyroglutamic acid, N-benzyl Oxycarbonyl-D -Pyroglutamic acid, N-benzenesulfonyl-DL-pyroglutamic acid, D-pyroglutamic acid amide, D-pyroglutamic acid N'-methylamide, D-pyroglutamic acid N ', N'-dimethylamide, D-pyroglutamic acid N'-ethylamide D-pyroglutamic acid N ′, N′-diethylamide, D-pyroglutamic acid N′-n-propylamide, D-pyroglutamic acid N′-iso-propylamide, D-pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-D- Pyroglutamic acid, N-ethyl-D-pyroglutamic acid, Nn-propyl-D-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-D-pyroglutamic acid, N-allyl-D-pyroglutamic acid, N-benzyl-D-pyro Glutamic acid, N-benzyloxycarbonyl-D-pi Glutamate, N- benzenesulfonyl -D- pyroglutamic acid, and a compound selected from the group consisting of salts thereof. These compounds have the best effects of inhibiting keratinization, shrinking pores, preventing and improving rough skin, good solubility in preparations, high safety, and the best in solving the object of the present invention. .
これらのうちでも、特に好ましくは、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’ ，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸、ならびにこれらの塩である。 Among these, L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide, L-pyroglutamic acid N′-ethylamide, L-pyroglutamic acid are particularly preferable. N ', N'-diethylamide, L-pyroglutamic acid N'-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N'-iso-propylamide, L-pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-L-pyroglutamic acid, N- Ethyl-L-pyroglutamic acid, Nn-propyl-L-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-L-pyroglutamic acid, N-allyl-L-pyroglutamic acid, N-benzyl-L-pyroglutamic acid, N-benzyl Oxycarbonyl-L-pyroglutamic acid, N-benzenesulfonate Ru-L-pyroglutamic acid, and salts thereof.
本発明に係るピログルタミン酸誘導体及びそれらの塩は、公知の方法により合成することや、動植物や微生物等から抽出・精製することにより得ることができる。また、市販品としても入手可能であり、Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル又はＬ−ピログルタミン酸エチルエステルなどは、例えばアルドリッチ社から市販されている。また、Ｎ−べンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−べンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸又はＬ−ピログルタミン酸メチルエステルなどは、例えば国産化学社から市販されている。
また、ピログルタミン酸アミド又はピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミドなどは、例えば、Ｒ．Ｂ．Ａｎｇｉｅｒｓらによる方法、ＪＡＣＳ、１９５０年、７５巻、ｐ７４〜などにより合成することが可能である。Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸又はＮ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ピログルタミン酸は、例えば、Ｋ．Ｓｒｉｃａｎｔｈらによる方法、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年 、１０巻、ｐ２１１９〜などにより合成することが可能である。また、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、などのＮ−置換−ピログルタミン酸、更にはこれらのアミド体についても、例えばＴ．Ｉｔｏｈらの方法、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、５９巻、ｐ３５２７〜により合成することが可能である。
以下にその代表的な合成例を挙げるが、これらに限定されるものではない。
The pyroglutamic acid derivative and salts thereof according to the present invention can be obtained by synthesis by a known method, or extraction / purification from animals, plants, microorganisms and the like. Moreover, it can also obtain as a commercial item and D-pyroglutamic acid ethyl ester, L-pyroglutamic acid ethyl ester, etc. are marketed, for example from Aldrich. Further, N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamic acid, N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamic acid, L-pyroglutamic acid methyl ester, and the like are commercially available from Kokusan Kagaku Co., Ltd., for example.
Further, pyroglutamic acid amide or pyroglutamic acid N′-methylamide is exemplified by R.I. B. It can be synthesized by the method by Angiers et al., JACS, 1950, vol. 75, p. N-benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid or N-benzenesulfonyl-D-pyroglutamic acid is exemplified by K.I. It can be synthesized by the method by Sricanth et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, Vol. 10, p2119-. N-methyl-L-pyroglutamic acid, N-ethyl-L-pyroglutamic acid, Nn-propyl-L-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-L-pyroglutamic acid, N-allyl-L-pyroglutamic acid N-substituted pyroglutamic acid such as N-benzyl-L-pyroglutamic acid, and amides thereof are also described in, for example, T.C. Itoh can be synthesized by the method of Itoh et al., Tetrahedron Letters, 2003, 59, p3527-.
Although the typical synthesis example is given to the following, it is not limited to these.
（合成例）
（１）Ｌ−ピログルタミン酸アミド
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩５ｇ（２０．８５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１００ｍＬ及び飽和重曹水１００ｍＬを加え、水層で洗浄して得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、得られた残渣にアンモニア水を２０ｍＬ加え、５０℃で加熱攪拌５時間した。空冷後濃縮し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解した後、酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾過乾燥し、目的物２．３ｇ（収率８６％）を得た。
(Synthesis example)
(1) L-pyroglutamic acid amide To 5 g (20.85 mmol) of L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride, 100 mL of ethyl acetate and 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added, and the resulting ethyl acetate layer was washed with anhydrous magnesium sulfate with anhydrous magnesium sulfate. Dried. Magnesium sulfate was filtered off and concentrated. 20 mL of aqueous ammonia was added to the resulting residue, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 5 hours. After cooling with air and concentrating, the resulting residue was dissolved in a small amount of methanol, ethyl acetate was added, and the resulting crystal was filtered and dried to obtain 2.3 g of the desired product (yield 86%).
（２）Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩５ｇ（２０．８５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１００ｍＬ及び飽和重曹水１００ｍＬを加え、水層で洗浄して得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、得られた残渣にメタノール１０ｍＬ、４０％メチルアミンメタノール溶液を１２ｍＬ加え、５０℃で加熱攪拌３時間した。空冷後濃縮し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解した後、酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾過乾燥し、目的物２．５ｇ（収率８４％）を得た。
(2) L-pyroglutamic acid N′-methylamide To 5 g (20.85 mmol) of L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride, 100 mL of ethyl acetate and 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, and the ethyl acetate layer obtained by washing with an aqueous layer was anhydrous. Dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and concentrated. To the obtained residue, 10 mL of methanol and 12 mL of 40% methylamine methanol solution were added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling with air and concentrating, the resulting residue was dissolved in a small amount of methanol, ethyl acetate was added, and the resulting crystal was filtered and dried to obtain 2.5 g of the desired product (yield 84%).
（３）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸２．８７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）に酢酸クロライド１９．６３ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流１時間行った後、室温にて放冷し、精製水３０ｍＬを加えた。析出した固体を濾取し、精製水にて再結晶し、目的物１．０３ｇ（収率３８％）を得た。
(3) N-benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid 19.63 g (250 mmol) of acetic acid chloride was added to 2.873 g (10 mmol) of N-benzenesulfonyl-L-glutamic acid, followed by heating under reflux for 1 hour, and then released at room temperature. Cool and add 30 mL of purified water. The precipitated solid was collected by filtration and recrystallized with purified water to obtain 1.03 g (yield 38%) of the desired product.
また、本発明のピログルタミン酸誘導体は、必ずしも必要ではないが、塩として用いることもできる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられるが、本発明はこれに限らない。塩は公知の方法によって得ることができる。 Further, the pyroglutamic acid derivative of the present invention is not necessarily required, but can also be used as a salt. The salt is not particularly limited. Examples of the inorganic salt include sodium salt, potassium salt, calcium salt, zinc salt, magnesium salt, ammonium salt, hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, and the like. Can be mentioned. Organic salts include methylamine, pyridine, trimethylamine, triethanolamine, methyl sulfate, p-toluenesulfonate, acetate, lactate, maleate, fumarate, oxalate, succinate Acid salts, tartrate salts, citrate salts, betaine salts, glycine salts, serine salts, taurine salts and the like can be mentioned, but the present invention is not limited thereto. The salt can be obtained by a known method.
皮膚の新陳代謝の過程において、皮膚の最外層（肌表面）まで移動してきた角化細胞はいずれ垢となって剥がれ落ちるが、この状態のときの角化細胞の核は、通常消失している。ところが、なんらかの原因で、皮膚の細胞の分化・増殖が乱れ、角化の速度が異常に速まることにより、表皮角化細胞が細胞内に核を有した未熟な状態で角質中に存在することがあり、これを不全角化という。本発明においては、この表皮角化細胞の不全角化を単に「不全角化」とも記載し、単に「不全角化」と記載した用語は、表皮角化細胞の不全角化の意である。
また、毛穴が目立つ広がった毛穴はすり鉢状になっており、毛穴の毛孔部周囲のすり鉢状部分の角質層は不全角化状態にある。したがって、不全角化が、毛穴の毛孔部（毛の出口部分）周囲の角質層に起こると、毛孔部周囲のすり鉢状化が起こり、この毛穴の広がったすり鉢状構造により毛穴が目立つことになる。
In the process of skin metabolism, keratinocytes that have migrated to the outermost layer (skin surface) of the skin eventually become scummed and peeled off, but the keratinocyte nucleus in this state usually disappears. However, for some reason, the differentiation and proliferation of skin cells is disturbed, and the rate of keratinization is abnormally increased, so that epidermal keratinocytes may exist in the keratin in an immature state with nuclei in the cells. Yes, this is called keratinization. In the present invention, the keratinization of the epidermal keratinocytes is also simply referred to as “keratosis”, and the term simply “keratosis” means the keratinization of the epidermal keratinocytes.
Moreover, the pore which the pore became conspicuous has become a mortar shape, and the stratum corneum of the mortar portion around the pore portion of the pore is in a keratinized state. Therefore, when the keratinization occurs in the stratum corneum around the pores (outlet part of the hair) of the pores, mortarization around the pores occurs, and the pores are conspicuous due to the mortar-like structure in which the pores are widened. .
本発明に係るピログルタミン酸誘導体及びそれらの塩（以下、ピログルタミン酸誘導体類ということがある）は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果及び肌荒れ防止・改善効果を有する。したがって、本発明に係るピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物に有用である。 The pyroglutamic acid derivatives and salts thereof according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as pyroglutamic acid derivatives) have excellent keratinization-suppressing effect, pore reduction effect, and rough skin prevention / improvement effect as will be demonstrated later. Have Accordingly, one or more compounds selected from the group consisting of the pyroglutamic acid derivatives according to the present invention are useful as a keratinization inhibitor, a pore reducing agent, a rough skin prevention / improving agent, and a composition for external use on the skin. .
この不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物は、いずれも前記本発明に係るピログルタミン酸誘導体類の前記新規な効果の発見に基づく新規で有用な用途である。
本発明に係る一般式（１）で表されるピログルタミン酸誘導体及びその塩ならびにこれを含有する皮膚外用組成物が、不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用を有することはこれまで知られておらず、本発明者らにより初めて見出されたものである。
The keratinization inhibitor, pore reducing agent, rough skin prevention / improving agent, and external composition for skin are all new and useful uses based on the discovery of the novel effects of the pyroglutamic acid derivatives according to the present invention. .
The pyroglutamic acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention and a salt thereof, and a composition for external use containing the skin have the effect of inhibiting keratinization, reducing pores, preventing and improving rough skin. It is not known until now, and was first discovered by the present inventors.
前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用される。 The above-mentioned keratinization inhibitor, pore reducing agent, rough skin prevention / improving agent, and external composition for skin all have a very wide range of applications, such as cosmetics including quasi-drugs, pharmaceuticals, and foods. The
したがって、前記ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する組成物は不全角化抑制組成物、毛穴縮小組成物又は肌荒れ防止・改善組成物として有用であり、該組成物は不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用等優れた効果を発揮する。 Therefore, a composition containing one or more compounds selected from the group consisting of the pyroglutamic acid derivatives is useful as a keratinization inhibiting composition, a pore reduction composition, or a rough skin prevention / improving composition, The composition exhibits excellent effects such as an action for inhibiting keratinization, an effect of reducing pores, an effect of preventing and improving rough skin.
皮膚外用組成物としては、例えば、洗顔料，乳液，クリーム，ローション，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の基礎化粧料、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧料、歯磨剤等の口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧料、ボディ化粧品等の化粧料、軟膏剤等が挙げられる。
本発明に係る皮膚外用組成物は、例えば、顔用として鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善し、またボディー用として足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善する。また、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持し、また改善し、更に毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
Examples of external compositions for skin include facial cleansers, milky lotions, creams, lotions, gels, essences (beauty serums), basic cosmetics such as packs and masks, makeup cosmetics such as foundations and lipsticks, and oral cosmetics such as dentifrices And cosmetics such as aromatic cosmetics, hair cosmetics and body cosmetics, and ointments.
The external composition for skin according to the present invention improves the conspicuousness of pores such as nose and cheek for facial use, prevents and improves rough skin, and improves the conspicuousness of pores after removal of hair such as feet for body use Prevent and improve rough skin. In addition, it is possible to provide a youthful and fresh skin that suppresses the conspicuousness of the pores by suppressing the keratinization and maintaining and improving the skin state and further reducing the pores. .
本発明において組成物を調製する場合、前記ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の含有量は、ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、前記組成物全量中０．０１〜３．０質量％が好ましく、０．０５〜１．０質量％がより好ましい。 When preparing a composition in the present invention, the content of one or more compounds selected from the group consisting of the pyroglutamic acid derivatives is one or two compounds selected from the group consisting of pyroglutamic acid derivatives. Although it is possible to prepare one or more species alone, 0.01 to 3.0% by mass is preferable in the total amount of the composition, and 0.05 to 1.0% by mass is more preferable.
本発明に係る組成物は、例えば、水溶液，アルコール水溶液，油液等の溶液、乳液、クリーム、ゲル、ジェル、懸濁液、カプセル、マイクロカプセル、固形、粉末、顆粒等の形態、溶液（水溶液、アルコール水溶液、油液等）系、可溶化系、乳化系、ゲル系、ジェル系、分散系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の剤型をとることができる。 The composition according to the present invention includes, for example, a solution such as an aqueous solution, an aqueous alcohol solution, an oil solution, an emulsion, cream, gel, gel, suspension, capsule, microcapsule, solid, powder, granule, etc. , Alcohol solutions, oil solutions, etc.), solubilization systems, emulsification systems, gel systems, gel systems, dispersion systems, aerosol systems, water-oil two-layer systems, water-oil-powder three-layer systems, etc. be able to.
本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物には、ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の他に、通常医薬部外品を含む化粧料、医薬組成物、食品等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等を必要に応じて適宜配合することができる。 The composition according to the present invention can be produced according to a conventional method, and in addition to one or more compounds selected from the group consisting of pyroglutamic acid derivatives, the composition is usually a quasi-drug. Ingredients used in cosmetics, pharmaceutical compositions, foods, etc., such as oils, surfactants, powders, coloring materials, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, antioxidants, UV absorbers , Moisturizers, fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, pH adjusters, neutralizers and the like can be appropriately blended as necessary.
上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。 Of the above-mentioned optional blended components, the oil component includes linear alcohols such as lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, monostearyl glycerin ether, lanolin alcohol, cholesterol, phytosterol, isostearyl alcohol. Higher alcohols such as branched chain alcohols, higher fatty acids such as lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, waxes such as solid paraffin, bees wax, hydrogenated castor oil, carnauba wax, barico wax, beef tallow, pork fat, sheep Fats, squalane, palm oil, palm oil, palm kernel oil, soybean oil, olive oil, cottonseed oil, jojoba oil, castor oil, lanolin and other animal and vegetable oils, liquid paraffin, petroleum jelly and other mineral oils, trimethylprop Triisostearate, isopropyl myristate, glycerol tri-2-ethyl hexanate, pentaerythritol tetra-2-ethyl hexanate, silicone oil, polyoxyethylene (hereinafter also referred to as POE) polyoxypropylene (hereinafter referred to as POP) And synthetic oils such as pentaerythritol ether.
界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸塩、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤； Examples of surfactants include soap bases, fatty acid soaps such as sodium laurate and sodium palmitate, higher alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate and potassium lauryl sulfate, POE lauryl sulfate triethanolamine, and POE sodium lauryl sulfate. Alkyl ether sulfates, N-acyl sarcosine salts such as lauroyl sarcosine sodium, higher fatty acid amide sulfonates such as sodium N-myristoyl-N-methyl taurate, coconut oil fatty acid methyl tauride sodium, POE stearyl ether phosphate, etc. Phosphoric acid ester salt, sulfosuccinate such as sodium monolauroyl monoethanolamide POE sulfosuccinate, sodium lauryl polypropylene glycol sulfosuccinate, linear dode Alkyl benzene sulfonates such as sodium rubenzene sulfonate and linear dodecyl benzene sulfonate triethanolamine, N-acyl glutamate such as N-stearoyl glutamate disodium, monosodium N-stearoyl glutamate, hydrogenated coconut oil fatty acid sodium glycerine sulfate, etc. Higher fatty acid ester sulfates, sulfated oils such as funnel oil, POE alkyl ether carboxylic acids, POE alkyl allyl ether carboxylates, higher fatty acid ester sulfonates, secondary alcohol sulfates, higher fatty acid alkylolamide sulfates Anionic surfactants such as ester salts, sodium lauroyl monoethanolamide succinate, sodium caseinate;
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモルホリニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。 Alkyltrimethylammonium salts such as stearyltrimethylammonium chloride, lauryltrimethylammonium chloride, dialkyldimethylammonium salts such as distearyldimethylammonium chloride, alkylpyridinium salts such as cetylpyridinium chloride, alkylquaternary ammonium salts, alkyldimethylbenzylammonium salts, Cationic surfactants such as alkylisoquinolinium salts, dialkylmorpholinium salts, POE alkylamines, alkylamine salts, polyamine fatty acid derivatives, amyl alcohol fatty acid derivatives, benzalkonium chloride; 2-cocoyl-2-imidazoli Imidazoline amphoteric surfactants such as nium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, and betaine fields such as amide betaine and sulfobetaine Amphoteric surfactants such as activators; sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate, mono cottonseed oil fatty acid glycerin, glyceryl monostearate, Glycerin polyglycerin fatty acids such as glyceryl sesquioleate and glyceryl monostearate, propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate, hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ether, POE / methylpolysiloxane copolymer Lipophilic nonionic surfactants such as POE sorbitan monooleate, POE sorbitan fatty acid esters such as POE sorbitan monostearate, POE sorbitmo POE sorbite fatty acid esters such as laurate, POE sorbite monooleate, POE sorbite monostearate, POE glycerin monooleate, POE glycerin fatty acid esters such as POE glycerol distearate, POE monooleate, POE distearate, POE monodiolate, etc. POE fatty acid esters, POE lauryl ether, POE oleyl ether, POE alkyl ethers such as POE cholestanol ester, POE alkyl phenyl ethers such as POE octyl phenyl ether and POE nonyl phenyl ether, pluronic types such as brulon, POE POP / POP Al such as POP monobutyl ether, POE / POP cetyl ether, POE / POP glycerin ether Kill ethers, POE castor oil, POE hardened castor oil, POE hardened castor oil monoisostearate, POE hardened castor oil maleic acid and other POE castor oil hardened castor oil derivatives, POE beeswax and lanolin derivatives such as POE sorbite beeswax, palm Examples include alkanolamides such as oil fatty acid diethanolamide and fatty acid isopropanolamide, hydrophilic nonionic surfactants such as POE propylene glycol fatty acid ester, POE fatty acid amide, POE alkylamine, sucrose fatty acid ester, and alkylethoxydimethylamine oxide. .
アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。 Examples of alcohols include lower alcohols such as ethanol, propanol, and isopropanol.
増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。 Thickeners include arabic gum, tragacanth cam, galactan, carop gum, guar gum, carrageenan, pectin, agar, starch (corn, wheat, potato, rice) and other vegetative polymers, dextran, pullulan and other microbial polymers, Starch polymers such as carboxymethyl starch and methylhydroxypropyl starch, animal polymers such as collagen, casein, gelatin, methylcellulose, nitrocellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium cellulose sulfate, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, crystalline cellulose Cellulose polymers such as sodium alginate, alginic acid polymers such as propylene glycol alginate, polyvinyl methyl ether, Vinyl polymers such as ruxoxyvinyl polymer, POE polymers, POE / POP copolymer polymers, acrylic polymers such as sodium polyacrylate and polyacrylamide, polyethyleneimine, cationic polymers, bentonite, silica And water-soluble polymers such as inorganic water-soluble polymers such as aluminum magnesium oxide, laponite, hectorite, and silicic anhydride.
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。 Chelating agents include citramalic acid, agaric acid, glyceric acid, shikimic acid, hinokitiol, gallic acid, tannic acid, caffeic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, ethyleneglycoldiaminetetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, phytic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid , As well as their analogs and their alkali metal salts and carboxylic acid esters.
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。 Examples of UV absorbers include benzoic acid UV absorbers such as paraaminobenzoic acid; anthranilic acid UV absorbers such as methyl anthranilate; salicylic acid UV absorbers such as octyl salicylate; isopropyl paramethoxycinnamate and paramethoxysilicate. Examples thereof include cinnamic acid-based ultraviolet absorbers such as octyl cinnamate.
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。 As the humectant, polyethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, diglycerin, xylitol, maltitol, maltose, D-mannitol, glucose, fructose, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate , Sodium lactate, glucosamine, cyclodextrin and the like.
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。更に多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。 Medicinal ingredients include vitamin A oil, retinol, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, benzyl nicotinate, nicotinamide, nicotinic acid dl-α-tocopherol, magnesium ascorbate phosphate, vitamin D2, dl-α-tocopherol, pantothene Vitamins such as acid and biotin; anti-inflammatory agents such as azulene and glycyrrhizin; whitening agents such as arbutin, potassium 4-methoxysalicylate, 2-O-ethylascorbic acid and ascorbic acid glucoside; hormones such as estradiol; zinc oxide, Astringents such as tannic acid; refreshing agents such as L-menthol and camphor; other lysozyme chloride, pyridoxine hydrochloride, sulfur and the like can be blended. Furthermore, various extracts showing various medicinal effects can be blended. In other words, there are dokudami extract, apricot extract, licorice extract, peony extract, button pi extract, loofah extract, saxifrage extract, eucalyptus extract, clove extract, maronier extract, cornflower extract, seaweed extract, thyme extract and the like.
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール、イソメチルチアゾリノン等が挙げられる。 Preservatives include paraoxybenzoates such as methylparaben, ethylparaben, and butylparaben, benzoic acid, salicylic acid, sorbic acid, parachlorometacresol, hexachlorophene, benzalkonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, trichlorocarbanilide, photosensitive Element, phenoxyethanol, isomethylthiazolinone and the like.
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of the neutralizing agent include 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, potassium hydroxide, triethanolamine, sodium carbonate and the like.
ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。 Examples of the pH adjuster include lactic acid, citric acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate and the like.
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。 Examples of the antioxidant include ascorbic acid, α-tocopherol, carotenoid and the like.
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。 The said component is an illustration and is not limited to these. Further, these components can be appropriately combined and blended in accordance with a prescription according to a desired form.
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これら実施例により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, the technical scope of this invention is not limited by these Examples. The blending amount is mass% unless otherwise specified.
［試験例１］ 不全角化抑制効果試験
試料溶液として、主に被験化合物の３質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む）を調製した。なお、ｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、被験化合物の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。
[Test Example 1] Test for inhibiting keratokeratosis As a sample solution, a 3% by mass aqueous solution (including 30% by mass ethanol) of a test compound was mainly prepared. In addition, it adjusted with hydrochloric acid or sodium hydroxide so that pH might be set to 7.0-7.5. Moreover, when the solubility of the test compound was low, a solution was prepared accordingly.
ヘアレスマウス（ＨＲ−１；星野実験動物）のマウス背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後、試料溶液を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態をＣＣＤカメラで観察し、肌荒れ状態（角層剥離及び紅斑）を評価した。コントロール（対照水溶液）塗布の肌状態を２．０、全く肌荒れのない状態を０．０とし、肌状態に応じて０．２５点間隔で視感判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで採取し、ヘマトキシリンで核を染色して、不全角化の度合いを観察し、１．０〜３．０の範囲（０．２５刻み）の不全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すなわち不全角化が進んでいることを示す。結果を表１に示す。 100 μl of 10% by mass of oleic acid (solvent: ethanol) was applied to the back of a hairless mouse (HR-1; Hoshino experimental animal). Thereafter, 100 μl of the sample solution was applied. This was continued for 3 days. The next day, the skin condition of the back was observed with a CCD camera, and rough skin conditions (stratum exfoliation and erythema) were evaluated. The skin condition of the control (control aqueous solution) application was set to 2.0, the condition without any rough skin was set to 0.0, and the visual evaluation was made at intervals of 0.25 points according to the skin condition. At the same time, the stratum corneum at the back of the hairless mouse is collected with a tape, the nucleus is stained with hematoxylin, the degree of keratinization is observed, and the horny angle in the range of 1.0 to 3.0 (in increments of 0.25). The chemical value was evaluated. In addition, it shows that there are many nucleated stratum corneum cells, ie, the keratinization progresses, so that a value is large. The results are shown in Table 1.
表１から明らかなように、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸など、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体に、不飽和脂肪酸により惹起される角層剥離及び紅斑などの肌荒れを抑える効果が見られた。
また、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体は不全角化値を低下させ、不全角化の抑制効果が認められた。不全角化の抑制は、毛穴縮小に有効である。
一方、比較例であるＮ−メチル−２−ピロリドン、ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油にはこれらの効果はなかった。
As is apparent from Table 1, L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N ′ -Dimethylamide, L-pyroglutamic acid N'-ethylamide, L-pyroglutamic acid N ', N'-diethylamide, L-pyroglutamic acid N'-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N'-iso-propylamide, L -Pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-L-pyroglutamic acid, N-ethyl-L-pyroglutamic acid, Nn-propyl-L-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-L-pyroglutamic acid, N-allyl- L-pyroglutamic acid, N-benzyl-L-pyroglutamic acid, N-benzyl The pyroglutamic acid derivative according to the present invention, such as oxycarbonyl-L-pyroglutamic acid and N-benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid, showed an effect of suppressing rough skin such as exfoliation and erythema caused by unsaturated fatty acids. .
Moreover, the pyroglutamic acid derivative according to the present invention decreased the keratinization value, and an inhibitory effect on keratinization was observed. Inhibition of parakeratosis is effective for pore reduction.
On the other hand, N-methyl-2-pyrrolidone and pyroglutamic acid isostearic acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil, which are comparative examples, did not have these effects.
［試験例２］ オレイン酸塗布による肌荒れに対する改善効果試験
オレイン酸塗布による肌荒れに対する改善効果をさらに調べるため、塗布前と塗布後での水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定し、その差の値をコントロール（対照水溶液）と比較し、効果を調べた。試料溶液の調製及び塗布方法は試験例１に従った。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡ ｍｅｔｅｒ ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。
[Test Example 2] Improvement effect test for rough skin by oleic acid application In order to further investigate the improvement effect on rough skin by oleic acid application, the amount of water transpiration (TEWL value) before and after application was measured, and the difference value was calculated. The effect was examined in comparison with the control (control aqueous solution). The sample solution was prepared and applied according to Test Example 1. TEWL was measured using a TEWA meter TM210 (Courage + Khazaka).
ヘアレスマウス（ＨＲ−１、各群４匹）のマウス背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後試料溶液を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部のＴＥＷＬ値を測定し、４匹の値を平均した。結果を表２に示す。ΔＴＥＷＬ値が大きいほど肌荒れが悪化したことを示す。 100 μl of 10% by mass oleic acid (solvent: ethanol) was applied to the back of a hairless mouse (HR-1, 4 mice in each group). Thereafter, 100 μl of the sample solution was applied. This was continued for 3 days. The next day, the TEWL value of the back was measured and the values of 4 animals were averaged. The results are shown in Table 2. The larger the ΔTEWL value, the worse the rough skin.
表２から明らかなように、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸など、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体を塗布することにより、ΔＴＥＷＬ値が対照水溶液に比べ有意に低くなり、肌荒れ防止・改善効果が認められた。
一方、比較例であるＮ−メチル−２−ピロリドン、ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油にはこのような効果はなかった。
As is clear from Table 2, L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N ′ -Dimethylamide, L-pyroglutamic acid N'-ethylamide, L-pyroglutamic acid N ', N'-diethylamide, L-pyroglutamic acid N'-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N'-iso-propylamide, L -Pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-L-pyroglutamic acid, N-ethyl-L-pyroglutamic acid, Nn-propyl-L-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-L-pyroglutamic acid, N-allyl- L-pyroglutamic acid, N-benzyl-L-pyroglutamic acid, N-benzyl By applying the pyroglutamic acid derivative according to the present invention such as oxycarbonyl-L-pyroglutamic acid and N-benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid, the ΔTEWL value is significantly lower than that of the control aqueous solution, and the effect of preventing and improving rough skin is achieved. Admitted.
On the other hand, N-methyl-2-pyrrolidone and pyroglutamic acid isostearic acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil as comparative examples did not have such an effect.
［試験例３］ 感覚刺激試験
女性官能者１名（敏感肌）にそれぞれ試験例１で調製した対照水溶液と試料水溶液各１ｍＬをそれぞれ左右のいずれかの頬部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から１０分後まで、３０秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった（ｎ＝２）。刺激感の評価は以下の４段階の評価点基準に基づき行い、評価点の平均を算出して以下の基準に従って分類した。結果を表３に示す。
[Test Example 3] Sensory stimulation test 1 ml each of the control aqueous solution and sample aqueous solution prepared in Test Example 1 was applied to one female sensory person (sensitive skin) using a cotton swab on each of the left and right cheeks. Immediately after that, 10 minutes later, the irritation was evaluated every 30 seconds, and the final evaluation was reported (n = 2). Evaluation of the feeling of irritation was performed based on the following four-point evaluation point criteria, and the average of the evaluation points was calculated and classified according to the following criteria. The results are shown in Table 3.
（評価点基準）
３：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が非常に強く、継続不可能。
２：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が強い、許容不可。
１：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激をやや感じるが、許容可。
０：特に刺激を感じない。
(Evaluation criteria)
3: Extremely strong irritation such as tingling, burning, tingling, and kayumi, cannot be continued.
2: Strong irritation such as tingling, burning, tingling, kayumi, and unacceptable.
1: Slight tingling, burning, tingling, sensation of sensation, etc., but slightly acceptable.
0: No particular irritation is felt.
（評価基準）
Ａ：評価点平均０．２未満
Ｂ：評価点平均０．２〜１．０未満
Ｃ：評価点平均１．０〜２．０未満
Ｄ：評価点平均２．０以上
(Evaluation criteria)
A: Evaluation point average less than 0.2 B: Evaluation point average 0.2 to less than 1.0 C: Evaluation point average 1.0 to less than 2.0 D: Evaluation point average 2.0 or more
表３に明らかなように、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸など、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体は、感覚刺激の問題がなく、安全性が高いことが確認された。
一方、比較例として用いたγ−アミノ酪酸は従来効果物質として開示されているが、γ−アミノ酪酸は肌の敏感な被験者にとっては、感覚刺激を有するという結果であった。
As apparent from Table 3, L-pyroglutamic acid amide, L-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, DL-pyroglutamic acid N′-methylamide, L-pyroglutamic acid N ′, N ′ -Dimethylamide, L-pyroglutamic acid N'-ethylamide, L-pyroglutamic acid N ', N'-diethylamide, L-pyroglutamic acid N'-n-propylamide, L-pyroglutamic acid N'-iso-propylamide, L -Pyroglutamic acid morpholinamide, N-methyl-L-pyroglutamic acid, N-ethyl-L-pyroglutamic acid, Nn-propyl-L-pyroglutamic acid, N-iso-propyl-L-pyroglutamic acid, N-allyl- L-pyroglutamic acid, N-benzyl-L-pyroglutamic acid, N-benzylo It was confirmed that the pyroglutamic acid derivative according to the present invention such as xyloxycarbonyl-L-pyroglutamic acid and N-benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid has no problem of sensory stimulation and has high safety.
On the other hand, although γ-aminobutyric acid used as a comparative example has been disclosed as a conventional effect substance, γ-aminobutyric acid has a result of having a sensory stimulus for a subject with sensitive skin.
以下に本発明に係る組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も常法によって製造した。配合量はいずれも質量％である。また、いずれの皮膚外用剤も不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。 The skin external preparation is shown below as a formulation example of the composition according to the present invention. In addition, any skin external preparation was manufactured by the conventional method. The blending amounts are all mass%. Further, any of the external preparations for skin had excellent effects such as suppression of keratinization, reduction of pores, prevention and improvement of rough skin.
［製剤例１］化粧水
（１）１，３−ブチレングリコール ６．０
（２）グリセリン ４．０
（３）オレイルアルコール ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル ０．５
（６）エタノール １０．０
（７）Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド １．０
（８）精製水 残余
[Formulation Example 1] Lotion (1) 1,3-butylene glycol 6.0
(2) Glycerin 4.0
(3) Oleyl alcohol 0.1
(4) POE (20) sorbitan monolaurate 0.5
(5) POE (15) lauryl alcohol ester 0.5
(6) Ethanol 10.0
(7) L-pyroglutamic acid N′-methylamide 1.0
(8) Purified water residue
［製剤例２］化粧水
（アルコール相）
（１）エタノール １０．０
（２）オレイルアルコール ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル ０．５
（５）防腐剤 適量
（６）香料 適量
（７）Ｌ−ピログルタミン酸エチルアミド ０．７
（水相）
（８）１，３−ブチレングリコール ６．０
（９）グリセリン ４．０
（１０）イオン交換水 残余
[Formulation example 2] lotion (alcohol phase)
(1) Ethanol 10.0
(2) Oleyl alcohol 0.1
(3) POE (20) sorbitan monolaurate 0.5
(4) POE (15) lauryl ether 0.5
(5) Preservative appropriate amount (6) perfume appropriate amount (7) L-pyroglutamic acid ethylamide 0.7
(Water phase)
(8) 1,3-butylene glycol 6.0
(9) Glycerin 4.0
(10) Ion exchange water remaining
［製剤例３］化粧水
エチルアルコール ５．０
グリセリン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
トリメチルグリシン １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
チオタウリン ０．１
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸 １．０
グリシルグルシン ０．５
緑茶エキス ０．１
西洋ハッカエキス ０．１
イリス根エキス ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．０５
水酸化カリウム ０．０２
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
香料 適量
[Formulation example 3] lotion ethyl alcohol 5.0
Glycerin 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
Polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl ether 0.2
Sodium hexametaphosphate 0.03
Trimethylglycine 1.0
Sodium polyaspartate 0.1
α-Tocopherol 2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium 0.1
Thiotaurine 0.1
N-benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid 1.0
Glycyl glucin 0.5
Green tea extract 0.1
Western mint extract 0.1
Iris root extract 0.1
EDTA3 sodium 0.1
Carboxyvinyl polymer 0.05
Potassium hydroxide 0.02
Phenoxyethanol Appropriate amount Purified water Residual perfume Appropriate amount
［製剤例４］化粧水
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
エリスリトール １．０
ＤＬ−ピログルタミン酸アミド １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
フェノキシエタノール 適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸 ０．１
精製水 残余
[Formulation Example 4] Lotion glycerin 2.0
1,3-butylene glycol 4.0
Erythritol 1.0
DL-pyroglutamic acid amide 1.0
Polyoxyethylene methyl glucoside 1.0
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5
Citric acid 0.02
Sodium citrate 0.08
Phenoxyethanol appropriate amount N-coconut oil fatty acid acyl L-arginine ethyl DL-pyrrolidone carboxylic acid 0.1
Purified water residue
［製剤例５］化粧水
グリセリン １．０
ジプロピレングリコール １２．０
エタノール ８．０
Ｌ−ピログルタミン酸モルホリノアミド ２．０
ＰＯＥメチルグルコシド ３．０
ＰＯＥ（２４）ＰＯＰ（１３）デシルテトラデシルエーテル ０．５
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．５
チオタウリン ０．１
アデノシン３リン酸−２ナトリウム ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．１
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量
[Formulation Example 5] Lotion glycerin 1.0
Dipropylene glycol 12.0
Ethanol 8.0
L-pyroglutamic acid morpholinoamide 2.0
POE methyl glucoside 3.0
POE (24) POP (13) decyl tetradecyl ether 0.5
Citric acid 0.02
Sodium citrate 0.08
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 0.5
Thiotaurine 0.1
Adenosine triphosphate-2 sodium 0.1
Sodium hyaluronate 0.01
EDTA3 sodium 0.01
Hydroxyethyl cellulose 0.1
Paraben Appropriate amount Purified water Residual flavoring Appropriate amount
［製剤例６］クリーム
（１）ステアリン酸 ５．０
（２）ステアリルアルコール ４．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸 １．０
（７）水酸化カリウム ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（９）防腐剤 適量
（１０）香料 適量
（１１）イオン交換水 残余
[Formulation Example 6] Cream (1) Stearic acid 5.0
(2) Stearyl alcohol 4.0
(3) Isopropyl myristate 18.0
(4) Glycerol monostearate 3.0
(5) Propylene glycol 10.0
(6) N-ethyl-L-pyroglutamic acid 1.0
(7) Potassium hydroxide 0.2
(8) Sodium bisulfite 0.01
(9) Preservative appropriate amount (10) perfume appropriate amount (11) ion-exchanged water remaining
［製剤例７］クリーム
ステアリン酸 ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル １．５
プロピレングリコール １０．０
グリセリントリオクタノエート １０．０
スクワラン ５．０
Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸 ０．１
グリシルグリシン １．０
ジヒドロリポ酸 ０．１
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
[Formulation Example 7] Cream stearic acid 6.0
Sorbitan monostearate ester 2.0
POE (20) sorbitan monostearate ester 1.5
Propylene glycol 10.0
Glycerin trioctanoate 10.0
Squalane 5.0
Nn-propyl-L-pyroglutamic acid 0.1
Glycylglycine 1.0
Dihydrolipoic acid 0.1
Sodium bisulfite 0.01
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount of ion-exchanged water
［製剤例８］クリーム
流動パラフィン １０．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
エリスリトール １．０
Ｎ−メチル−ＤＬ−ピログルタミン酸アミド ３．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
スクワラン １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ５．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
ポリビニルアルコール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．１
精製水 残余
[Formulation Example 8] Cream liquid paraffin 10.0
Dimethylpolysiloxane 2.0
Glycerin 10.0
1,3-butylene glycol 2.0
Erythritol 1.0
N-methyl-DL-pyroglutamic acid amide 3.0
Polyethylene glycol 1500 5.0
Squalane 15.0
Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 5.0
Potassium hydroxide 0.1
Sodium hexametaphosphate 0.05
Tocopherol acetate 0.05
P-Hydroxybenzoate appropriate amount hydroxypropyl methylcellulose 0.3
Polyvinyl alcohol 0.1
Carboxyvinyl polymer 0.2
Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer (Pemulene TR-2) 0.1
Purified water residue
［製剤例９］クリーム
流動パラフィン ８．０
ワセリン ３．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ４．０
トレハロース １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．０５
水酸化カリウム ０．０１５
油溶性甘草エキス ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位） ０．２５
酢酸トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸メチルアミド １．０
β−カロチン ０．０１
ポリビニルアルコール ０．５
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
香料 適量
[Formulation Example 9] Cream liquid paraffin 8.0
Vaseline 3.0
Dimethylpolysiloxane 2.0
Stearyl alcohol 3.0
Behenyl alcohol 2.0
Glycerin 5.0
Dipropylene glycol 4.0
Trehalose 1.0
Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 4.0
Polyisoethylene glyceryl monoisostearate 2.0
Polyoxyethylene glycerol monostearate 1.0
Lipophilic glyceryl monostearate 2.0
Citric acid 0.05
Sodium citrate 0.05
Potassium hydroxide 0.015
Oil-soluble licorice extract 0.1
Retinol palmitate (1 million units) 0.25
Tocopherol acetate 0.1
P-Hydroxybenzoate appropriate amount phenoxyethanol appropriate amount dibutylhydroxytoluene appropriate amount edetate trisodium 0.05
4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane 0.01
2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 0.1
Benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid methylamide 1.0
β-carotene 0.01
Polyvinyl alcohol 0.5
Hydroxyethyl cellulose 0.5
Carboxyvinyl polymer 0.05
Purified water Residual fragrance Appropriate amount
［製剤例１０］クリーム
Ａ．水相
イオン交換水 残余
ポリエチレングリコール４００ ０．１
グリセリン １２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
エデト酸ナトリウム ０．０１
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０４
メチルパラベン ０．１
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸 ２．０
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．８
Ｂ．油相
流動パラフィン ３５．０
メドウフォーム油 ３．０
メトキシケイ皮酸オクチル ３．０
２−ヘプチルウンデカン酸 ０．２
イソステアリン酸 ０．２
グリチルレチン酸ステアリル ０．０２
香料 ０．０５
[Formulation Example 10] Cream A. Aqueous ion exchange water Residual polyethylene glycol 400 0.1
Glycerin 12.0
1,3-butylene glycol 5.0
Sodium edetate 0.01
Citric acid 0.01
Sodium citrate 0.04
Methylparaben 0.1
N-Benzyl-L-pyroglutamic acid 2.0
Sodium N-stearoyl glutamate 0.8
B. Oil phase liquid paraffin 35.0
Meadow Foam Oil 3.0
Octyl methoxycinnamate 3.0
2-Heptylundecanoic acid 0.2
Isostearic acid 0.2
Stearyl glycyrrhetinate 0.02
Fragrance 0.05
［製剤例１１］クリーム
α−オレフィンオリゴマー １０．０
ワセリン １．０
マイクロクリスタリンワックス ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ５．０
グリセリン １０．０
ジプロピレングリコール ２．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
エリスリトール ２．０
ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド ３．０
スクワラン １．０
グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸縮合物 ０．１
イソステアリン酸 １．０
２−エチルヘキサン酸セチル ５．０
塩化ナトリウム ０．５
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５
コウボエキス ０．１
４−（１−ピロリジン）酪酸 １．０
リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム ２．０
酢酸トコフェロール ０．５
チオタウリン ０．１
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０
ウコンエキス ０．１
エデト酸３ナトリウム ０．１
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト ２．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１
トウツバキ種子油 １．０
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量
[Formulation Example 11] Cream α-olefin oligomer 10.0
Vaseline 1.0
Microcrystalline wax 3.0
Decamethylcyclopentasiloxane 5.0
Glycerin 10.0
Dipropylene glycol 2.0
1,3-butylene glycol 2.0
Erythritol 2.0
DL-pyroglutamic acid N′-n-propylamide 3.0
Squalane 1.0
Glycerin fatty acid ester eicosane diacid condensate 0.1
Isostearic acid 1.0
Cetyl 2-ethylhexanoate 5.0
Sodium chloride 0.5
Sodium hexametaphosphate 0.05
Stearyl glycyrrhetinate 0.05
Koubo extract 0.1
4- (1-Pyrrolidine) butyric acid 1.0
L-ascorbyl magnesium phosphate 2.0
Tocopherol acetate 0.5
Thiotaurine 0.1
DL-pyrrolidonecarboxylate sodium 1.0
Turmeric extract 0.1
Edetate trisodium 0.1
Dimethyl distearyl ammonium hectorite 2.0
Sodium carboxymethylcellulose 0.1
Camellia seed oil 1.0
Paraben Appropriate amount Purified water Residual perfume Appropriate amount
［製剤例１２］美容液
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニルエチルエーテル ０．１
（４）グリシルグリシン １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン ５．０
（８）ジプロピレングリコール １０．０
（９）Ｌ−ピログルタミン酸ピロールアミド ０．３
（１０）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１１）精製水 残余
[Formulation Example 12] Cosmetic liquid (A phase)
(1) Ethyl alcohol (95%) 10.0
(2) POE (20) Octyldodecanol 1.0
(3) Pantothenyl ethyl ether 0.1
(4) Glycylglycine 1.5
(5) Methylparaben 0.15
(Phase B)
(6) Potassium hydroxide 0.1
(Phase C)
(7) Glycerin 5.0
(8) Dipropylene glycol 10.0
(9) L-pyroglutamic acid pyrrolamide 0.3
(10) Carboxyvinyl polymer 0.2
(11) Purified water residue
［製剤例１３］美容液
（Ａ相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
メチルパラベン ０．１５
パントテニルエチルエーテル ０．１
Ｄ−ピログルタミン酸ピペリジンアミド ２．５
（Ｂ相）
水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール １０．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
カルボキシビニルポリマー ０．２
イオン交換水 残余
[Formulation Example 13] Cosmetic liquid (A phase)
95% ethanol 10.0
POE (20) Octyldodecanol 1.0
Methylparaben 0.15
Pantothenyl ethyl ether 0.1
D-pyroglutamic acid piperidine amide 2.5
(Phase B)
Potassium hydroxide 0.1
(Phase C)
Glycerin 5.0
Dipropylene glycol 10.0
Sodium bisulfite 0.03
Carboxyvinyl polymer 0.2
Ion exchange water
［製剤例１４］乳液
デカメチルシクロペンタシロキサン １５．０
トリメチルシロキシケイ酸 ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ５．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
マルチトール液 ２．０
マカデミアナッツ油 ２．０
スクワラン ２．０
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル ２．０
Ｌ−ピログルタミン酸ピペリジンアミド ２．０
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム ０．２
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
酢酸トコフェロール ０．０５
魚コラーゲン ０．４
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．００１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．００５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．０５
ケイ酸アルミニウムマグネシウム ０．３
パラベン 適量
精製水 残余
[Formulation Example 14] Latex decamethylcyclopentasiloxane 15.0
Trimethylsiloxysilicate 5.0
Polyoxyethylene / methylpolysiloxane copolymer 5.0
Glycerin 5.0
1,3-butylene glycol 5.0
Maltitol solution 2.0
Macadamia nut oil 2.0
Squalane 2.0
Cholesteryl hydroxystearate 0.5
Cetyl 2-ethylhexanoate 2.0
L-pyroglutamic acid piperidine amide 2.0
Distearyldimethylammonium chloride 0.2
L-ascorbic acid sulfate disodium 0.1
α-Tocopherol 2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium 0.1
Tocopherol acetate 0.05
Fish collagen 0.4
Sodium chondroitin sulfate 0.001
Sodium hyaluronate 0.1
Edetate trisodium 0.005
Diparamethoxycinnamic acid mono-2-ethylhexanoate glyceryl 0.05
Aluminum magnesium silicate 0.3
Paraben Appropriate amount of purified water Residual
［製剤例１５］乳液
ワセリン ５．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール ０．６
バチルアルコール ０．５
ジプロピレングリコール ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
キシリット １．０
Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド ２．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
スクワラン ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
酵母エキス ０．１
シャクヤクエキス ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０５
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
精製水 残量
香料 適量
[Formulation Example 15] Emulsion Vaseline 5.0
Dimethylpolysiloxane 2.0
Behenyl alcohol 0.6
Batyl alcohol 0.5
Dipropylene glycol 2.0
1,3-butylene glycol 4.0
Xylit 1.0
L-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide 2.0
Polyethylene glycol 1500 1.0
Squalane 5.0
Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 2.0
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1
Yeast extract 0.1
Peonies extract 0.1
EDTA3 sodium 0.05
Xanthan gum 0.1
Carboxyvinyl polymer 0.15
Purified water
［製剤例１６］乳液
イオン交換水 残量
ダイナマイトグリセリン ７．０
ジプロピレングリコール ５．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
アセチル化ヒアルロン酸 ０．００２
カルボキシビニルポリマー ０．３
キサンタンガム ０．１
水酸化カリウム ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド １．０
スクワラン ４．５
パルミチン酸デキストリン ２．０
水素添加ポリイソブテン １．０
ＥＤＴＡ・３Ｎａ・２Ｈ２Ｏ ０．０５
メチルパラベン ０．１５
エチルパラベン ０．１
酸化防止剤 適量
消泡剤 適量
[Formulation Example 16] Latex ion-exchanged water Remaining dynamite glycerin 7.0
Dipropylene glycol 5.0
1,3-butylene glycol 2.0
Acetylated hyaluronic acid 0.002
Carboxyvinyl polymer 0.3
Xanthan gum 0.1
Potassium hydroxide 0.1
N-stearoyl-L-glutamate sodium 0.1
Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 2.0
N-benzyl-L-pyroglutamic acid N ′, N′-diethylamide 1.0
Squalane 4.5
Dextrin palmitate 2.0
Hydrogenated polyisobutene 1.0
EDTA · 3Na · 2H 2 O 0.05
Methylparaben 0.15
Ethylparaben 0.1
Antioxidant Appropriate amount Antifoam agent Appropriate amount
［製剤例１７］ジェル
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
（４）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（５）Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミド １．２
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」） １．０
（７）苛性カリ ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン ０．１
（９）香料 適量
（１０）防腐剤 適量
（１１）精製水 残余
[Formulation Example 17] Gel (1) 95% ethanol 10.0
(2) Dipropylene glycol 15.0
(3) POE (15 mol) oleyl alcohol ether 2.0
(4) Sodium bisulfite 0.03
(5) L-pyroglutamic acid N ′, N′-dipropylamide 1.2
(6) Carboxyvinyl polymer (“Carbopol 941”) 1.0
(7) Caustic potash 0.15
(8) L-arginine 0.1
(9) Perfume appropriate amount (10) Preservative appropriate amount (11) Purified water remainder
［製剤例１８］ジェル
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
水酸化カリウム ０．１
魚類コラーゲン ２０．０
ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルアミド １．０
Ｎ−ベンゼンスルホニルγ―アミノ酪酸 ０．５
エデト酸−３Ｎａ ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．２５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
[Formulation Example 18] Gelglycerin 2.0
1,3-butylene glycol 5.0
Potassium hydroxide 0.1
Fish collagen 20.0
DL-pyroglutamic acid N′-ethyl-N′-methylamide 1.0
N-benzenesulfonyl γ-aminobutyric acid 0.5
Edetic acid-3Na 0.05
Carboxyvinyl polymer 0.25
P-Hydroxybenzoate appropriate amount purified water remaining
［製剤例１９］ジェル
ジメチルポリシロキサン ５．０
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
ポリエチレングリコール２００００ ３．０
セチルアルコール ３．０
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
アスコルビン酸グルコシド ２．０
Ｌ−ピログルタミン酸ピロリジンアミド １．０
酢酸トコフェロール ０．１
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
キサンタンガム ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．０５
寒天末 １５．０
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余
[Formulation Example 19] Geldimethylpolysiloxane 5.0
Glycerin 2.0
1,3-butylene glycol 5.0
Polyethylene glycol 1500 3.0
Polyethylene glycol 20000 3.0
Cetyl alcohol 3.0
Citric acid 0.01
Sodium citrate 0.1
Sodium hexametaphosphate 0.1
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1
Ascorbic acid glucoside 2.0
L-pyroglutamic acid pyrrolidine amide 1.0
Tocopherol acetate 0.1
Ogon Extract 0.1
Yukinoshita extract 0.1
Edetate trisodium 0.1
Xanthan gum 0.3
Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer (Pemulene TR-2) 0.05
Agar powder 15.0
Phenoxyethanol Appropriate amount Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount of purified water Residue
［製剤例２０］パック
エタノール ３．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
ビワ葉エキス ０．１
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−メチルエチルアミド １．８
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
オウバクエキス ０．１
ジオウエキス ０．１
ユーカリ油 ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．０５
水酸化カリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
[Formulation Example 20] Packed ethanol 3.0
Glycerin 5.0
1,3-butylene glycol 6.0
Polyethylene glycol 1500 5.0
Polyoxyethylene methyl glucoside 2.0
Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 1.0
Sodium hexametaphosphate 0.05
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 0.1
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1
Loquat leaf extract 0.1
N-benzyl-L-pyroglutamic acid N ′, N′-methylethylamide 1.8
Sodium L-glutamate 0.1
Fennel extract 0.1
Hamelis extract 0.1
Oat extract 0.1
Giant extract 0.1
Eucalyptus oil 0.05
Dimorpholinopyridazinone 0.1
Xanthan gum 0.05
Carboxyvinyl polymer 0.5
Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer (Pemulene TR-1) 0.05
Potassium hydroxide 0.05
Phenoxyethanol Suitable amount Purified water Residual
［製剤例２１］ピールオフ型パック
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミド １．８
（水相）
グルタチオン ３．０
アルブチン ３．０
ポリビニルアルコール １２．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
イオン交換水 残余
[Formulation Example 21] Peel-off type pack (alcohol phase)
95% ethanol 10.0
POE (15 mol) oleyl alcohol ether 2.0
Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount D-pyroglutamic acid N ′, N′-diisopropylamide 1.8
(Water phase)
Glutathione 3.0
Arbutin 3.0
Polyvinyl alcohol 12.0
Polyethylene glycol 1500 1.0
Ion exchange water
［製剤例２２］ピールオフ型パック
エタノール １０．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
ポリエチレングリコール４０００ ２．０
オリーブ油 １．０
マカデミアナッツ油 １．０
ピログルタミン酸モルホリンアミド ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．０５
乳酸 ０．０５
乳酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
魚コラーゲン ０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２
ポリビニルアルコール １２．０
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量
[Formulation Example 22] Peel-off type packed ethanol 10.0
1,3-butylene glycol 6.0
Polyethylene glycol 4000 2.0
Olive oil 1.0
Macadamia nut oil 1.0
Pyroglutamic acid morpholinamide 2.0
Phytosteryl hydroxystearate 0.05
Lactic acid 0.05
Sodium lactate 0.1
L-ascorbic acid sulfate disodium 0.1
α-Tocopherol 2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium 0.1
Vitamin E acetate 0.1
Fish collagen 0.1
Sodium chondroitin sulfate 0.1
Sodium carboxymethylcellulose 0.2
Polyvinyl alcohol 12.0
Paraoxybenzoic acid ester Appropriate amount Purified water Residual perfume Appropriate amount
［製剤例２３］粉末入りパック
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
ＤＬ−ピログルタミン酸メチルアミド ０．７
（水相）
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
[Formulation Example 23] Pack with powder (alcohol phase)
95% ethanol 2.0
Preservatives Appropriate amount of perfume Appropriate amount of colorant Appropriate amount of DL-pyroglutamic acid methylamide 0.7
(Water phase)
Propylene glycol 7.0
Zinc flower 25.0
Kaolin 20.0
Ion exchange water
［製剤例２４］クレイパック
エタノール ３．０
ステアリルアルコール １．０
ベヘニルアルコール １．０
グリセリン １０．０
ジプロピレングリコール ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
果糖 ０．１
硬化油 ２．０
イソステアリン酸 ０．０６
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン １２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン ０．８
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０．１
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸 １．２
酸化チタン １５．０
酸化亜鉛 ２．０
カオリン ７．０
Ｌ−アルギニンＬ−アスパラギン酸塩 ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
ベントナイト ３．０
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量
[Formulation Example 24] Claypack ethanol 3.0
Stearyl alcohol 1.0
Behenyl alcohol 1.0
Glycerin 10.0
Dipropylene glycol 5.0
1,3-butylene glycol 6.0
Fructose 0.1
Hardened oil 2.0
Isostearic acid 0.06
Self-emulsifying glyceryl monostearate 12.0
Polyoxyethylene glyceryl monostearate 0.8
Lauryldimethylaminoacetic acid betaine 0.1
N-Benzenesulfonyl-L-pyroglutamic acid 1.2
Titanium oxide 15.0
Zinc oxide 2.0
Kaolin 7.0
L-Arginine L-Aspartate 0.1
Vitamin E acetate 0.1
Sodium hyaluronate 0.1
EDTA3 sodium 0.1
Bentonite 3.0
Paraoxybenzoic acid ester Appropriate amount Purified water Residual perfume Appropriate amount
［製剤例２５］固形パウダリ−ファンデ−ション
ジメチルポリシロキサン ５．０
イソステアリン酸 ０．５
リンゴ酸ジイソステアリル １．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ３．０
Ｎ−ベンジル−ＤＬ−ピログルタミン酸 ３．０
セスキイソステアリン酸ソルビタン １．０
球状ＰＭＭＡ被覆雲母 ４．０
微粒子酸化亜鉛 １．０
微粒子酸化チタン ３．０
合成金雲母 １．０
金属石鹸処理タルク 残余
球状シリカ ３．０
ベンガラ被覆雲母チタン １．０
無水ケイ酸被覆雲母 ６．０
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
Ｄ−δ−トコフェロール ０．１
エチルパラベン 適量
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルへキシル ３．０
球状ポリアクリル酸アルキル粉末 ２．０
流動パラフィン含有ポリアクリル酸アルキル粉末 ４．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆タルク ２０．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆セリサイト １５．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆酸化チタン １０．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆顔料（色剤） ５．０
[Formulation Example 25] Solid powder-foundation dimethylpolysiloxane 5.0
Isostearic acid 0.5
Diisostearyl malate 1.0
Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 3.0
N-benzyl-DL-pyroglutamic acid 3.0
Sorbitan sesquiisostearate 1.0
Spherical PMMA-coated mica 4.0
Fine zinc oxide 1.0
Fine particle titanium oxide 3.0
Synthetic phlogopite 1.0
Metal soap treated talc Residual spherical silica 3.0
Bengala-coated mica titanium 1.0
Silica-coated mica 6.0
DL-α-tocopherol acetate 0.1
D-δ-tocopherol 0.1
Ethyl paraben Appropriate amount Methyl bis (trimethylsiloxy) silylisopentyl trimethoxycinnamate 0.1
2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate 3.0
Spherical polyalkyl acrylate powder 2.0
Liquid paraffin-containing polyalkyl acrylate powder 4.0
Methyl hydrogen polysiloxane coated talc 20.0
Methyl hydrogen polysiloxane-coated sericite 15.0
Methyl hydrogen polysiloxane-coated titanium oxide 10.0
Methyl hydrogen polysiloxane coated pigment (colorant) 5.0
［製剤例２６］油中水型乳化ファンデ−ション
ジメチルポリシロキサン １５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ２０．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ５．０
高分子量アミノ変性シリコーン ０．１
グリセリン ５．０
Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド ５．０
１，３−ブチレングリコール １０．０
パルミチン酸 ０．５
マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル ０．１
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム ０．２
アルキル変性シリコン樹脂被覆黄酸化鉄 ２．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆ベンガラ １．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆黒酸化鉄 ０．３
アルキル変性シリコン樹脂被覆酸化チタン １０．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆酸化タルク １５．０
シリコーン被覆紡錘状酸化チタン ３．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．５
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
トリメトキシケイヒ酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル ０．１
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト １５．０
球状ナイロン末 １．０
精製水 残余
香料 適量
[Formulation Example 26] Water-in-oil emulsified foundation dimethylpolysiloxane 15.0
Decamethylcyclopentasiloxane 20.0
Polyoxyethylene / methylpolysiloxane copolymer 5.0
High molecular weight amino-modified silicone 0.1
Glycerin 5.0
L-pyroglutamic acid N ′, N′-dimethylamide 5.0
1,3-butylene glycol 10.0
Palmitic acid 0.5
Macadamia nut oil fatty acid cholesteryl 0.1
Distearyldimethylammonium chloride 0.2
Alkyl-modified silicone resin coated yellow iron oxide 2.0
Alkyl modified silicone resin coated bengara 1.0
Alkyl-modified silicone resin coated black iron oxide 0.3
Alkyl-modified silicone resin-coated titanium oxide 10.0
Alkyl modified silicone resin coated talc oxide 15.0
Silicone-coated spindle-shaped titanium oxide 3.0
Sodium L-glutamate 0.5
DL-α-tocopherol acetate 0.1
P-Hydroxybenzoic acid ester Methyl bis (trimethylsiloxy) silylisopentyl trimethoxycinnamate 0.1
Dimethyl distearyl ammonium hectorite 15.0
Spherical nylon powder 1.0
Purified water Residual fragrance Appropriate amount
Claims (7)
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。） An external composition for skin, comprising one or more compounds selected from the group consisting of pyroglutamic acid derivatives represented by the following general formula (1) and salts thereof.
(In General Formula (1), X represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an allyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a benzenesulfonyl group. Y represents a hydroxyl group or NR 1. .R 1 and R 2 represents any one of R 2 are either each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, or, R 1 and R 2, the nitrogen to which they are attached Together with the atoms, it forms a heterocycle having a total carbon number of 6 or less, and the heterocycle may contain an oxygen atom, and in R 1 and R 2 , the hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. And the heterocyclic ring may have a hydroxyl group as a substituent, provided that X is not a hydrogen atom and Y is not a hydroxyl group.
An agent for preventing and improving rough skin, comprising as an active ingredient at least one compound selected from the group consisting of a pyroglutamic acid derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof.
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