JP5292413B2 - 置換キサンチン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年2月29日に出願された米国仮出願第61/067,736号、2008年7月11日に出願された米国仮出願第61/134,568号、および2008年11月7日に出願された米国仮出願第61/198,715号の恩典を主張する。上記の出願の全ての教示が、参照により本明細書に組み入れられる。
ペントキシフィリン、1-(5-オキソヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチンは、米国およびカナダにおいて商品名トレンタール(登録商標)で販売されている。それは、四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行を有する患者の治療について現在認可されている。それはまた、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、リーシュマニア症、肝硬変、肝不全、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、HIV感染症、遅発性放射線誘発損傷、放射線誘発リンパ浮腫、アルコール性肝炎、放射線線維症、未熟児における壊死性腸炎、慢性腎疾患、肺サルコイドーシス、再発性アフタ性口内炎、乳癌患者の慢性***痛、脳腫瘍および中枢神経系腫瘍、ならびに栄養失調−炎症−悪液質症候群について臨床試験中である。ペントキシフィリンはまた、最近、糖尿病および糖尿病関連障害についての可能性のある治療として注目を集めた。Ferrari, E et al., Pharmatherapeutica, 1987, 5(1): 26-39(非特許文献1);Raptis, S et al., Acta Diabetol Lat, 1987, 24(3):181-92(非特許文献2);およびRahbar, R et al., Clin Chim Acta, 2000, 301(1-2): 65-77(非特許文献3)を参照のこと。
[本発明1001]
式B
の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(式中:
R 1 およびR 2 の各々が、-CH 3 および-CD 3 より独立して選択され;
R 5 が水素または重水素であり;
各Z 3 が水素または重水素であり;
各Z 4 が水素または重水素であり;
各Z 5 が水素または重水素であり;及び
(a)Y 1 がOHであり、Y 2 が水素または重水素であるか、または(b)Y 1 およびY 2 が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する)。
[本発明1002]
R 5 が重水素である、本発明1001記載の化合物。
[本発明1003]
各Z 3 、Z 4 およびZ 5 が水素であり、R 1 が-CD 3 である、本発明1002記載の化合物。
[本発明1004]
各Z 3 、Z 4 およびZ 5 が水素である、本発明1001または1002記載の化合物。
[本発明1005]
各Z 3 、Z 4 およびZ 5 が重水素である、本発明1001または1002記載の化合物。
[本発明1006]
R 1 およびR 2 が、各々、-CD 3 である、本発明1001、1002、1004または1005のいずれか一項記載の化合物。
[本発明1007]
Y 1 およびY 2 が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する、本発明1001、1002または1004〜1006のいずれか一項記載の化合物。
[本発明1008]
Y 1 がOHであり、Y 2 が水素または重水素である、本発明1001、1002または1004〜1006のいずれか一項記載の化合物。
[本発明1009]
より選択される、式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、より選択される、式A
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
以下のいずれか1つより選択される化合物:
または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
重水素と指定されていない原子が、その天然同位体存在度で存在する、本発明1001〜1011のいずれか一項記載の化合物。
[本発明1013]
本発明1001記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1014]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であって、該疾患が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、または四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行より選択される、前記方法。
[本発明1015]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における慢性腎疾患を治療する方法。
[本発明1016]
慢性腎疾患が、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、逆流性尿路疾患、または多発性嚢胞腎である、本発明1015記載の方法。
[本発明1017]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における肝臓の慢性疾患を治療する方法。
[本発明1018]
肝臓の慢性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝変性または他の食事誘発高脂肪またはアルコール誘発組織変性状態、肝硬変、肝不全、またはアルコール性肝炎である、本発明1017記載の方法。
[本発明1019]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における糖尿病関連疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または該状態が、インスリン抵抗性、網膜症、糖尿病性潰瘍、放射線性壊死、急性腎不全または薬物誘発腎毒性より選択される、前記方法。
[本発明1020]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における間欠性跛行を治療する方法。
[本発明1021]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における慢性腎疾患を治療する方法。
[本発明1022]
有効量の本発明1013記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または該状態が、インスリン依存性糖尿病;インスリン非依存性糖尿病;メタボリックシンドローム;肥満症;インスリン抵抗性;脂質異常症;耐糖能異常;高血圧症;高脂血症;高尿酸血症;痛風;および凝固能亢進より選択される、前記方法。
用語「改善する」および「治療する」は、交換可能に使用され、治療的処置および予防的処置の両方を含む。両方の用語とも、疾患(例えば、本明細書に記載される疾患または障害)の発症または進行を減少させる、抑制する、弱める、少なくする、阻止する、または安定させること、疾患の重篤度を低下すること、または、疾患と関連する症状を改善することを意味する。
本発明は、式Aの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中:
R1およびR2は、各々、独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C2)アルキルより選択され、ここで、各場合でのアルキルおよびアルキレン基は、独立して、重水素で置換されていてもよく;
R3は、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され;
R4は、重水素で置換されていてもよいn-ブチレンであり;
R5は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、置換されていてもよく、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールまたはその任意の置換基中の1つまたは複数の水素原子は、対応の数の重水素原子で置き換えられていてもよく;
(a)Y1およびY2は、各々、フッ素であるか、または、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成するか、または(b)Y1は、フッ素およびOHより選択され;Y2は、水素、重水素、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され;
但し:
Y1およびY2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する場合、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つは、少なくとも1つの重水素原子を有し;
Y1がOHであり、Y2が水素またはCH3である場合、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有する。
Y1およびY2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する場合、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つは、少なくとも1つの重水素原子を有し;
Y1がOHである場合、Y2、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、少なくとも1つの重水素原子を有する。
またはその塩を有し、式中:
R1およびR2は、各々、独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C2)アルキルより選択され、ここで、各場合でのアルキルおよびアルキレン基は、独立して、重水素で置換されていてもよく;
R3は、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され;
R4は、重水素で置換されていてもよいn-ブチレンであり;
(a)Y1およびY2は、各々、フッ素であり、またはそれらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成するか;または(b)Y1は、フッ素およびOHより選択され;Y2は、水素、重水素、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され、
但し:
Y1およびY2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し;
Y1がOHであり、Y2が水素または-CH3である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有する。
またはその塩を提供し、式中:
R1およびR2は、各々、独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C2)アルキルより選択され、ここで、各場合でのアルキルおよびアルキレン基は、独立して、重水素で置換されていてもよく;
R3は、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され;
R4は、重水素で置換されていてもよいn-ブチレンであり;
ここで、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、少なくとも1つの重水素原子を有する。
a)R4中の各メチレン単位は、-CH2-および-CD2-より選択され;より具体的には、R4は、-(CH2)4-、-(CD2)4-、†-CD2(CH2)3-および†-(CD2)3CH2-より選択され、ここで、「†」は、R4が化合物中のC(Y1)(Y2)へ結合されている点を示し;
b)Y1がFである場合、Y2は、水素、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され;または
c)Y1がFである場合、Y2フッ素であり;または
d)Y1およびY2が同一でなく、Y2およびR3が同一でなく、Y1およびR3が同一でない場合、「*」での立体化学は、
によって示され;または
e)Y1およびY2が同一でなく、Y2およびR3が同一でなく、Y1およびR3が同一でない場合、「*」での立体化学は、
によって示される。
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R1およびR2の各々は、-CH3および-CD3より独立して選択され;R5は水素または重水素であり;各Z3は水素または重水素であり;各Z4は水素または重水素であり;各Z5は水素または重水素であり;(a)Y1はOHであり、Y2は水素または重水素であるか、または(b)Y1およびY2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する。
式Iの化合物を合成するための方法を、下記のスキームに示す。
スキーム1Aを参照して、式Iの化合物を作製するために化合物10として使用され得る化合物は公知であり、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:市販されているテオブロミン(ここで、R1およびR2はCH3である)。(a)R1が-CD3であり、R2が-CH3である;(b)R1が-CH3であり、R2が-CD3である;および(c)R1およびR2が-CD3である、10のアイソトポログは、全て公知である。Benchekroun, Y et al., J Chromatogr B, 1977, 688: 245;Ribon, B et al., Coll INSERM, 1988, 164: 268;およびHorning, MG et al., Proc Int Conf Stable Isot 2nd, 1976, 41-54を参照のこと。R1がn-プロピルであり、R2が-CH3である、3-メチル-7-プロピルキサンチンは、市販されている。R1がCH2OCH3であり、R2がCH3である、化合物10も公知である。ドイツ特許出願第DE 3942872A1号を参照のこと。
またはメチル尿素-d6
が挙げられ得るが、これらに限定されない。
1-クロロ-5,5-ジフルオロ-ヘキサン(Rybczynski, PJ et al., J Med Chemistry, 2004, 47(1): 196-209);1-クロロ-5-フルオロヘキサン(Chambers, RD et al., Tetrahedron, 2006, 62(30): 7162-7167);6-クロロ-2-ヘキサノール(欧州特許出願公開第0412596号);(S)-6-クロロ-2-ヘキサノール(Keinan, E et al., J Am Chem Soc, 1986, 108(12): 3474-3480);市販の(R)-6-クロロ-2-ヘキサノール;市販の6-クロロ-2-ヘキサノン;公知の6-クロロ-2-メチルヘキサン-2-オール(Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7);公知の6-ブロモ-2-メチルヘキサン-2-オール(Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7);公知の1-ブロモ-5-フルオロ-5-メチルヘキサン(Hester, JB et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(7): 1099-1115)。
を提供し、式中、Wは水素または重水素であり、R1およびR2の各々は、独立して、水素、重水素、重水素で置換されていてもよいC1-3アルキル、および重水素で置換されていてもよいC1-3アルコキシアルキルより選択される。R1およびR2 C1-3 アルキルの例としては、-CH3、-CD3、-CH2CH2CH3、および-CD2CD2CD3が挙げられる。C1-3アルコキシアルキルの例としては、-CH2OCH2CH3、-CD2OCH2CH3、-CD2OCD2CH3、および-CD2OCD2CD3が挙げられる。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩;および許容される担体を含む、パイロジェンフリー組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、薬学的用途のために製剤化され(「薬学的組成物」)、ここで、担体は、薬学的に許容される担体である。製剤の他の成分と適合性であり、かつ、薬学的に許容される担体の場合は、医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でないという意味で、担体は「許容」される。
一態様において、本発明は、細胞と式A、A1、I、IIまたはBの1つまたは複数の化合物とを接触させる工程を含む、細胞におけるホスホジエステラーゼ(PDE)の活性を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、閉塞性末梢血管疾患、特に、四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行;糸球体腎炎;ネフローゼ症候群;非アルコール性脂肪性肝炎;リーシュマニア症;肝硬変;肝不全;デュシェンヌ型筋ジストロフィー;遅発性放射線誘発損傷;放射線誘発リンパ浮腫;アルコール性肝炎;放射線線維症;未熟児における壊死性腸炎;慢性腎疾患;肺サルコイドーシス;再発性アフタ性口内炎;乳癌患者の慢性***痛;脳腫瘍および中枢神経系腫瘍;栄養失調−炎症−悪液質症候群;インスリン依存性糖尿病;インスリン非依存性糖尿病;メタボリックシンドローム;肥満症;インスリン抵抗性;脂質異常症;耐糖能異常;高血圧症;高脂血症;高尿酸血症;痛風;および凝固能亢進を治療するための使用のためのキットを提供する。これらのキットは、(a)式A、A1、I、IIまたはBの化合物またはその塩を含む薬学的組成物、ここで、該薬学的組成物は容器中にある;ならびに(b)閉塞性末梢血管疾患、特に、四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行;糸球体腎炎;ネフローゼ症候群;非アルコール性脂肪性肝炎;リーシュマニア症;肝硬変;肝不全;デュシェンヌ型筋ジストロフィー;遅発性放射線誘発損傷;放射線誘発リンパ浮腫;アルコール性肝炎;放射線線維症;未熟児における壊死性腸炎;慢性腎疾患;肺サルコイドーシス;再発性アフタ性口内炎;乳癌患者の慢性***痛;脳腫瘍および中枢神経系腫瘍;栄養失調−炎症−悪液質症候群;インスリン依存性糖尿病;インスリン非依存性糖尿病;メタボリックシンドローム;肥満症;インスリン抵抗性;脂質異常症;耐糖能異常;高血圧症;高脂血症;高尿酸血症;痛風;および凝固能亢進を治療するために該薬学的組成物を使用する方法を説明する使用説明書を含む。
下記の合成実施例は、本発明のある化合物を作製するための詳細な手順を提供する。本発明のさらなる化合物が、これらの手順および上述のスキームを参照して、他の試薬または中間体を使用して作製され得ることが、当業者に明らかである。作製された化合物を、記載のように、NMR、質量分析、および/または元素分析によって分析した。1HNMRを300 MHz機器で測定し、これは、重水素組み込みを測定するために有用であった。特に記載されない限り、以下に記載の実施例において示されるように、NMRシグナルの非存在は、少なくとも90%である重水素組み込みのレベルを示す。
DMF(95 mL)中の3-メチルキサンチン50(5.0 g, 30.1 mmol, 1当量)および粉末K2CO3(5.0 g, 36.0 mmol, 1.2当量)の懸濁液を60℃へ加熱し、ヨードメタン-d3(Cambridge Isotopes, 99.5原子%D, 2.2 mL, 36.0 mmol, 1.2当量)を注射器によって添加した。得られた混合物を、80℃で5時間(h)加熱した。反応混合物を室温(rt)へ冷却し、DMFを減圧下で蒸発させた。粗残渣を5%水性NaOH(50 mL)に溶解し、鈍い黄色の液体が得られた。水溶液をDCMで3回(合計500 mL)洗浄した。水層を酢酸(6 mL)でpH 5へ酸性化し、黄褐色沈澱物が形成された。混合物を氷水浴において冷却し、固体を濾過し、冷水で洗浄した。固体を真空オーブン中において乾燥させ、黄褐色固体として2.9 gの51が得られた。濾液を約25 mLまで濃縮し、51の第2収穫物(0.70 g)を濾過によって回収した。51の総収量は3.6 gであった。粗材料を、追加の精製なしに使用した。
粗製51(1.50 g, 8.2 mmol, 1当量)および粉末K2CO3(2.28 g, 16.4 mmol, 2当量)を、DMF(30 mL)に懸濁し、50℃へ加熱した。得られた黄褐色懸濁液へ、6-クロロ-2-ヘキサノン(52, 1.2 mL, 9.0 mmol, 1.1当量)を添加し、反応温度を130℃へ上昇させた。加熱を130℃で2時間継続し、この時間の間、懸濁液は、より細かく、色がより暗くなった。反応混合物をrtへ冷却し、DMFを減圧下で蒸発させた。残りの黄褐色ペーストをEtOAc(250 mL)に懸濁し、濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色オイルが得られた。100%EtOAc(10分)、続いて50分(min)にわたっての0-25%MeOH/EtOAcの勾配で溶出するAnalogixクロマトグラフィーシステムを使用して、粗生成物を精製した。生成物フラクションを減圧下で濃縮し、僅かに黄色のオイルが得られ、これは、数分間の静置後に固化した。固体をヘプタン(100 mL)で粉砕し、濾過し、オフホワイト色の固体として2.00 gの100が得られた;mp 101.8-103.0℃。
HPLC(方法:20 mm C18-RPカラム−勾配法 2-95%ACN + 0.1%ギ酸で3.3分、95% ACNで1.7分保持;波長:254 nm):保持時間:2.54分;98.5%純度。MS (M+H):282.0。元素分析
8-d 1 -3-メチル-7-(メチル-d 3 )-1-(6-d 3 -4-d 2 -5-オキソヘキシル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン(化合物409)
D2O(Cambridge Isotope Labs, 99原子%D)(45 mL)中の100(1.80 g, 6.4 mmol, 1当量)および粉末K2CO3(0.23 g, 1.7 mmol, 0.25当量)の懸濁液を、還流条件下で24時間撹拌し、この時間の間に、懸濁液は、僅かに黄色の溶液となった。反応混合物をrtへ冷却し、塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン(合計400 mL)で4回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、1.7 gの僅かに黄色のオイルが得られ、これは静置後に固化した。粗材料を、新たなK2CO3およびD2Oを用いて上述の水素/重水素交換条件へ再び供した。同一のワークアップ後、オフホワイト色の固体をヘキサン(100 mL)で粉砕し、濾過し、オフホワイト色の固体として1.61 gの409が得られた;mp 99.6-99.8℃。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACNで4分保持;波長:254 nm):保持時間:3.26分;98%純度。MS (M+H):288.3。元素分析
トルエン(60 mL)中のキサンチン53(2.00 g, 13.2 mmol, 1.0当量)およびヘキサメチルジシラザン(32 mL)の懸濁液を、加熱還流し、4日間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、追加のトルエン(50 mL)で希釈し、セライトで濾過し、未反応出発材料を除去した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、白色固体(4.1 g)として54が得られた。この物質の一部(3.00 g)を、100 mL密封チューブ反応容器中に置き、続いて、トルエン(60 mL)およびCD3I(4 mL, Cambridge Isotopes, 99.5原子%D)を添加した。反応混合物を120℃油浴中において加熱し、24時間撹拌し、この時間の間、反応混合物は黄色に変化し、固体が形成された。反応混合物を室温へ冷却し、反応混合物全体が黄色固体へ固化した。混合物をアセトン(30 mL)およびMeOH(5 mL)で希釈し、N2流下で濾過した。固体をアセトン(100 mL)で洗浄し、これによって黄色が除去され、オフホワイト色の固体が得られた。固体をN2流下でフィルター上において乾燥させ、55およびモノアルキル化された副生成物、7-(メチル-d3)-キサンチンの混合物が、およそ1:1の比で得られた。総質量回収は、2.6 g(42%粗収率)であった。この混合物の溶解性が低かったために、追加の精製なしでそれを繰り越した。
DMF(50 mL)中の粗製55(2.50 g, 13.4 mmol, 1.0当量)および粉末K2CO3(2.20 g, 16 mmol, 1.2当量)の懸濁液を、60℃へ加熱した。得られた黄褐色懸濁液へ、6-クロロ-2-ヘキサノン52(2.0 mL, 14.8 mmol, 1.1当量)を添加し、混合物を140℃へ加熱した。加熱を140℃で4時間継続し、この時間の間に、懸濁液は、より細かく、色がより暗くなった。反応混合物を室温へ冷却し、DMFを減圧下で蒸発させた。得られた黄褐色ペーストを、1:1ジクロロメタン/酢酸エチル(200 mL)に懸濁し、濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色がかった褐色オイル(3.0 g)が得られた。この粗反応生成物をシリカゲル上へ吸着させ、100%ジクロロメタンが充填されたシリカゲルカラム上へドライロードした。カラムを0-5%MeOH/ジクロロメタンの勾配で溶出した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、0.75 gの黄色オイルが得られた。LCMSによって、前記物質は約90%純粋であることが示された。最初に60%EtOAc/ヘプタンで、続いて20分にわたっての60-100%EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するAnalogixクロマトグラフィーシステムを使用して、黄色オイルをさらに精製した。所望の生成物は、約20分で溶出された。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、僅かに黄色のオイルとして0.55 g(16%)の化合物101が得られ、これは静置後に固化した。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.24分;98.6%純度。MS (M+H):285.3, (M+Na):307.2。元素分析
8-d 1 -3,7-ジ(メチル-d 3 )-1-(4-d 2 -6-d 3 -5-オキソヘキシル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン(化合物413)
D2O(15 mL, Cambridge Isotopes, 99原子%D)中の化合物101(0.60 g, 2.1 mmol, 1.0当量)および粉末K2CO3(0.10 g, 0.72 mmol, 0.30当量)の懸濁液を、加熱し、還流温度で16時間撹拌し、この時間の間に、懸濁液は、僅かに黄色の溶液となった。反応混合物を室温へ冷却し、塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン(200 mL)で4回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、0.53 gの僅かに黄色のオイルが得られ、これは静置後に固化した。粗反応生成物を、新たな粉末K2CO3およびD2Oを用いて上述の反応条件へ再び供した。同一のワークアップ後、オフホワイト色の固体をヘキサン(50 mL)で粉砕し、濾過し、オフホワイト色の固体として0.45 g(74%)の化合物413が得られた;mp 99.2-99.3℃。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:254 nm):保持時間:3.25分;98.7%純度。MS (M+H):291.3, (M+Na):313.2。元素分析
DMF(40 mL)中の51(1.50 g, 8.2 mmol, 1.0当量、作製については実施例1を参照のこと)および粉末K2CO3(1.80 g, 12.9 mmol, 1.6当量)の懸濁液を、60℃へ加熱した。5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルペンタンアミド57(2.21 g, 9.8 mmol, 1.2当量、Org. Lett., 2005, 7: 1427-1429に概説されるように作製)を添加し、混合物を110℃で4時間加熱し、この時間の間に、懸濁された固体は、より細かくなり、色が黄褐色になった。反応混合物を室温へ冷却し、DMFを減圧下で蒸発させた。得られた黄褐色ペーストを、1:1 CH2Cl2:酢酸エチル(250 mL)に懸濁し、懸濁液を濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧下で黄色オイルまで濃縮した。8分間100%CH2Cl2で、続いて40分間にわたって0-5%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを使用して、この粗反応生成物を精製した。所望の生成物は、約24分で溶出された。生成物を含有するフラクションを、僅かに黄色のオイルまで減圧下で濃縮した。オイルの1H NMRによって、それが未反応51を約10%含有することが示された。10分間100%CH2Cl2、続いて50分間にわたって0-5%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムにおける第2の精製によって、不純物を除去することができた。生成物を含有するフラクションを、僅かに黄色のオイルまで減圧下で濃縮し、これは、静置後にオフホワイト色の固体として結晶化した。固体をヘプタン(100 mL)で粉砕し、濾過し、オフホワイト色の固体として1.29 g(49%)の58が得られた。
THF(20 mL)中の58(0.72 g, 2.2 mmol, 1.0当量)の懸濁液を2℃へ冷却し、エーテル中1M CD3MgI(2.4 mL, 2.4 mmol, 1.1当量, Aldrich >99原子%D)を、温度を5℃未満に維持する速度で、注射器によって滴下した。添加の間、混合物は、細かく、僅かに黄色の懸濁液となった。添加が完了すると、反応混合物を室温へ加温し、3時間撹拌した。混合物を2℃へ冷却し、CD3MgI溶液の追加の部分(0.4 mL, 0.4 mmol)を添加した。混合物を室温へ加温し、さらに3時間撹拌した。反応を1N HCl(4 mL)でクエンチし、H2O(10 mL)で希釈し、僅かに黄色の溶液が得られ、これをCH2Cl2(3X, 200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で黄色オイルまで濃縮した。8分間100%CH2Cl2、次いで40分間にわたって0-5%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステを使用して、粗生成物を精製した。まず、所望の生成物が約22分で溶出され、続いて未反応出発材料が溶出された。所望の生成物を含有するフラクションを、減圧下で黄色オイルまで濃縮し、これは静置後に固化した。固体を、ヘキサン(25 mL)で粉砕し、真空濾過によって回収し、白色固体として0.33 g(53%)の化合物99が得られた;mp 93.7-94.4℃。未反応出発材料を含有するフラクションもまた回収し、濃縮し、透明の無色オイルとして0.21 gの58が得られた。回収された材料を、上記のアルキル化反応へ再び供し、ワークアップおよび精製後に、追加の0.06 g(33%、全出発材料に基づいて全体として62%)の化合物99が得られた;mp 93.3-94.0℃。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.24分;99.0%純度。MS (M+H):285.3, (M+Na):307.2。元素分析
スキーム16.化合物419、419(R)、および419(S)の作製
化合物409(0.50 g, 1.7 mmol, 1.0当量、実施例2を参照のこと)をEtOD(13 mL, Aldrich 99.5原子%D)に溶解し、NaBH4(0.07 g, 1.9 mmol, 1.1当量)を添加した。24から28℃への温度の上昇が観察された。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、D2O(30 mL, Cambridge Isotope Labs, 99原子%D)の添加によってクエンチした。白色懸濁液が形成され、これをMTBE(4X、合計200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、透明の無色オイル(0.45 g)まで減圧下で濃縮した。まず1%MeOH/CH2Cl2で、続いて1-5%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、透明の無色オイルとして(0.41 g, 83%)の化合物419が得られ、これは静置後に固化した。
化合物419のエナンチオマーの分離
上記の実施例6から得られた化合物419(0.38 g)を、最少量のiPrOH(6 mL, HPLC等級, 加熱が必要)に溶解し、ヘキサン(4 mL, HPLC等級)で希釈した。分取Daicel Chiralpak ADカラム(20 X 250 mm)を備えたWaters HPLCシステムを使用して、エナンチオマー分離を行った。実行の最初の1分について、移動相は、0.1%ジエチルアミンを含む80%ヘキサンおよび20%iPrOHであった。最初の1分後、15分間にわたっての0.1%ジエチルアミンを含む75%ヘキサンおよび25%iPrOHへの勾配を使用し、続いて、18 mL/分の流量で17分間この溶媒比を保った。この方法によってベースライン分離が生じ、419(R)が最初に(21.0分)溶出され、続いて419(S)が溶出された(24.1分)。各エナンチオマーを含有するフラクションを、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として419(R)(mp 107.8-108.8℃)および419(S)(mp 108.3-108.4℃)の各々が0.16 g得られた。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:254 nm):保持時間:3.26分;99.9%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間、1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:27.51分(主要なエナンチオマー);31.19分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9% ee純度。MS (M+H):290.1, (M+Na):312.3。元素分析
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:254 nm):保持時間:3.26分;99.9%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:31.19分(主要なエナンチオマー);27.51分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):290.1, (M+Na):312.3。元素分析
スキーム17.化合物435、435(R)、および435(S)の作製
EtOD(13 mL, Aldrich 99.5原子%D)中の化合物409(0.50 g, 1.7 mmol, 1.0当量)の溶液へ、NaBD4(0.08 g, 1.9 mmol, 1.1当量, Cambridge Isotope Labs, 99原子%D)を添加した。24から27℃への温度の上昇が観察された。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、D2O(30 mL)(Cambridge Isotope, 99原子%D)の添加によってクエンチした。白色懸濁液が形成され、これをMTBE(4X、合計200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、透明の無色オイル(0.45 g)まで減圧下で濃縮した。まず1%MeOH/CH2Cl2、続いて1-5%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、透明の無色オイルとして0.40 g(81%)の化合物435が得られ、これは静置後に固化した。
化合物435のエナンチオマーの分離
上記の実施例8から得られた化合物435(0.32 g)を最少量のiPrOH(5 mL, HPLC等級, 加熱が必要であった)に溶解し、ヘキサン(4 mL, HPLC等級)で希釈した。分取Daicel Chiralpak ADカラム(20 X 250 mm)を備えたWaters HPLCシステムを使用して、エナンチオマー分離を行った。実行の最初の1分について、移動相は、0.1%ジエチルアミンを含む80%ヘキサンおよび20%iPrOHであった。最初の1分後、15分間にわたっての0.1%ジエチルアミンを含む75%ヘキサンおよび25%iPrOHへの勾配を使用し、続いて、18 mL/分の流量で17分間この溶媒比を保った。この方法によってベースライン分離が生じ、化合物435(R)が最初に(21.9分)溶出され、続いて化合物435(S)が溶出された(25.2分)。各エナンチオマーを含有するフラクションを、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として435(R)(mp 108.0-108.1℃)および435(S)(mp 107.6-107.7℃)の各々が0.12 g得られた。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:254 nm):保持時間:3.25分;99.8%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:27.24分(主要なエナンチオマー);31.11分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):291.3, (M+Na):313.2。元素分析
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:254 nm):保持時間:3.25分;99.5%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:31.11分(主要なエナンチオマー);27.24分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):291.3, (M+Na):313.2。元素分析
スキーム18.化合物407、437、437(R)、および437(S)の作製
D2O(195 mL, Cambridge Isotopes, 99.9原子%D)中の市販の59(7.95 g, 28.6 mmol)および炭酸カリウム(990 mg, 7.2 mmol)の混合物を、24時間加熱還流した。懸濁された固体は、徐々に溶解し、黄色溶液が得られた。溶液を約40℃へ冷却し、減圧下で黄褐色固体まで濃縮した。固体をD2O(195 mL)に溶解し、溶液をさらに24時間加熱還流した。溶液を室温へ冷却し、減圧下で黄褐色固体まで濃縮した。酢酸エチル(200 mL)を添加し、混合物を約40℃で0.5時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で淡黄色固体まで濃縮し、これをMTBE(40 mL)で粉砕し、オフホワイト色の固体として7.5 g(93%)の化合物407が得られた。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.24分;99.9%純度。MS (M+H):285.3, (M+Na):307.2。元素分析
(±)8-d 1 -1-(4,4,5,6,6,6-d 6 -5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン(化合物437)
重水素化ホウ素ナトリウム(1.06 g, 25.3 mmol, Cambridge Isotopes, 99原子%D)を、0℃でエタノール-d1(65 mL, Aldrich, 99.5原子%D)中の407(6.5 g, 22.9 mmol)の懸濁液へ添加した。混合物を室温へ加温し、透明な溶液になるまで(約1時間)撹拌した。反応物をD2O(8 mL, Cambridge Isotope, 99.9原子%D)中の塩化アンモニウム-d4(Cambridge Isotopes, 98原子%D)の飽和溶液でクエンチし、エタノール-d1を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc(160 mL)で抽出した。有機相をD2O(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として4.8 g(73%)の化合物437が得られた。
化合物437のエナンチオマーの分離
上記の実施例11から得られた化合物437(1.60 g)をiPrOH(20 mL, HPLC等級, 加熱が必要)に溶解した。分取Chiralpak ADカラム(20 x 250 mm Daicel, 10μM)をそれに先行する分取Chiralpak ADガードカラム(20 x 50 mm Daicel, 10μM)と共に備えたWaters HPLCシステムを使用して、エナンチオマー分離を行った。実行の最初の1分について、15 mL/分の流量から18 mL/分へ増やしながら、20%iPrOH/ヘキサン(以下において、共溶離剤として0.1%ジエチルアミンを含む)で、サンプルを溶出した。次の15分間にわたって、20%から25%iPrOH/ヘキサンの勾配を伴う18 mL/分の流量で、サンプルを溶出した。次の19分間は、25%iPrOH/ヘキサンでの18 mL/分の流量で、サンプルを溶出した。次の0.5分間にわたって、25%から20%iPrOH/ヘキサンの勾配を伴う18 mL/分の流量で、サンプルを溶出した。次の4.5分間は、20%iPrOH/ヘキサンでの18 mL/分の流量で、サンプルを溶出した。この溶出法によって、最初に溶出された化合物437(R)(保持時間約29分)および次に溶出された化合物437(S)(保持時間約33分)のベースライン分離が生じた。各エナンチオマーを含有するフラクションを回収し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として340 mgの437(R)(mp 112.0-114.5℃)および375 mgの437(S)(mp 111.9-112.3℃)が得られた。[注:上記で作製した溶液から、437を1.0 gのみ注入した。]
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.28分;99.9%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:25.20分(主要なエナンチオマー);28.39分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):288.3, (M+Na):310.2。元素分析
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.27分;99.9%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:28.39分(主要なエナンチオマー);25.20分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):288.3, (M+Na):310.2。元素分析
スキーム19.化合物131、131(R)、および131(S)の作製
上記の化合物437の合成についてのものと同一の一般法に従って、化合物100(実施例1を参照のこと)を、EtOH中のNaBD4で処理し、化合物131が得られた。
化合物131のエナンチオマーの分離
上記の実施例13から得られたラセミ化合物131の一部を、上記のラセミ化合物437と同一の様式で分離し、分離されたエナンチオマー、化合物131(R)(mp 112.2-112.7℃)(210 mg)および化合物131(S)(mp 112.0-112.1℃)(220 mg)が得られた。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.29分;99.9%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:25.14分(主要なエナンチオマー);28.51分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):285.3, (M+Na):307.2。元素分析
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3μm C18-RPカラム−勾配法 5-95%ACN + 0.1%ギ酸で14分(1.0 mL/分)、95%ACN + 0.1%ギ酸で4分保持;波長:305 nm):保持時間:3.29分;99.9%純度。キラルHPLC(方法:Chiralpak AD 25 cmカラム−定組成法 78%ヘキサン/22%イソプロパノール/0.01%ジエチルアミン、40分間1.00 mL/分で;波長:254 nm):保持時間:28.51分(主要なエナンチオマー);25.14分(マイナーなエナンチオマーについての予想):>99.9%ee純度。MS (M+H):285.3, (M+Na):307.2。元素分析
実施例15a.経口投与後のイヌにおける薬物動態の評価。化合物409およびペントキシフィリンの比較
表題化合物の代謝を、雄性ビーグル犬への経口投与後に研究した。血液サンプルを、投与したイヌから種々の時点で採取し、それらから血漿を単離した。血漿サンプルを、薬物動態パラメータを評価するためにLC-MS/MS(液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析)による血漿中薬物濃度の測定のために使用した。
代謝産物のモニタリングを伴う化合物409およびペントキシフィリンの比較
ペントキシフィリンおよび化合物409代謝産物の追加のモニタリングを伴って、実施例15aを繰り返した。この実験において、化合物409およびペントキシフィリンを、それぞれ4.4および4 mg/mLの濃度まで、生理食塩水に別々に溶解した。2つの溶液の1:1(v/v)混合物を作製し、最終濃度が2.2 mg/mLの化合物409および2 mg/mLのペントキシフィリンを有する溶液を得た。投与後データ分析は、化合物409およびペントキシフィリンの間の投与濃度の10%差を説明するための調節を含んだ。
a)化合物409の投与濃度は、ペントキシフィリンについてのものよりも10%高く、従って、本明細書において報告される数は、その10%増加についての調節を反映している。
b)%差=[(重水素化化学種)−(非重水素化化学種)](100)/(非重水素化化学種)
化合物413およびペントキシフィリンの比較
この研究は、化合物413を評価したことを除いて、実施例15aおよび15bにおいて記載したものと同様であった。生理食塩水中にペントキシフィリンおよび化合物413の各々を2 mg/mL含有する混合物を胃管栄養によって、4匹の雄性ビーグル犬に経口投与した。実施例15bにおける通りに、血液サンプルを採取した。
化合物409、435(S)、435(R)およびペントキシフィリンならびにそのM-1代謝産物の比較
ラット全血中における表題化合物の安定性を評価するために、この研究を行った。ケトン(またはケト化合物;ペントキシフィリンまたは409のいずれか)およびその対応のM-1アルコール代謝産物は相互変換するので、血液へケト化合物を添加した後またはM-1を添加した後に、これらの成分のレベルを測定した。換言すれば、あるテストにおいては、ケト化合物が出発テスト化合物であり、他のテストにおいては、M-1代謝産物が出発テスト化合物であった。
a)質量をLC-MS/MSによって観察した。公表されたペントキシフィリン代謝報告に基づいて、立体化学は≧95%(S)であると推定した。
化合物409、435(S)、435(R)およびペントキシフィリンの比較
実施例17は、化合物の代謝を研究するためにラット全血の代わりにヒト肝臓ミクロソームを使用したことを除いて、設計が実施例16と同様である。上記の表11は、この実施例17において分析した、テスト化合物および代謝産物の各々の対を示す。
(S)-M1および化合物435(S)((S)-M1の重水素化された形態)を、10 mg/mLの濃度で、生理食塩水中に別々に溶解した。次いで、5 mg/mLの最終濃度の各々の化合物を含有する、2つの化合物の1:1混合物を作製し、これを静脈内投与のために使用した。経口投与のために、混合物を、各々の化合物の1 mg/mLの最終濃度へと生理食塩水中にさらに希釈した。
a)質量をLC-MS/MSによって観察した。公表されたペントキシフィリン代謝報告に基づいて、立体化学は≧95%(S)であると推定した。
b)%差=[(重水素化化学種)−(非重水素化化学種)](100)/(非重水素化化学種)
a)質量をLC-MS/MSによって観察した。公表されたペントキシフィリン代謝報告に基づいて、立体化学は≧95%(S)であると推定した。
b)%差=[(重水素化化学種)−(非重水素化化学種)](100)/(非重水素化化学種)
ペントキシフィリンおよび化合物435(S)を、10 mg/mLの濃度で、温かい(65℃)生理食塩水中に別々に溶解した。次いで、5 mg/mLの最終濃度の各々の化合物を含有する、2つの化合物の1:1混合物を作製し、次いで、混合物を0.2-μmフィルターで滅菌濾過した。
a)質量をLC-MS/MSによって観察した。公表されたペントキシフィリン代謝報告に基づいて、立体化学は≧95%(S)であると推定した。
b)%差=[(重水素化化学種)−(非重水素化化学種)](100)/(非重水素化化学種)
a)質量をLC-MS/MSによって観察した。公表されたペントキシフィリン代謝報告に基づいて、立体化学は≧95%(S)であると推定した。
b)%差=[(重水素化化学種)−(非重水素化化学種)](100)/(非重水素化化学種)
Claims (17)
- R5が重水素である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が-CD3である、請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が、各々、-CD3である、請求項1乃至3のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y1およびY2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する、請求項1乃至4のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y1がOHであり、Y2が水素または重水素である、請求項1乃至4のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 重水素と指定されていない原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項1乃至7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、または四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行を治療するための医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、慢性腎疾患を治療するための医薬組成物。
- 慢性腎疾患が、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、逆流性尿路疾患、または多発性嚢胞腎である、請求項11記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、肝臓の慢性疾患を治療するための医薬組成物。
- 肝臓の慢性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝変性または他の食事誘発高脂肪若しくはアルコール誘発組織変性状態、肝硬変、肝不全、またはアルコール性肝炎である、請求項13記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、インスリン抵抗性、網膜症、糖尿病性潰瘍、放射線性壊死、急性腎不全または薬物誘発腎毒性を治療するための医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、間欠性跛行を治療するための医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、インスリン抵抗性、脂質異常症、耐糖能異常、高血圧症、高脂血症、高尿酸血症、痛風または凝固能亢進を治療するための医薬組成物。
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