JP5346957B2 - 不特定疾患の汎用マーカーとしてのykl−40 - Google Patents
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Description
[実施態様1]
被験者における不特定の疾患又は障害の存在を診断するための方法であって、
v)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
vi)前記YKL-40の測定レベルをYKL-40参照レベルと比較すること、
を含み、ここで、前記参照レベルを超える前記試料中のYKL-40レベルは不特定の疾患又は障害の存在を示す、方法。
[実施態様2]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体から得た試料中のYKL-40レベルを測定することによって得られた平均のレベルである、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
前記YKL-40参照レベルが、年齢調整された平均のレベルである、実施態様2に記載の方法。
[実施態様4]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体における血清又は血漿YKL-40レベルの70パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様5]
前記年齢調整カットオフ値が、ln(血漿YKL-40)=3.1+0.02×年齢(歳)として定義される70パーセンタイル値である、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体における血清又は血漿YKL-40レベルの75パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様7]
前記年齢調整カットオフ値が、ln(血漿YKL-40)=3.2+0.02×年齢(歳)として定義される75パーセンタイル値である、実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体における血清又は血漿YKL-40レベルの85パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様9]
前記年齢調整カットオフ値が、ln(血漿YKL-40)=3.4+0.02×年齢(歳)として定義される85パーセンタイル値である、実施態様8に記載の方法。
[実施態様10]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体における血清又は血漿YKL-40レベルの90パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様11]
前記年齢調整カットオフ値が、ln(血漿YKL-40)=3.5+0.02×年齢(歳)として定義される90パーセンタイル値である、実施態様10に記載の方法。
[実施態様12]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体における血清又は血漿YKL-40レベルの95パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様13]
前記年齢調整カットオフ値が、ln(血漿YKL-40)=3.6+0.02×年齢(歳)として定義される95パーセンタイル値である、実施態様12に記載の方法。
[実施態様14]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体における血清又は血漿YKL-40レベルの97.5パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様15]
前記年齢調整カットオフ値が、ln(血漿YKL-40)=3.9+0.02×年齢(歳)として定義される97.5パーセンタイル値である、実施態様14に記載の方法。
[実施態様16]
前記YKL-40参照レベルが、実施態様4〜15のいずれか2項以上に記載のYKL-40年齢依存カットオフ値の組である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施態様17]
前記YKL-40年齢依存カットオフ値の組が以下の表によって定義される、実施態様16に記載の方法。
[実施態様18]
前記YKL-40参照レベルが、健康な個体の年齢分布亜集団から得た試料におけるYKL-40レベルを測定することによって得られたYKL-40年齢依存参照レベルの組である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様19]
前記YKL-40年齢依存参照レベルの組が以下の表によって定義される、実施態様18に記載の方法。
[実施態様20]
被験者における不特定の疾患又は障害の存在を診断するための方法であって、
iii)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
iv)前記YKL-40の測定レベルを、同一の被験者について過去に測定したYKL-40レベルであるYKL-40参照レベルと比較すること、
を含み、ここで、前記YKL-40参照レベルの少なくとも1.10倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルは不特定の疾患又は障害の存在を示す、実施態様1に記載の方法。
[実施態様21]
前記YKL-40参照レベルを年齢調整した、実施態様20に記載の方法。
[実施態様22]
前記参照レベルを、女性の場合には1歳当たり0.5μg/Lを加えることによって年齢調整し、男性の場合には1歳当たり0.8μg/Lを加えることによって年齢調整した、実施態様20又は21に記載の方法。
[実施態様23]
前記試料中の前記YKL-40レベルが約109%以上上昇した場合に、前記試料中の前記YKL-40レベルは前記参照レベルよりも有意に高く、不特定の疾患又は障害の存在を示すとみなされる、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
[実施態様24]
前記YKL-40参照レベルの少なくとも1.10倍、より好ましくは少なくとも1.25倍、例えば1.30倍又は1.40倍、さらに好ましくは少なくとも1.50倍、例えば1.60倍又は1.70倍又は1.75倍、さらに好ましくは少なくとも1.75倍、例えば1.80倍又は1.90倍又は2倍、最も好ましくは少なくとも2倍、例えば2.10倍又は2.20倍又は2.25倍又は2.50倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルが不特定の疾患又は障害の存在を示す、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
[実施態様25]
被験者における不特定の疾患又は障害の重症度を分類するための方法であって、
vii)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
viii)前記YKL-40の測定レベルを1つ以上のYKL-40参照レベルと比較すること、
を含み、前記不特定の疾患又は障害の重症度を前記比較から推定する方法。
[実施態様26]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルを、健康な個体から得た試料中のYKL-40レベルを測定することによって得る、実施態様25に記載の方法。
[実施態様27]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルが、1つ以上の年齢調整参照レベルである、実施態様25又は26に記載の方法。
[実施態様28]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルが、健康な個体の年齢分布亜集団から得た試料におけるYKL-40レベルを測定することによって得られたYKL-40年齢依存参照レベルの組である、実施態様25〜27のいずれかに記載の方法。
[実施態様29]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルの1つが、健康な個体のYKL-40レベルの75パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様25〜28のいずれかに記載の方法。
[実施態様30]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルの1つが、健康な個体のYKL-40レベルの85パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様25〜29のいずれかに記載の方法。
[実施態様31]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルの1つが、健康な個体のYKL-40レベルの90パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様25〜30のいずれかに記載の方法。
[実施態様32]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルの1つが、健康な個体のYKL-40レベルの95パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様25〜31のいずれかに記載の方法。
[実施態様33]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルの1つが、健康な個体のYKL-40レベルの97.5パーセンタイル値に対応する年齢調整カットオフ値である、実施態様25〜32のいずれかに記載の方法。
[実施態様34]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルが、同一の被験者について過去に測定した1つ以上のYKL-40レベルである、実施態様25に記載の方法。
[実施態様35]
前記1つ以上のYKL-40参照レベルが、女性の場合には1歳当たり0.5μg/Lを加えることによって年齢調整し、男性の場合には1歳当たり0.8μg/Lを加えることによって年齢調整した血漿YKL-40レベルである、実施態様34に記載の方法。
[実施態様36]
前記YKL-40参照レベルの少なくとも1.10倍、より好ましくは少なくとも1.25倍、例えば1.30倍又は1.40倍、さらに好ましくは少なくとも1.50倍、例えば1.60倍又は1.70倍又は1.75倍、さらに好ましくは少なくとも1.75倍、例えば1.80倍又は1.90倍又は2倍、最も好ましくは少なくとも2倍、例えば2.10倍又は2.20倍又は2.25倍又は2.50倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の高い段階に進んだことを示す、実施態様34又は35のいずれかに記載の方法。
[実施態様37]
前記YKL-40参照レベルの少なくとも0.90倍、より好ましくは少なくとも0.80倍、例えば0.70倍、さらに好ましくは少なくとも0.60倍、さらに好ましくは少なくとも0.50倍、最も好ましくは少なくとも0.48倍、例えば0.45倍又は0.43倍又は0.40倍又は0.38倍に低下した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の低い段階に進んだことを示す、実施態様34〜36のいずれかに記載の方法。
[実施態様38]
前記YKL-40参照レベルに対して109%上昇した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の高い段階に進んだことを示す、実施態様34〜37のいずれかに記載の方法。
[実施態様39]
前記YKL-40参照レベルに対して52%低下した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の低い段階に進んだことを示す、実施態様34〜38のいずれかに記載の方法。
[実施態様40]
前記参照レベルの1つ以上よりも高い、前記試料中のYKL-40測定レベルが、前記不特定の疾患又は障害の分類を提供する、実施態様25〜39のいずれかに記載の方法。
[実施態様41]
前記試料中におけるYKL-40測定レベルを、前記1つ以上のYKL-40参照レベルと比較することによって前記不特定の疾患又は障害が分類され、ここで、前記YKL-40測定レベルが高い程、前記不特定の疾患又は障害の重症度が高いと分類される、実施態様25〜40のいずれかに記載の方法。
[実施態様42]
前記不特定の疾患又は障害が、C反応性タンパク質レベルの上昇をもたらさない1以上の疾患若しくは障害又は疾患群若しくは障害群である、実施態様1〜41のいずれかに記載の方法。
[実施態様43]
前記YKL-40レベルをイムノアッセイを使用して測定する、実施態様1〜42のいずれかに記載の方法。
[実施態様44]
前記イムノアッセイが競合的イムノアッセイである、実施態様1〜43のいずれかに記載の方法。
[実施態様45]
前記イムノアッセイが、放射性同位体、酵素、蛍光分子、化学発光分子、生物発光分子、コロイド状金属からなる群から選択される検出可能な標識を使用してYKL-40を測定する、実施態様1〜44のいずれかに記載の方法。
[実施態様46]
前記イムノアッセイが、モノクローナル抗体を使用してYKL-40を測定する、実施態様1〜45のいずれかに記載の方法。
[実施態様47]
前記イムノアッセイが、ポリクローナル抗体を使用してYKL-40を測定する、実施態様1〜45のいずれかに記載の方法。
[実施態様48]
前記YKL-40レベルをPCRアッセイによって測定する、実施態様1〜42のいずれかに記載の方法。
[実施態様49]
前記YKL-40レベルを測定するのと同一の試料において、1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルを測定する、実施態様1〜48のいずれかに記載の方法。
[実施態様50]
前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、ESR、癌胎児性抗原(CEA)、CA-125、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)、CA19-9、乳酸脱水素酵素(LDH)、メタロプロテイナーゼ1組織阻害因子(TIMP-1)、脳性ナトリウム利尿タンパク質、インターロイキン、腫瘍壊死因子-α、ホモシステイン、アミロイドAタンパク質、妊娠関連血漿タンパク質A、トロポニン、可溶性細胞間接着分子1、可溶性UPAR、III型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド(P-III-NP)、単球遊走因子1、フィブリンDダイマー、成長分化因子15、虚血変性アルブミン、リポタンパク関連ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ及びCKMBからなる群から選択される、実施態様1〜49のいずれかに記載の方法。
[実施態様51]
前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、脳性ナトリウム利尿タンパク質及びホモシステインからなる群から選択される、実施態様1〜50のいずれかに記載の方法。
[実施態様52]
前記YKL-40レベルを、ディップスティックを使用して測定する、実施態様1〜51のいずれかに記載の方法。
[実施態様53]
前記生体試料が、血液、血清又は血漿である、実施態様1〜52のいずれかに記載の方法。
[実施態様54]
前記生体試料が、血清又は血漿である、実施態様1〜53のいずれかに記載の方法。
[実施態様55]
前記被験者が、哺乳動物、好ましくはヒトである、実施態様1〜54のいずれかに記載の方法。
[実施態様56]
不特定の疾患又は障害の存在のバイオマーカーとしてのYKL-40の使用。
[実施態様57]
不特定の疾患又は障害の存在のバイオマーカーとしてのYKL-40の使用。
[実施態様58]
不特定の疾患又は障害の重症度を分類するためのバイオマーカーとしてのYKL-40の使用。
[実施態様59]
不特定の疾患又は障害の存在を診断するための器具であって、試料中のYKL-40レベルを測定するための手段と、前記YKL-40測定レベルを少なくとも1つのYKL-40参照レベルと比較するための手段と、を含む器具。
[実施態様60]
当該器具がディップスティックである、実施態様59に記載の器具。
[実施態様61]
カットオフ値を示す単一の参照レベルを含む、実施態様59又は60に記載の器具。
[実施態様62]
前記YKL-40測定レベルを年齢調整YKL-40参照レベルの組と比較するための手段を含む、実施態様59又は60に記載の器具。
[実施態様63]
前記YKL-40測定レベルを、以下の表に定義する年齢依存カットオフ値の組と比較するための手段を含む、実施態様59又は60に記載の器具。
[実施態様64]
i)試料中のYKL-40のレベルを測定するための手段と、
ii)前記YKL-40の測定レベルを1つ以上のYKL-40参照レベルと比較するための手段と、
iii)必要に応じて、前記試料を提供した被験者の年齢に応じて前記YKL-40参照レベルを年齢調整するやり方に関する説明書と、
を含むキット。
[実施態様65]
C反応性タンパク質、ESR、癌胎児性抗原(CEA)、CA-125、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)、CA19-9、乳酸脱水素酵素(LDH)、メタロプロテイナーゼ1組織阻害因子(TIMP-1)、脳性ナトリウム利尿タンパク質、インターロイキン、腫瘍壊死因子-α、ホモシステイン、アミロイドAタンパク質、妊娠関連血漿タンパク質A、トロポニン、可溶性細胞間接着分子1、可溶性UPAR、III型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド(P-III-NP)、単球遊走因子1、フィブリンDダイマー、成長分化因子15、虚血変性アルブミン、リポタンパク関連ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ及びCKMBからなる群から選択される追加のバイオマーカーをアッセイするための手段をさらに含む、実施態様64に記載のキット。
[実施態様66]
実施態様59〜63のいずれかに記載の少なくとも1つの器具を含む、実施態様64又は65に記載のキット。
本明細書に記述される本発明は、被験者における不特定疾患又は障害の存在を診断するための方法であって、
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
ii)前記YKL-40のレベルをYKL-40参照レベルと比較することを含み、
前記参照レベルを超える前記試料中のYKL-40レベルは不特定疾患又は障害の存在を示す方法に関する。好ましくは、前記YKL-40参照レベルは、健康な個体から得た試料中のYKL-40レベルを測定することによって得られた平均のレベルである。あるいは、前記YKL-40参照レベルは、同一の被験者の過去に測定したYKL-40レベルであり、前記過去に測定したYKL-40レベルの1.10倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルは不特定疾患又は障害の存在を示す。
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40レベルを測定し、
ii)前記YKL-40レベルを1つ以上のYKL-40参照レベルと比較することを含み、
前記不特定疾患又は障害の重症度を前記比較から推定(deduced)する方法に関する。好ましくは、前記1つ以上のYKL-40参照レベルは、健康な個体から得た試料中のYKL-40レベルを測定することによって得ることができる。あるいは、前記YKL-40参照レベルは、同一の被験者の過去に測定したYKL-40レベルであってもよい。
iii)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
iv)前記YKL-40のレベルをYKL-40の参照レベルと比較することを含み、
前記参照レベルを超える前記試料中のYKL-40レベルは不特定疾患又は障害の存在を示す方法に関する。
v)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
vi)前記YKL-40レベルをYKL-40の参照レベルと比較することを含み、
前記参照レベルを超える前記試料中のYKL-40レベルは前記被験者におけるYKL-40レベルの上昇を示す方法に関する。参照レベルは、本願明細書(特に「参照レベル」と題する節)に記載する任意の参照レベルであってもよい。この方法は、好ましくは、被験者における、本願明細書に記載するいずれかの疾患又は障害等の、不特定疾患又は障害の存在を診断するために使用される。
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40レベルを測定し、
ii)前記YKL-40レベルを、前記被験者において過去に測定したYKL-40レベルであるYKL-40参照レベルと比較することを含み、
前記YKL-40参照レベルの1.10倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルは不特定疾患又は障害の存在を示す方法に関する。本発明の第3の態様のさらなる詳細については、本発明の第1の態様の説明から明らかになるだろう。従って、本発明の第1の態様と関連して記載するあらゆる特徴は、特記しない限りにおいて、必要な変更を加えた上で本発明の第3の態様にも当てはまる。
iii)前記被験者から得た試料中のYKL-40レベルを測定し、
iv)前記YKL-40レベルを1つ以上のYKL-40参照レベルと比較することを含み、
前記不特定疾患又は障害の重症度を前記比較から推定する方法に関する。好ましくは、前記1つ以上のYKL-40参照レベルは、健康な個体から得た試料中のYKL-40レベルを測定することによって得ることができる。あるいは、前記YKL-40参照レベルは、過去に測定した同一の被験者のYKL-40レベルであってもよい。そのような参照レベルについては、本願明細書(特に「参照レベル」と題する節)に詳細に記載する。
YKL-40は、そのN末端にある3つのアミノ酸であるチロシン(Y)、リジン(K)及びロイシン(L)、並びに分子量が約40kDaであることに基づいて命名された(Johansen et al.、1992)。ヒトYKL-40の完全なアミノ酸配列(配列番号2)及びコード配列(配列番号1)は、ジェンバンク(GenBank)に寄託番号M80927として登録されている。ヒトYKL-40は383個のアミノ酸からなる単鎖ポリペプチドを含み、系統学的に高度に保存されたヘパリン及びキチン結合性血漿糖タンパク質である。ヒトYKL-40と他の数種の哺乳動物のホモログとの配列同一性は、ブタ(配列同一性:84%)、ウシ(配列同一性:83%)、ヤギ(配列同一性:83%)、ヒツジ(配列同一性:83%)、モルモット及びラット(配列同一性:80%)、マウス(配列同一性:73%)である。YKL-40は「哺乳動物キチナーゼ様タンパク質」の一員だが、キチナーゼ活性は有していない。正常なヒト単球ではインビトロにおいてYKL-40は発現しないが、マクロファージの分化後期では活性化単球及び好中球によって、また、血管平滑筋細胞、癌細胞及び関節炎軟骨細胞によってYKL-40の発現が強く誘導される。インビボでは、YKL-40 mRNA及びタンパク質は、動脈硬化性プラーク、巨細胞動脈炎に罹患した個体の関節炎性血管、炎症を起こした滑膜、類肉腫病変等の、炎症に罹った組織中のマクロファージ亜集団、及び腫瘍周囲マクロファージによって発現される。
本発明のペプチド及びポリヌクレオチドは、YKL-40の機能性誘導体、YKL-40ペプチド及びそれらをコードするヌクレオチドを含む。「機能性誘導体」とは、分子の「フラグメント」、「バリアント」、「類似体」又は「化学的誘導体」を意味する。本発明のDNA塩基配列等の分子の「フラグメント」は、分子のあらゆるヌクレオチド・サブセットを含む。そのような分子の「バリアント」とは、分子全体又はフラグメントと実質的に類似した自然発生分子を意味する。分子の「類似体」とは、分子全体又はフラグメントと実質的に類似した非天然分子を意味する。
使用するイムノアッセイは、疾患に罹患した個体におけるYKL-40レベルを、健康な個体における正常なYKL-40レベル及び/又は当該個体において測定されたバックグラウンドレベルから区別することができるように、定量的でなければならない。従って、(直接又は間接)検出可能な標識を使用した、固相上の競合的及びサンドイッチアッセイが好ましい。標識は、抗体のYKL-40抗原への結合を示す検出可能なシグナルをもたらす。抗体又は抗原は、検出可能なシグナルをもたらすように、放射性同位体、酵素、蛍光分子、化学発光分子、生物発光分子、金コロイド等の公知の標識によって標識することができる。公知のアッセイ法のうち、放射標識イムノアッセイ(RIA)又は酵素結合イムノアッセイ(ELISA)が、感度が優れているために最も好ましい。従って、放射性同位体が好ましい標識である。
また、生体試料中のYKL-40の存在を検出し、定量化するためにイムノアッセイ以外の手段を使用し得ることも当業者には理解される。例えば、YKL-40をコードするポリヌクレオチドは、公知の定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を使用して検出することができる。従って、本発明の方法の一実施形態では、PCRアッセイを使用してYKL-40レベルを測定する。定量的PCRを行うための好ましい方法は、標的YKL-40遺伝子テンプレートと配列又は大きさが異なる競合体(competitor)をもたらす1以上の塩基対の誘発突然変異を含む競合テンプレートを使用して行う競合PCR法である。プライマーの1つをビオチン化(又は好ましくはアミノ化)し、得られるPCR産物の一方の鎖(通常はアンチセンス鎖)を、アミノ-カルボキシル、アミノ-アミノ、ビオチン-ストレプトアビジン又はその他の適当な結合を介して、適当な反応物質に結合させておいた固相担体に固定することができる。最も好ましくは、PCR産物、固相担体、反応物質の間の結合は共有結合であり、それによって変性条件下において結合を確実に維持することができる。
YKL-40レベルの上昇は不特定疾患又は障害の存在を示すものであり、不特定疾患又は障害の存在を診断するために使用することができる。所与の被験者のYKL-40レベルが上昇しているか否かは、測定したYKL-40レベルを参照レベルと比較することによって決定することができる。参照レベルは、例えば、不特定疾患又は障害の重症度の上昇をそれぞれ反映する1つ以上の参照レベルであってもよく、同一の被験者の過去の試料に対する測定によって得られた1つ以上の参照レベルであってもよい。
70パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.1+0.02×年齢(歳)として定義される)
75パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.2+0.02×年齢(歳)として定義される)
90パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.5+0.02×年齢(歳)として定義される)
95パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.6+0.02×年齢(歳)として定義される)
70パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.1+0.02×年齢(歳)として定義される)
75パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.2+0.02×年齢(歳)として定義される)
85パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.4+0.02×年齢(歳)として定義される)
90パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.5+0.02×年齢(歳)として定義される)
95パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.6+0.02×年齢(歳)として定義される)
97.5パーセンタイル値(ln(血漿YKL-40)=3.9+0.02×年齢(歳)として定義される)
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
ii)前記YKL-40レベルを、前記被験者について過去に測定したYKL-40レベルであるYKL-40参照レベルと比較することを含み、
前記YKL-40参照レベルと比べて1.10倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルは不特定疾患又は障害の存在を示す方法である。好ましくは、YKL-40参照レベルは、必要に応じて、女性の場合には1歳当たり0.5μg/Lを加え、男性の場合には1歳当たり0.8μg/Lを加えることによって得られる年齢調整参照レベルである。このような年齢調整参照レベルは、例えば、過去に得た参照レベルが3年以上、例えば5年以上、8年以上又は10年以上前のものである場合に適切であり得る。例えば、過去に得た参照レベルが10年よりも前に得たものである場合である。
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
ii)前記YKL-40レベルを、前記被験者について過去に測定したYKL-40レベルである1つ以上のYKL-40参照レベルと比較することを含み、
前記YKL-40参照レベルの少なくとも1.10倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定疾患又は障害がより重症度の高い段階に進んだことを示し、
前記YKL-40参照レベルの少なくとも0.90倍に低下した前記試料中のYKL-40レベルが、前記疾患又は障害がより重症度の低い段階に進んだことを示す方法に関する。
YKL-40は、不特定疾患の存在についての、又は不特定疾患若しくは障害の重症度を分類するための、独立した汎用バイオマーカーであり、独立して使用することができる。ただし、C反応性タンパク質(CRP)、ESR、癌胎児性抗原(CEA)、CA-125、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)、CA19-9、乳酸脱水素酵素(LDH)、メタロプロテイナーゼ1組織阻害因子(TIMP-1)、脳性ナトリウム利尿タンパク質(BNP)、インターロイキン、腫瘍壊死因子-α、ホモシステイン、アミロイドAタンパク質、妊娠関連血漿タンパク質A、トロポニン、可溶性細胞間接着分子1、可溶性UPAR、III型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド(P-III-NP)、単球遊走因子1、フィブリンDダイマー、成長分化因子15、虚血変性アルブミン、リポタンパク関連ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、ペントラキシン3、IIA型分泌性ホスホリパーゼA2、細胞間接着分子1、心臓由来脂肪酸結合タンパク(H-FABP)、ミオシン軽鎖1(MLC-1)、P-セレクチン、CKMB等の、他の公知のバイオマーカーと組み合わせてYKL-40を使用することもできる。これらの他のバイオマーカーのうち、UPAR及び可溶性UPAR、並びに細胞間接着分子1及び可溶性細胞間接着分子1等、可溶性及び不溶性の形態のタンパク質の両方が本発明に関係する。上記マーカーのレベルは、血液、血清、血漿又は組織試料等の生体試料において測定することができ、また、イムノアッセイ、PCRアッセイ又は数種類のアッセイ法の組み合わせ等の、利用可能なあらゆる手段によって測定することができる。
生体試料は、被験者から得られた試料である。生体試料は、組織、血液、血清、血漿試料、尿、脳脊髄液、滑液、腹水及び唾液からなる群から選択される試料であってもよい。本発明に特に適した生体試料は、血液、血清又は血漿試料であり、より好ましくは、生体試料は血清又は血漿である。当業者ならば、特定の疾患又は障害又は一般的な健康状態の診断における使用に最も適したアッセイ試料源を容易に判断することができる。
本願明細書における被験者は、種(好ましくは哺乳動物種)の一員を意味する。あらゆる哺乳動物種が本発明の対象であるが、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル及びヒトのいずれかの種が特に適している。最も好ましくは、本発明の対象となる被験者はヒトである。本願明細書では、被験者は患者又は個体ともいう。
本発明の別の態様は、不特定疾患又は障害の存在を診断するための器具(device)であって、試料中のYKL-40レベルを測定するための手段と、前記YKL-40の測定レベルを少なくとも1つのYKL-40参照レベルと比較するための手段と、を含む器具に関する。試料中のYKL-40レベルを測定するための手段は、例えば、イムノアッセイ、PCRアッセイ又は酵素アッセイ等の上述したアッセイ法のいずれかを使用する試験システムであってもよい。当該器具においてはイムノアッセイが好ましい。
本発明に従ってYKL-40をアッセイするために必要な全ての材料と試薬はキットにまとめることができ、そのようなキットは、少なくとも、個体から得た生体試料におけるYKL-40レベルを評価するための構成要素と、そのやり方に関する説明書と、を含む。
i)試料中のYKL-40レベルを測定するための手段と、
ii)前記測定されたYKL-40レベルを1つ以上のYKL-40参照レベルと比較するための手段と、
iii)必要に応じて、前記試料を提供した患者の年齢に応じて前記YKL-40参照レベルを調整する方法に関する説明書と、
を含むキットに関する。
正常(健康)被験者の血漿YKL-40レベル及び独立した危険因子としての血漿YKL-40
参加者
デンマーク人の一般集団についての前向き調査(Copenhagen City Heart Studyの1991〜1994年の検査)を使用した(Bojesen et al,2003;Nordestgaard et al,2007;Schnohr et al,2002)。コペンハーゲン居住者の性別及び年齢を5歳区間の群に階層化し、20歳以上の参加者をランダムに選択した。参加を募った17180人の被験者のうち、10135人が参加し、8899人の参加者からYKL-40測定のために血漿を採取した。参加者固有のCentral Person Registry番号を使用して、1991〜1994年のベースラインから2007年7月まで、参加者を16年間追跡した。追跡は100%完全だった。約99%がデンマーク系の白人だった。血液採取時(1991〜1994年)に、1763人の参加者が、血漿YKL-40レベルの増加を伴うことが知られている疾患(癌、虚血性心臓血管疾患、肝臓疾患、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は肺炎)に罹患していた。追跡中に、さらに3526人がこれらの疾患の少なくとも1つを発病した。3059人が死亡した。3610人の参加者が追跡終了時まで健康だった。
参加者固有のDanish Central Person Registry番号を使用して、死亡及び病気に関する情報を3つの集団登録簿から集めた。死亡に関する情報は、Danish Civil Registry Systemから得た(Juel et al,1999)。1976年から2007年7月までのICD8及びICD10コードにおける病気に関する情報はDanish Patient Registry(34)から入手し、血漿YKL-40レベルの増加を伴う疾患(虚血性心臓血管疾患、肝臓疾患、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は肺炎)ごとに細分した。癌の診断は、デンマークにおける全ての癌の98%を認定する(35,36)Danish Cancer Registry(1947年から2004年)及びDanish Patient Registry(2004年から2007年7月)から入手した。
全ての参加者は書面によるインフォームドコンセントを与えた。調査は、Herlev病院及びデンマーク倫理委員会(No.100.2039/91及び01-144/01、Copenhagen and Frederiksberg committee)によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って行われた。
血漿YKL-40レベルは、12〜15年にわたって-80℃で凍結した試料を使用し、ストレプトアビジンでコーティングされたマイクロプレートウェル、ビオチン化Fabモノクローナル捕捉抗体、アルカリホスファターゼで標識されたポリクローナル検出抗体を使用して市販の2部位サンドイッチ型酵素免疫測定法(ELISA)(Quidel,米国カリフォルニア州サンディエゴ)(Harvey et al.1998)によって二重に測定した。ELISAの回収率は102%であり、検出限界は10μg/Lだった。アッセイ内変動係数は、5%(40μg/L)、4%(104μg/L)、4%(155μg/L)だった。アッセイ間変動係数は<6%だった。
STATAバージョン10.0(Stata Corp LP、テキサス州College Station)を使用した。両側P<0.05を有意であるとみなした。Mann-Whitney順位和検定とスピアマンのρ相関係数を使用した。血漿YKL-40レベルは、性別及び10年ごとの年齢層の群における血漿YKL-40レベルのパーセンタイル値に応じて区分に階層化した。当該パーセンタイル値区分は、0〜33%、34〜66%、67〜90%、91〜95%、96〜100%であった。表3では、3つのパーセンタイル値区分(0〜33%、34〜90%、91〜100%)のみを使用した。
健康な参加者の血漿YKL-40
調査対象集団は、20〜95歳(平均:59歳)の8899人の参加者(女性:56%)からなっていた。表4に、年齢と性別について調整した血漿YKL-40パーセンタイル値区分による全ての参加者のベースライン特性を示す。7136人(80%)の参加者は、1991〜1994年の血液採取時点で既知の疾患に全く罹患していなかった。16年間の追跡期間中に、3576人が疾患を発病し、3610人の参加者が追跡終了時まで健康だった。これらの健康な参加者の血漿YKL-40レベルの中央値は42μg/Lだった(2.5%〜97.5%パーセンタイル値範囲:14〜168μg/L:90%パーセンタイル値 92μg/L:95%パーセンタイル値 124μg/L)。男性及び女性において、血漿YKL-40レベルは年齢と共に上昇した(傾向検定 p<0.0001)(図1)。血漿YKL-40レベルと年齢とのスピアマンρ相関係数は0.41だった(p<0.0001)。男性及び女性において血漿YKL-40の差はなかった(Mann-Whitney U:p=0.27)。
16年間の追跡期間中に8899人の参加者のうちの3059人が死亡した。血漿YKL-40の上昇(5つの性別及び10年年齢層パーセンタイル値区分に分割)は、全ての原因の早期死亡のリスク増大と連関していた(ログランク検定、p=3.8*10-46)(表3及び図4A)。低い血漿YKL-40レベルを有する参加者(パーセンタイル値0〜33%)の生存年齢中央値は83歳であり、15年生存率は70%だったのに対し、高い血漿YKL-40レベルを有する参加者(パーセンタイル値96〜100%)の生存年齢中央値は69歳であり、15年生存率は44%だった。従って、血漿YKL-40上昇の、生存年齢中央値及び15年生存率に対する影響は、喫煙状況による影響と同等であるか又はそれより高くすらあった(表3及び図4A)。
最も低い絶対10年死亡率は、50歳未満の喫煙したことのない女性の血漿YKL-40パーセンタイル値区分0〜33%において見られた1.2%だった(図4B)。絶対10年死亡率は女性よりも男性で高く、年齢が上昇すると共に上昇し、喫煙状況が「なし」→「過去にあり」→「現在あり」という順で上昇した。最も高い絶対10年死亡率は、血漿YKL-40パーセンタイル値区分が96〜100%の70歳を超える喫煙者の男女において見られた78%及び90%だった(図4B)。
健康被験者の血清YKL-40濃度の、一日の、週毎の、及び長期的な、変動
245人の健康被験者(女性/男性:134/111、年齢中央値:49歳、範囲:18〜79歳)から血清を採取した。
16人の健康被験者(女性/男性:10/6、年齢中央値:48歳、範囲:32〜66歳)から、24時間中に7回(1日目:午前10時、午後1時、午後4時、午後7時、午後10時、 2日目:午前7時、午前10時)、血清を採取した。
病院職員から募集した38人の被験者(女性/男性:21/17、年齢中央値:41歳、範囲:22〜66歳)から、3週間中に5回(1、2、8、15、22日目)、午前8時に血清を採取した。8日目には、午後2時にも試料を採取した。
病院職員から募集した23人の被験者(女性/男性:14/9、年齢中央値:42歳、範囲:31〜66歳)から、3週間中に5回(1、2、8、15、22日目)、午前8時に血清を採取し、6、12、24ヵ月後に採取を繰り返した。
30人の健康な女性(年齢中央値:48歳、範囲:24〜62歳)から、4週間中に5回(1、8、15、22、29日目)、午前8時から午前10時の間に血清を採取し、21人の被験者については3年後に採取を繰り返した。
14人の健康被験者(女性/男性:10/4、年齢中央値:50歳、範囲:35〜64歳)から、身体運動前、自転車エルゴメータを使用した25分間の2段階運動プログラムの直後、並びに運動の1時間後及び3時間後に、血清を採取した。本調査に含まれた健康被験者は、病歴を有しておらず、いかなる症状も経験しておらず、疾患の兆候を有しておらず、いかなる薬も服用していなかった。
調査は、地域科学倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って行われた。被験者は口頭及び書面で調査について説明を受け、全員が書面によるインフォームドコンセントを提出した。全ての被験者に、いつでも調査への参加を止めることができることを伝えた。
病気のプロセスとは無関連で、方法に起因する変動性(methodological variability)による血清YKL-40の変化を最小限にするために、血液試料の適切な取り扱いが重要である(Johansen et al.,2006,A;Johansen et al.,2006,B;Harvey et al.,1998)。血液試料は室温で凝固させ、0.5〜2時間以内に最低2500gで10分間遠心分離し、血清を-80℃で分析時まで保存した。血清YKL-40濃度は、ストレプトアビジンでコーティングされたマイクロプレートウェル、ビオチン化Fabモノクローナル捕捉抗体、アルカリホスファターゼで標識されたポリクローナル検出抗体を使用して、市販の2部位サンドイッチ型酵素免疫測定法(ELISA)(Quidel社,米国カリフォルニア州サンディエゴ)(Harvey et al.1998)によって二重に測定した。ELISAの回収率は102%であり、検出限界は20μg/Lだった(Johansen et al.,2006,B;Harvey et al.,1998)。アッセイ内変動係数(CV)は≦5.0%であり、アッセイ間CVは≦10.2%だった(個人観察)。各被験者の試料を同一のELISAプレート上で分析した。
血清YKL-40の記述統計は、中央値又は幾何平均、変動係数、95%信頼区間及び範囲によって示した。血清YKL-40の分布は非対称であり、従って対数変換(自然)を統計的推定に使用した。基準範囲は、対数スケールのYKL-40の線形回帰を使用して推定した。経時的に分析した血清YKL-40の変動(24時間、3週間、6カ月、12カ月、24カ月、3年間における変動性)をCVによって表し、YKL-40 ELISAのアッセイ内及びアッセイ間CVと比較した。被験者内、被験者間及びラウンド間の分散成分を、対数変換され(複合モデル)、幾何平均の変動係数で示されるYKL-40のランダム効果モデルを想定して推定した(Kirkwood,1979)。単一個体におけるYKL-40の2つの測定値間の差の95%信頼限界は対数スケール上で算出し、逆変換した。全変動に対する被験者間の相対的均一性は級内相関係数によって推定した。長期的な日々変動と身体運動の分析における血清YKL-40は、反復測定による一般線形モデルを使用して分析した。P値<5%を有意であるとみなした。多重試験のP値は、ボンフェローニの補正を使用して補正した。全ての統計計算はSAS(9.1、SAS Institute、米国ノースカロライナ州ケーリー)を使用して行った。
健康被験者では、血清YKL-40レベルの中央値は43μg/L(範囲:20〜184μg/L;5-95%区間:20〜124)であり、男女間で差はなかった(P=0.54)。血清YKL-40レベルは年齢と共に上昇した(ρ=0.45;P<0.0001)。血清YKL-40レベルを従属変数(対数変換)とし、年齢及び性別を説明変数として、線形回帰によって年齢及び性別について調整した血清YKL-40濃度の正規化基準範囲を作成した。上限は、所与の年齢及び性別についての95パーセンタイル値と定義した。年齢調整した被験者間CVは45%だった。
本調査により、短期間、及び最大3年間の長期サンプリング期間にわたって、健康被験者における血清YKL-40レベルは、アッセイ間変動を含んだ被験者内CVが約30%の範囲で安定していることが証明された。血清YKL-40レベルの被験者間変動は正規化基準範囲を決定する分析において45%であり、本調査における健康被験者に対するその他の分析と同様だった。
Claims (17)
- 被験者における不特定の疾患又は障害の存在を判定するための方法であって、
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
ii)前記YKL-40の測定レベルを、以下に定義されるYKL-40年齢依存カットオフ値の組:
70パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.1+0.02×年齢(歳)
75パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.2+0.02×年齢(歳)
85パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.4+0.02×年齢(歳)
90パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.5+0.02×年齢(歳)
95パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.6+0.02×年齢(歳)
97.5パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.9+0.02×年齢(歳)
から選択されるYKL-40参照レベルと比較すること、を含み
ここで、上記カットオフ値を超える前記試料中のYKL-40レベルは不特定の疾患又は障害の存在を示す、方法。 - 被験者における不特定の疾患又は障害の存在を判定するための方法であって、
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
ii)前記YKL-40の測定レベルを、以下の表によって定義されるYKL-40年齢依存カットオフ値の組:
から選択されるYKL-40参照レベルと比較すること、を含み
ここで、上記カットオフ値を超える前記試料中のYKL-40レベルは不特定の疾患又は障害の存在を示す、方法。 - 前記YKL-40年齢依存参照レベルの組が以下の表によって定義される、請求項1に記載の方法。
- 被験者における不特定の疾患又は障害の重症度を分類するための方法であって、
i)前記被験者から得た試料中のYKL-40のレベルを測定し、
ii)前記YKL-40の測定レベルを、以下に定義されるYKL-40年齢調整カットオフ値の組:
70パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.1+0.02×年齢(歳)
75パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.2+0.02×年齢(歳)
85パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.4+0.02×年齢(歳)
90パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.5+0.02×年齢(歳)
95パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.6+0.02×年齢(歳)
97.5パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.9+0.02×年齢(歳)
から選択される1つ以上のYKL-40参照レベルと比較すること、
又は、
前記YKL-40の測定レベルを、同一の被験者について過去に測定した1つ以上のYKL-40レベルであるYKL-40参照レベルと比較すること(ここで、前記YKL-40参照レベルの少なくとも1.60倍以上に上昇した前記試料中のYKL-40レベルは、不特定の疾患又は障害がより重症度の高い段階に進んだことを示し、前記YKL-40参照レベルの少なくとも0.60倍に低下した前記試料中のYKL-40レベルは、不特定の疾患又は障害がより重症度の低い段階に進んだことを示す)、
を含み、
前記不特定の疾患又は障害の重症度を前記比較から推定する方法。 - 同一の被験者について過去に測定した前記1つ以上のYKL-40参照レベルが、女性の場合には1歳当たり0.5μg/Lを加えることによって年齢調整し、男性の場合には1歳当たり0.8μg/Lを加えることによって年齢調整した血漿YKL-40レベルである、請求項4に記載の方法。
- 同一の被験者について過去に測定した前記YKL-40参照レベルの少なくとも1.70倍に上昇した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の高い段階に進んだことを示す、請求項4又は5に記載の方法。
- 同一の被験者について過去に測定した前記YKL-40参照レベルの少なくとも0.50倍に低下した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の低い段階に進んだことを示す、請求項4〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記YKL-40参照レベルに対して109%上昇した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の高い段階に進んだことを示す、請求項4〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記YKL-40参照レベルに対して52%低下した前記試料中のYKL-40レベルが、不特定の疾患又は障害がより重症度の低い段階に進んだことを示す、請求項4〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記試料中におけるYKL-40測定レベルを、前記1つ以上のYKL-40参照レベルと比較することによって前記不特定の疾患又は障害が分類され、ここで、前記YKL-40測定レベルが高い程、前記不特定の疾患又は障害の重症度が高いと分類される、請求項4〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記不特定の疾患又は障害が、C反応性タンパク質レベルの上昇をもたらさない1以上の疾患若しくは障害又は疾患群若しくは障害群である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記YKL-40レベルを測定するのと同一の試料において、1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルを測定する、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、ESR、癌胎児性抗原(CEA)、CA-125、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)、CA19-9、乳酸脱水素酵素(LDH)、メタロプロテイナーゼ1組織阻害因子(TIMP-1)、脳性ナトリウム利尿タンパク質、インターロイキン、腫瘍壊死因子-α、ホモシステイン、アミロイドAタンパク質、妊娠関連血漿タンパク質A、トロポニン、可溶性細胞間接着分子1、可溶性UPAR、III型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド(P-III-NP)、単球遊走因子1、フィブリンDダイマー、成長分化因子15、虚血変性アルブミン、リポタンパク関連ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ及びCKMBからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 不特定の疾患又は障害の存在を診断するための器具であって、
試料中のYKL-40レベルを測定するための手段と、
前記YKL-40測定レベルを、以下に定義されるYKL-40年齢調整参照レベルの組:
70パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.1+0.02×年齢(歳)
75パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.2+0.02×年齢(歳)
85パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.4+0.02×年齢(歳)
90パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.5+0.02×年齢(歳)
95パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.6+0.02×年齢(歳)
97.5パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.9+0.02×年齢(歳)
と比較するための手段とを含む、器具。 - 不特定の疾患又は障害の存在を診断するための器具であって、
試料中のYKL-40レベルを測定するための手段と、
前記YKL-40測定レベルを、以下の表に定義する年齢依存カットオフ値の組:
と比較するための手段とを含む、器具。 - i)試料中のYKL-40のレベルを測定するための手段と、
ii)前記YKL-40の測定レベルを、以下に定義されるYKL-40年齢調整参照レベルの組:
70パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.1+0.02×年齢(歳)
75パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.2+0.02×年齢(歳)
85パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.4+0.02×年齢(歳)
90パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.5+0.02×年齢(歳)
95パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.6+0.02×年齢(歳)
97.5パーセンタイル値: ln(血漿YKL-40 μg/l)=3.9+0.02×年齢(歳)
から選択される1つ以上のYKL-40参照レベルと比較するための手段と、
iii)前記試料を提供した被験者の年齢に応じて前記YKL-40参照レベルを年齢調整するやり方に関する説明書と、
を含むキット。 - C反応性タンパク質、ESR、癌胎児性抗原(CEA)、CA-125、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)、CA19-9、乳酸脱水素酵素(LDH)、メタロプロテイナーゼ1組織阻害因子(TIMP-1)、脳性ナトリウム利尿タンパク質、インターロイキン、腫瘍壊死因子-α、ホモシステイン、アミロイドAタンパク質、妊娠関連血漿タンパク質A、トロポニン、可溶性細胞間接着分子1、可溶性UPAR、III型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド(P-III-NP)、単球遊走因子1、フィブリンDダイマー、成長分化因子15、虚血変性アルブミン、リポタンパク関連ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ及びCKMBからなる群から選択される追加のバイオマーカーをアッセイするための手段をさらに含む、請求項16に記載のキット。
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