JP5290185B2 - 置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物およびそれに関連する方法 - Google Patents
置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物およびそれに関連する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5290185B2 JP5290185B2 JP2009536493A JP2009536493A JP5290185B2 JP 5290185 B2 JP5290185 B2 JP 5290185B2 JP 2009536493 A JP2009536493 A JP 2009536493A JP 2009536493 A JP2009536493 A JP 2009536493A JP 5290185 B2 JP5290185 B2 JP 5290185B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isobutyl
- dimethoxy
- pyrido
- hexahydro
- isoquinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 38
- WEQLWGNDNRARGE-UHFFFAOYSA-N b-Dihydrotetrabenazine Chemical class C1CN2CC(CC(C)C)C(O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- GEJDGVNQKABXKG-PSBUXNCMSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)C(N)C(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-PSBUXNCMSA-N 0.000 claims 1
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 abstract description 23
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 35
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- -1 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido [2,1-a] isoquinolin-2-ol compound Chemical class 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N (2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- WEQLWGNDNRARGE-OIISXLGYSA-N (2s,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-OIISXLGYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCDJYGZCMGEQNF-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-methylhexan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C(C)=O)CN(C)C QCDJYGZCMGEQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C)CC1C(*C(*I)=*)CC2c3cc(OC)c(*)cc3CC*2C1 Chemical compound CC(C)CC1C(*C(*I)=*)CC2c3cc(OC)c(*)cc3CC*2C1 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-GDBMZVCRSA-N (3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)C(=O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000641239 Homo sapiens Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FFWSICBKRCICMR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-hexanone Chemical compound CC(C)CCC(C)=O FFWSICBKRCICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOSDRWOAWFFVPQ-BHIYHBOVSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] ethyl carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@H]3C[C@@H](OC(=O)OCC)[C@H](CC(C)C)CN3CCC2=C1 SOSDRWOAWFFVPQ-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VCEYYFZGCRSFLO-OLXYHTOASA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;potassium Chemical compound [K].[K].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O VCEYYFZGCRSFLO-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MLAYZCMWRNQKQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CN(O)CC2=C1 MLAYZCMWRNQKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPPGHKAGJWACKE-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-methylhexan-2-one N-methylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.CNC.CN(C)CC(C(C)=O)CC(C)C UPPGHKAGJWACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKOTJDXBVOEMS-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-1-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one Chemical compound C1CN2CCC(=O)C(CC(C)C)C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 QHKOTJDXBVOEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEBDPENYIIXRJY-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C[I](CCc1c2)C(C3)c1cc(OC)c2OC)C3[U]C(Cl)=N Chemical compound CC(C)CC(C[I](CCc1c2)C(C3)c1cc(OC)c2OC)C3[U]C(Cl)=N VEBDPENYIIXRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWSXHNMYJLGHT-GSEOLPGOSA-N COC(=O)C[C@H](N)C(=O)O[C@@H]1C[C@H]2N(CCc3cc(OC)c(OC)cc23)C[C@H]1CC(C)C Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C(=O)O[C@@H]1C[C@H]2N(CCc3cc(OC)c(OC)cc23)C[C@H]1CC(C)C WJWSXHNMYJLGHT-GSEOLPGOSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEHSPFGDJLAQHS-ZHHKINOHSA-N [(2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2R)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound C(C(C)C)[C@H]1[C@@H](C[C@H]2N(CCC3=CC(=C(C=C23)OC)OC)C1)OC([C@@H](CC(C)C)N)=O PEHSPFGDJLAQHS-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GEJDGVNQKABXKG-ZDXOVATRSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2r)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@H](N)C(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-ZDXOVATRSA-N 0.000 description 1
- OHDSPBFKNIPJTA-YCEFEEMOSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@@H](C)N)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OHDSPBFKNIPJTA-YCEFEEMOSA-N 0.000 description 1
- PEHSPFGDJLAQHS-FVTFTPSCSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 PEHSPFGDJLAQHS-FVTFTPSCSA-N 0.000 description 1
- OHDSPBFKNIPJTA-RGIVZKHGSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@H](C)N)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OHDSPBFKNIPJTA-RGIVZKHGSA-N 0.000 description 1
- SQXYWHQUPCRSQJ-BHIYHBOVSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)(C)N)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SQXYWHQUPCRSQJ-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- AOGJPSHUHQBFRS-KBAYOESNSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] 2-aminoacetate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)CN)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AOGJPSHUHQBFRS-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- RHUKNPGTSOCIBN-HMXCVIKNSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] butyl carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@H]3C[C@@H](OC(=O)OCCCC)[C@H](CC(C)C)CN3CCC2=C1 RHUKNPGTSOCIBN-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 1
- ZQOZIZLXCRDCFO-KBAYOESNSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] methyl carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@H]3C[C@@H](OC(=O)OC)[C@H](CC(C)C)CN3CCC2=C1 ZQOZIZLXCRDCFO-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- GEJDGVNQKABXKG-GBKVZBAFSA-N [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical class C1CN2CC(CC(C)C)C(OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-GBKVZBAFSA-N 0.000 description 1
- GEJDGVNQKABXKG-UHFFFAOYSA-N [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(OC(=O)C(N)C(C)C)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHBVMRAJKJMSC-UHFFFAOYSA-N [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] 2-methylpropyl carbonate Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(OC(=O)OCC(C)C)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXHBVMRAJKJMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWRAVDFRHMDKW-UHFFFAOYSA-N [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] 3-methylbutyl carbonate Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(OC(=O)OCCC(C)C)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OEWRAVDFRHMDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSDRWOAWFFVPQ-UHFFFAOYSA-N [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] ethyl carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3CC(OC(=O)OCC)C(CC(C)C)CN3CCC2=C1 SOSDRWOAWFFVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBUJVBDIRLIPO-UHFFFAOYSA-N [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] pentyl carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3CC(OC(=O)OCCCCC)C(CC(C)C)CN3CCC2=C1 IPBUJVBDIRLIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- JLIXFRHRBHIADD-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3CC(OC(=O)OC(C)CC)C(CC(C)C)CN3CCC2=C1 JLIXFRHRBHIADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- RHUKNPGTSOCIBN-UHFFFAOYSA-N butyl [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] carbonate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3CC(OC(=O)OCCCC)C(CC(C)C)CN3CCC2=C1 RHUKNPGTSOCIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 108010017146 dopamine D2L receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- KDNDIDQWQAXNLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] carbonate Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(OC(=O)OC(C)(C)C)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KDNDIDQWQAXNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、一般に、置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物、その調製、およびこのような化合物をそれを必要とする温血動物に投与して障害を治療する方法に関する。
3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンは、テトラベナジン(TBZ)としても知られており、数十年間薬剤として使用されている。テトラベナジンは、小胞モノアミン輸送体−2(VMAT2)によるカテコールアミン取込みの強力な可逆的阻害剤であり(IC50=3.2nM)(非特許文献1)、現在様々な多動性運動障害の治療において使用されている。TBZに関連する副作用としては、鎮静、うつ、静坐不能、およびパーキンソン症候群が挙げられる。TBZによってVMAT2が阻害されると、in vivoにおいて脳モノアミンが減少する(非特許文献2)。TBZはまた、ラットの脳においてシナプス前部およびシナプス後部のドーパミン受容体を阻害する(非特許文献3;非特許文献4)。TBZのこの非特異的な活性が、いくつかの観察される副作用の原因となる可能性がある。
要するに、本発明は、一般に、置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物、その個々のエナンチオマー、ならびにその調製方法および使用方法、ならびにそれらを含む薬剤組成物を対象とする。より詳細には、本発明の置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物は、次の一般構造(I)を有し、
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
次の構造を有する化合物、
(式中、R 1 は、
a)−C(=O)−O−アルキル、または
b)−C(=O)−C 1〜6 アルカンジイル−NH 2 であり、
ここで、該C 1〜6 アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH 2 、−CO 2 H、−CO 2 Me、−SH、−C(O)NH 2 、−NH 2 、−SCH 3 、フェニル、−OH、4−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で場合により置換されている)。
(項目2)
2−アミノ−3−メチル−酪酸−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目3)
2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
項目1に記載の化合物、および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、薬剤組成物。
(項目6)
前記化合物が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物である、項目5に記載の薬剤組成物。
(項目7)
多動性障害の治療を必要とする対象に、薬剤として有効な量の項目5に記載の薬剤組成物を投与することを含む、多動性障害の治療方法。
(項目8)
前記多動性障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、またはチックである、項目7に記載の方法。
前述のように、本発明は、一般に、置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物を対象とする。本発明の化合物は、次の構造(I)、
式中、R1は、
a)−C(=O)−O−アルキル;または
b)−C(=O)−C1〜6アルカンジイル−NH2であり、
ここで、前記C1〜6アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH2、−CO2H、−CO2Me、−SH、−C(O)NH2、−NH2、−SCH3、フェニル、−OH、4−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で場合により置換されている。
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル。
炭酸エチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル;
炭酸ブチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル;
炭酸ペンチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル;
炭酸イソブチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル;
炭酸sec−ブチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル;
炭酸3−メチル−ブチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル;および
炭酸tert−ブチルエステル3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル。
保持時間、tR(分)
分析HPLC−MS方法1
プラットフォーム:Agilent1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)を装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP 80A、2.0×50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、2.5分で10%アセトニトリル水溶液から90%アセトニトリル水溶液へ、90%を1分間維持。アセトニトリルと水は共に0.025%TFAを含む。
プラットフォーム:Agilent1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)を装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP 80A、2.0×50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分で5%アセトニトリル水溶液から95%アセトニトリル水溶液へ、95%を2分間維持。アセトニトリルと水は共に0.025%TFAを含む。
プラットフォーム:Gilson215オートサンプラ、30℃で保持したDionex Thermostatted Column Compartment TCC−100、Dionex PDA−100フォトダイオードアレイ検出器(220nmおよび254nm)、Dionex P680 HPLCポンプ、Thermo Finnigan MSQシングルクワッド分光計(APCI)
HPLCカラム:Phenomenex Gemini 5μC18 110A、4.6×150mm
HPLC勾配:2.5mL/分、9.86分で5%アセトニトリル水溶液から90%アセトニトリル水溶液へ、0.1分で90%アセトニトリル水溶液から95%アセトニトリル水溶液へ、95%で1.19分間保持。アセトニトリルと水は共に0.04%NH4OHを含む。
プラットフォーム:Gilson215オートサンプラ、30℃で保持したDionex Thermostatted Column Compartment TCC−100、Dionex PDA−100フォトダイオードアレイ検出器(220nmおよび254nm)、Dionex P680 HPLCポンプ、Thermo Finnigan MSQシングルクワッド分光計(APCI)
HPLCカラム:Phenomenex Gemini 5μC18 110A、3.0×150mm
HPLC勾配:1.5mL/分、9.86分で5%アセトニトリル水溶液から90%アセトニトリル水溶液へ、0.1分で90%アセトニトリル水溶液から95%アセトニトリル水溶液へ、95%で1.19分間保持。アセトニトリルと水は共に0.04%NH4OHを含む。
プラットフォーム:Autochem製Berger Multigram II SFCシステム
カラム:Chiralcel OD−H、2.1×25cm、SFCカラム
モディファイヤー:20%メタノール
流速:60mL/分
圧力:100bar
オーブン温度:35℃
充填:約14mg/注入(メタノール)
キラル分離方法2に関するキラル超臨界流体クロマトグラフィー
プラットフォーム:Autochem製Berger Multigram II SFCシステム
カラム:chiralpak AS−H、2.1×25cm、SFCカラム
モディファイヤー:20%メタノール
流速:60mL/min
圧力:100bar
オーブン温度:35℃
充填:40mg/注入(MeOH)
キラル分離方法3に関するキラル超臨界流体クロマトグラフィー
カラム:Chiralpak IA、2.1×25cm、SFCカラム
モディファイヤー:28%(メタノール/アセトン=7:3)
流速:55mL/分
圧力:100bar
オーブン温度:35℃
充填:50mg/注入
メタノール/アセトンの1:1混合物にサンプルを溶解した。最終濃度は50mg/mLとした。
(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール ((2R,3R,11bR)−ジヒドロテトラベナジン)
ステップ1A:3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−ヘキサン−2−オン
塩酸ジメチルアミン(90g、1.1mol)、5−メチル−2−ヘキサノン(450mL、3.3mol)、およびパラホルムアルデヒド(50g、1.7mol)を、MeOH(80mL)中に懸濁させ、濃塩酸(200μL)を添加した。反応混合物を12時間80℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、塩基性になるまで10%NaOHを添加した。Et2O(100mL、2回)で混合物全部を抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5:9.5 MeOH:CH2Cl2)によってカラム分離して、3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−ヘキサン−2−オン1aを30g(175mmol)、収率16%で得た。
ステップ1B:3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−ヘキサン−2−オンメチオジド
丸底フラスコに3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−ヘキサン−2−オン1a(30g、175mmol)およびEtOAc(300mL)、続いてヨウ化メチル(22mL、351mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌すると、白色沈殿物が生じた。その沈澱物をろ過し、Et2O(150mL、3回)で洗浄し、乾燥させると、3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−ヘキサン−2−オンメチオジド1b(44.9g、収率81%)が綿毛状白色固体として生じた。
丸底フラスコに6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン(13g、67.8mmol)、3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−ヘキサン−2−オンメチオジド1b(26g、81.4mmol)、およびEtOH(130mL)を添加した。懸濁剤を一晩80℃に加熱した。反応混合物を室温に放冷し、H2O(200mL)を添加して、沈澱物を形成した。EtOHを真空下で除去し、CH2Cl2(400mL)を添加した。塩基性になるまで10%NaOH溶液を混合物に添加した。次いで、水層をCH2Cl2(250mL)で3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5:9.5 アセトン:CH2Cl2)で精製し、さらにEtOAcおよびヘキサンから再結晶して、(3S,11bS)および(3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンのラセミ混合物1c(テトラベナジン、TBZ)を16.1g(51 mmol)、収率75%で得た。テトラベナジンのエナンチオマーを、Chiralpak AD−Hカラムを利用するSFCによって、0.5%DMEAを加えた15%CAN/MeOHを用いて100barおよび35℃において2.5mL/分で分離して、(3R,11bR)−テトラベナジン1c.1を4.3g、および(3S,11bS)−テトラベナジン1c.2を4.3g得た。
(3R,11bR)−テトラベナジン1c.1:MS計算値:(317);実測値318.7(M+H)。
(3S,11bS)−テトラベナジン1c.2:MS計算値:(317);実測値318.7(M+H)。
(3R,11bR)−テトラベナジン1c.1(2g、6.3mmol)をEtOH(70mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(261mg、6.9mmol)を0℃で少しずつ添加した。30分後に反応を完了し、飽和NH4Cl(4mL)でクエンチした。生じた白色沈殿物をろ過し、EtOH(5mL、2回)で洗浄した。EtOHを真空下で除去し、水層をCH2Cl2(50mL)で3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5:9.5、MeOH:CH2Cl2)で精製して、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール((2R,3R,11bR)−ジヒドロテトラベナジン)1d.1を1.6g(5mmol)、および(2S,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール((2S,3R,11bR)−ジヒドロテトラベナジン)1d.2を410mg(1.3mmol)得た。
(2R,3R,11bR)−ジヒドロテトラベナジン1d.1:MS計算値:(319);実測値320.3(M+H)。
(2S,3R,11bR)−ジヒドロテトラベナジン1d.2:MS計算値:(319);実測値320.3(M+H)。
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル
ステップ2A:(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル 2−1
(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール1d.1(200mg、0.63mmol)を、3mLの無水CH2Cl2およびDMAP(75.0mg、0.63mmol)中に溶解させ、Cbz−L−バリン(190mg、0.75mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCC(155mg、0.75mmol)を添加すると、白色沈殿物が直ちに生じた。混合物を一晩撹拌し、次いでろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.2:9.8、MeOH:CH2Cl2)での精製によって、定量的収率で淡黄色固体として2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2aが360mg(0.63mmol)得られた。化合物2a(163mg、0.29mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、Pd/Cを添加し、混合物をH2でパージした。混合物を一晩撹拌し、セライトでろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5:9.5、MeOH:CH2Cl2)での精製によって、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−1を105mg(0.25mmol)、収率85%で得た。MS計算値:(419);実測値419.3 (M+H)。
(R)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−2。MS計算値:(433);実測値433.4(M+H)。
(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−3。MS計算値:(433);実測値433.4(M+H)。
(S)−2−アミノ−コハク酸1−((2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)エステル4−メチルエステル2−4。MS計算値:(449);実測値449.3(M+H)。
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−5。MS計算値:(405);実測値405.3(M+H)。
(R)−2−アミノ−プロピオン酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−6。MS計算値:(391);実測値391.3(M+H)。
(S)−2−アミノ−プロピオン酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−7。MS計算値:(391);実測値391.3(M+H)。
(R)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−8。MS計算値:(419);実測値419.4(M+H)。
アミノ−酢酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル2−9。MS計算値:(377);実測値377.3(M+H)。
炭酸エチルエステル(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル
ステップ3A:炭酸エチルエステル(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル 3−1
(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール1d.1(100mg、0.31mmol)を、3mLの無水CH2Cl2およびDMAP(1.0mg、0.01mmol)に溶解させ、ピリジン(51μL、0.63mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(45μL、0.47mmol)を滴下で添加した。反応物を一晩撹拌し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl(5mL)から抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9、アセトン:CH2Cl2)で精製して、淡黄色泡沫として3−1を88mg(2.25mmol)、収率72%で得た。MS計算値:(392);実測値392.3(M+H)。
炭酸メチルエステル(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル 3−2、収率37%。MS計算値:(378);実測値378.1(M+H)。
炭酸ブチルエステル(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル 3−3、収率46%。MS計算値:(420);実測値420.1(M+H)。
ヒト肝細胞における化合物の安定性の決定方法
12人の各ドナーからの凍結保存されたヒト肝細胞を供給元の指示に従って解凍し、プールした。細胞生存率が85%超であることを決定した。TBZ(1μM)を、個々のヒト肝細胞(1×106細胞/mL)と共に37℃において95%O2および5%CO2内で0、5、15、30、および60分間インキュベートした。1.0μMにするためにTBZのDMSO溶液を添加した(DMSOは0.5%体積/体積未満であった)。濃度および細胞内容物はすべて、最終インキュベーション容量が100μLであることに関連した。LC/MS分析用の内部標準としてデキストロメトルファン(1.0μM)を含有する氷冷アセトニトリルの1%ギ酸溶液100μLを混合して、インキュベーションを終了させた。沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去した(15℃で30分間1500〜2500×g)。
哺乳動物の肝ミクロソームにおける化合物の安定性の決定方法
簡単に述べると、プールしたヒト肝ミクロソーム(0.1または0.5mg/mL、n>10、男女混合)を、50mMのpH7.4リン酸カリウム緩衝剤、3mMの塩化マグネシウム、1mMのEDTA、1mMのNADP、5mMのG−6−P、および1単位/mLのG−6−PDを含むNADPH産生系の存在下で試験化合物と共に37℃でインキュベートした。
薬物動態(PK)評価
動物用方法:
1.ラット
簡単に述べると、薬物動態評価のために、0.25%メチルセルロースミリQ水溶液に溶解させた10%PEG中の2−1および3−1の単回経口用量(10mg/kg)をラット(3ラット/投与)に投与した。逐次サンプリングを使用して血液サンプルを収集し、それは経口投与の投与前から24時間後の投与にわたる9時点(0、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間)で処置した各動物から得た。血漿サンプルを、分析まで−80℃以下で保管した。
簡単に述べると、薬物動態評価のために、0.25%メチルセルロースミリQ水溶液に溶解させた10%PEG中の単回経口用量(3−1は6.1mg/kg、2−1は10mg/kg)をイヌ(3イヌ/投与)に投与した。逐次サンプリングを使用して血液サンプルを集め、それは経口投与の投与前から24時間後の投与にわたる9時点(0、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36および48時間)で処置した各動物から得た。血漿サンプルを、分析まで−80℃以下で保管した。
血漿サンプルを氷上で解凍し、血漿50μLを96ウェルプレートに移した。75ng/mLの内部標準を含む事前冷却したアセトニトリル(ACN)150μLを添加して、血漿タンパク質を沈殿させた。追加のACN/水(60:40)50μLを各サンプルに添加した。ACN/水(60:40)における段階希釈によって、較正曲線サンプルを調製した。標準サンプル50μLをそれぞれ96ウェルプレートに移し、続いて、75ng/mLの内部標準を含むアセトニトリル(ACN)150μLおよびブランクラットの血漿50μLを添加した。プレートに蓋をし、混合し、3000rpmで20分間遠心分離にかけた。上澄み液を集め、定量化用LC−MS/MSシステムに注入した。未確認のアッセイ方法は、1〜1000ng/mLの濃度範囲にわたり3−1、2−1、および1d.1の良好な直線性、特異性、および精度を示し、3−1、2−1、および1d.1の定量化の下限は、すべて1ng/mLであった。3−1、2−1、および1d.1の3セットのQCサンプル(4、40、400、800ng/ml)を、必要な研究用の品質管理として使用し、標準と同様の方法で調製した。加重(1/x2)線形較正曲線にピーク面積比を適合させることによって、定量化を行った。
個々の各ラットからの3−1、2−1、および1d.1の血漿濃度に基づいて、記述薬物動態を導出し、評価した。薬物動態パラメータを、WinNonlin薬物動態モデリングソフトウェアプロフェショナルバージョン5.0.1プログラム(Pharsight Corporation、マウンテンビュー、カリフォルニア州)における3−1、2−1、および1d.1の血漿濃度−時間プロフィルの非コンパートメント解析を使用して決定した。
小胞モノアミン輸送体アイソフォーム2(VMAT2)結合アッセイ
(Tengら、J. Neurochem、71巻、258〜65頁、1998年の改良)
手順A:
ラット線条体小胞の調製
3匹のラットからラット線条体をプールし、0.32Mのショ糖中でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを、4℃で10分間2,000×gにて遠心分離にかけ、得られた上澄み液を、4℃で30分間10,000×gにて遠心分離にかける。得られたペレットは、濃縮されたシナプトソーム分画(2mL)を含み、蒸留済H2O7mLの添加によって浸透圧衝撃を受け、その後、懸濁液をホモジナイズする。浸透圧モル濃度を、0.25MのHEPES0.9mLおよび1.0Mの中性L−(+)−酒石酸二カリウム塩緩衝液(pH7.5)0.9mLを添加することによって回復させ、続いて、20分間遠心分離にかける(4℃で20,000×g)。次いで、上澄み液を60分間遠心分離にかけ(4℃で55,000×g)、得られた上澄み液を45分間遠心分離にかける(4℃で100,000×g)。得られたペレットを、25mMのHEPES、100mMのL−(+)−酒石酸二カリウム塩、5mMのMgCl2、10mMのNaCl、0.05mMのEGTA、pH7.5において、タンパク質濃度が1〜2mg/mLになるように再懸濁させ、−80℃で最高3週間貯蔵するが、結合活性はたいして低下しない。使用直前に、最終ペレットを結合緩衝液(25mMのHEPES、100mMのL−(+)−酒石酸二カリウム塩、5mMのMgCl2、10mMのNaCl、0.05mMのEGTA、0.1mMのEDTA、1.7mMのアスコルビン酸、pH7.4)に再懸濁させる。
[3H]−ジヒドロテトラベナジン(DHTBZ)結合
小胞懸濁液のアリコート(0.16mL、1mL当たりのタンパク質は15μg)を、競争化合物(1E−6M〜1E−12Mの範囲)および2nMの[3H]−ジヒドロテトラベナジン(HTBZ;比活性:20Ci/mmol、American Radiolabeled Chemicals,Inc)と共に全容量0.5mLで室温にて1時間インキュベートする。Brandelセルハーベスタを使用して、WhatmanGF/Fフィルタ上でサンプルを急速ろ過することによって、反応を終了させる。20μMのテトラベナジン(TBZ)を使用して、非特異的結合を決定する。あらかじめフィルタを氷冷ポリエチレンイミン(0.5%)に2時間浸しておく。フィルタを氷冷緩衝液で3回洗浄した後、それらをシンチレーションカクテルが10mL入ったシンチレーションバイアルに入れる。結合放射活性をシンチレーション分光測定法によって決定する。
手順は、すでに記載されているもの(Near、(1986年)、Mol. Pharmacol、30巻:252〜7頁)を改良した。スプラーグ−ドーリーラットの前脳からのホモジネートを、すでに記載されている通りに(Hoareら、(2003年)Peptides、24巻:1881〜97頁)、ホモジナイズし、遠心分離で洗浄することによって調製した。全容量が0.2mLである低結合の96ウェルプレート(Corning#3605)において、HTBZ異性体または類似体の12種の濃度を、VMAT2結合緩衝液(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、1mMのEDTA、pH7.4)中で、ラットの前脳ホメジネート(homegenate)(1ウエル当たりの膜タンパク質は100μg)上の6nMの3H−ジヒドロテトラベネジン(dihydrotetrabenezine)(American Radiolabeled Chemicals、Kd2.6nM)と競争させた。25℃で2時間インキュベートした後、Unifilter−96ハーベスタ(PerkinElmer)を使用して、GF/Bガラス繊維フィルタ上で急速ろ過することによって、結合放射性リガンドを収集した。フィルタプレートを0.1%ポリエチレンイミンで10分間前処理し、続いて、採集したものをVMAT2結合緩衝液800μlで洗浄した。結合放射性リガンドを、Topcount NXT(PerkinElmer)を使用して、シンチレーション計数法によって定量化した。
受容体選択性結合アッセイ
本発明の4種のHTBZ立体異性体および化合物を、80種の受容体、イオンチャネル、および輸送体のパネルに対してスクリーニングすることによって、受容体特異性に関して試験した(ハイスループットプロフィル、Cerep,S.A.)。その後、化合物を、以下に記載する受容体への親和性を決定するために、選択された競争結合アッセイにおいて一連の濃度にわたり試験した。
(a)ドーパミンD2S受容体:
参考文献:Grandyら、(1989年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA、86巻:9762〜6頁
原料:ヒト組換え体(CHO細胞)
リガンド:[3H]スピペロン、1.0nM
インキュベーション時間/温度:90分/25℃
インキュベーション緩衝液:50mMのHEPES、100mMのNaCl、1mMのEDTA、3mMのMgCl2、pH7.4
非特異性リガンド:クロザピン(10μM)
Kd:27pM
Bmax:6.9pmol/mg
特異的結合:600cpm
定量化法:シンチレーション計数法
(b)ドーパミンD4.4受容体:
参考文献:Van Tolら(1992年)Nature、358巻:149〜152頁
原料:ヒト組換え体(CHO細胞)
リガンド:[3H]スピペロン、0.3nM
インキュベーション時間/温度:60分/22℃
非特異性リガンド:(+)ブタクラモール(10μM)
Kd:0.19nM
定量化法:シンチレーション計数法
VMAT2阻害剤誘発による自発運動活性の低下
ラット(スプラーグ−ドーリー、100〜300g)を、試験前の少なくとも3日間単独収容に順応させる。ラットに、経口、腹腔内、皮下もしくは静脈経路(1〜100mg/kg)、またはビヒクル対照によってテスト物質を投与する。15〜60分の前処理時間の後、ラットを、光電池検出器(San Diego Instruments)に囲まれた透明なケージに入れる。ラットの自発運動活性は、光電池ビームの破断によって検出され、活性は、1セッション当たりのビーム破断の数として定義される。観察期間は、15分〜2時間の範囲である。新規化合物の効果を、一元配置ANOVA、続いてStudent’s Neuman−Keul事後解析を用いて、ビヒクルおよび陽性対照(ジアゼパム3mg/kg)の効果と比較する。1試験条件当たり8〜10匹のラットを使用する。
VMAT2阻害剤誘発による眼瞼下垂症
ラット(スプラーグ−ドーリー、100〜300g)を、試験前の少なくとも3日間単独収容に順応させる。ラットに、経口、腹腔内、皮下もしくは静脈経路(1〜100mg/kg)、またはビヒクル対照によってテスト物質を投与する。15分の前処理時間の後、ラットを、眼瞼下垂症を観察するための透明なケージに入れる。眼瞼下垂症は、4段階で評価される:目は完全に開く=0、目は1/4閉じている=1、目は1/2閉じている=2、目は3/4閉じている=4、目は完全に閉じている=4。測定は、化合物の投与後3時間まで15分間隔で行う。新規化合物の効果を、一元配置ANOVA、続いてStudent’s Neuman−Keul事後解析を用いて、ビヒクルの効果と比較する。1試験条件当たり8〜10匹のラットを使用する。
Claims (7)
- 2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物。
- (S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、薬剤組成物。
- 前記化合物が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項3に記載の薬剤組成物。
- 薬剤として有効な量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、多動性障害を治療するための組成物。
- 薬剤として有効な量の請求項2に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、多動性障害を治療するための組成物。
- 前記多動性障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、またはチックである、請求項5または請求項6に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86494406P | 2006-11-08 | 2006-11-08 | |
US60/864,944 | 2006-11-08 | ||
PCT/US2007/084176 WO2008058261A1 (en) | 2006-11-08 | 2007-11-08 | Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010509366A JP2010509366A (ja) | 2010-03-25 |
JP2010509366A5 JP2010509366A5 (ja) | 2011-11-24 |
JP5290185B2 true JP5290185B2 (ja) | 2013-09-18 |
Family
ID=39110526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009536493A Active JP5290185B2 (ja) | 2006-11-08 | 2007-11-08 | 置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物およびそれに関連する方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8039627B2 (ja) |
EP (1) | EP2081929B1 (ja) |
JP (1) | JP5290185B2 (ja) |
KR (1) | KR101500766B1 (ja) |
CN (1) | CN101553487B (ja) |
AU (1) | AU2007317242B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0718247B1 (ja) |
CA (1) | CA2668689C (ja) |
DK (1) | DK2081929T3 (ja) |
EA (1) | EA018378B1 (ja) |
ES (1) | ES2402220T3 (ja) |
IL (1) | IL198250A0 (ja) |
MX (1) | MX2009004910A (ja) |
PL (1) | PL2081929T3 (ja) |
PT (1) | PT2081929E (ja) |
WO (1) | WO2008058261A1 (ja) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018378B1 (ru) | 2006-11-08 | 2013-07-30 | Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ |
EP3345905B1 (en) | 2008-09-18 | 2021-09-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated benzoquinolizine derivatives as inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
US20120003330A1 (en) * | 2010-06-01 | 2012-01-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
WO2012000308A1 (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | 中国药科大学 | 丁苯那嗪的拆分方法 |
US8351329B2 (en) * | 2010-09-14 | 2013-01-08 | Cisco Technology, Inc. | Universal load-balancing tunnel encapsulation |
CN102285984B (zh) * | 2010-11-25 | 2012-10-10 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
WO2012081031A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Enaltec Labs Pvt. Ltd. | Process for preparing tetrabenazine |
US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
CN111728971A (zh) | 2012-09-18 | 2020-10-02 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | D6-四苯喹嗪固体口服剂型、化合物、及其药物组合物、制备及治疗方法 |
EA201500801A1 (ru) | 2013-01-31 | 2016-01-29 | Ауспекс Фармацетикалс, Инк. | Бензохинолоновые ингибиторы vmat2 |
EP3049087A4 (en) * | 2013-09-27 | 2017-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
AU2014357518A1 (en) * | 2013-12-03 | 2016-06-09 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
KR20160111999A (ko) | 2014-01-27 | 2016-09-27 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 소포성 모노아민 수송체 2의 벤조퀴놀린 억제제 |
CN113413385A (zh) * | 2014-02-07 | 2021-09-21 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途 |
CA2938244A1 (en) | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Auspex Pharamaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical formulations |
SG10201806849WA (en) | 2014-02-13 | 2018-09-27 | Incyte Corp | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
KR20160147044A (ko) * | 2014-05-06 | 2016-12-21 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 과다운동성 운동 장애의 치료를 위한 vmat2 억제제 |
NZ733899A (en) * | 2015-02-06 | 2024-01-26 | Neurocrine Biosciences Inc | [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto |
CN114788824A (zh) | 2015-03-06 | 2022-07-26 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物 |
CN107660205B (zh) | 2015-04-03 | 2021-08-27 | 因赛特公司 | 作为lsd1抑制剂的杂环化合物 |
JP6919099B2 (ja) * | 2015-06-23 | 2021-08-18 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 神経学的疾患または障害を処置するためのvmat2阻害剤 |
CR20180152A (es) | 2015-08-12 | 2018-08-09 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de lsd1 |
BR112018007118A2 (pt) | 2015-10-09 | 2018-12-11 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | método para tratar um distúrbio de deficiência de dopamina, método para melhorar o tempo motor ativo sem discinesia num paciente com doença de parkinson, método para reduzir discinesia num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina, método para reduzir o tempo motor inativo num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina, método para reduzir flutuações de nível de dopamina estriatal num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina, método para reduzir discinesia num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina após um tratamento de longo prazo, composição farmacêutica e embalagem |
EP3875459B1 (en) * | 2015-10-30 | 2023-12-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine dihydrochloride salts and polymorphs thereof |
JP6869988B2 (ja) * | 2015-12-23 | 2021-05-12 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | (S)−(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−2,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル2−アミノ−3−メチルブタノエートジ(4−メチルベンゼンスルホネート)の調製のための合成方法 |
US10479787B2 (en) | 2016-04-22 | 2019-11-19 | Lupin Limited | Process for preparation of tetrabenazine and deutetrabenazine |
ES2811048T3 (es) * | 2016-06-29 | 2021-03-10 | Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd | Formas cristalinas de NBI-98854, método de preparación para las mismas y uso de las mismas |
KR20190062460A (ko) * | 2016-10-06 | 2019-06-05 | 아시아 케미컬 인더스트리스 리미티드 | 발베나진의 고체상 형태 |
TW202345829A (zh) | 2016-12-02 | 2023-12-01 | 美商紐羅克里生物科學有限公司 | 戊苯那嗪(valbenazine)於治療精神***症或情感性精神***症之用途 |
EP3568394A1 (en) | 2017-01-10 | 2019-11-20 | Sandoz AG | Crystalline valbenazine free base |
JP7199360B2 (ja) | 2017-01-27 | 2023-01-05 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 特定のvmat2インヒビターを投与するための方法 |
EP3585787A1 (en) | 2017-02-27 | 2020-01-01 | Sandoz AG | Crystalline forms of valbenazine salts |
WO2018164996A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Dosing regimen for valbenazine |
US11813232B2 (en) | 2017-03-15 | 2023-11-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of deutetrabenazine, their preparation and use |
GB201705303D0 (en) * | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705306D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705302D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN110691596A (zh) * | 2017-04-01 | 2020-01-14 | 阿德普蒂奥制药有限公司 | 药物组合物 |
GB201705304D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
JOP20190239A1 (ar) * | 2017-04-19 | 2019-10-09 | Neurocrine Biosciences Inc | مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها |
WO2018200605A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia |
EP3684333A2 (en) | 2017-09-21 | 2020-07-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
US20200230127A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-07-23 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the Administration of Certain VMAT2 Inhibitors |
CN111343985A (zh) * | 2017-11-08 | 2020-06-26 | 逸达生物科技股份有限公司 | 二氢丁苯那嗪的酯 |
RU2020117345A (ru) | 2017-11-22 | 2021-12-23 | Ассиа Кемикал Индастриз Лтд | Твердая форма валбеназина |
CA3086611C (en) | 2017-12-26 | 2023-07-25 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | A crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof |
CN110092785A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种丁苯那嗪的动态拆分方法 |
SG11202011544UA (en) | 2018-06-14 | 2020-12-30 | Neurocrine Biosciences Inc | Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto |
JP2021528481A (ja) | 2018-08-15 | 2021-10-21 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 特定のvmat2阻害剤を投与するための方法 |
WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
WO2020070236A1 (en) | 2018-10-04 | 2020-04-09 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders |
CA3065236A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-06-27 | Apotex Inc. | Novel crystalline form of valbenazine dibesylate |
WO2020213014A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Mylan Laboratories Limited | An improved process for the preparation of valbenazine and its salts |
US10689380B1 (en) | 2019-07-30 | 2020-06-23 | Farmhispania S.A. | Crystalline forms of valbenazine ditosylate |
US20220340562A1 (en) * | 2019-08-12 | 2022-10-27 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Vmat2 inhibitor and preparation method therefor and application thereof |
US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
JP2022547990A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-16 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | バルベナジンの合成のための方法 |
CN110698397A (zh) * | 2019-10-28 | 2020-01-17 | 南京红杉生物科技有限公司 | 丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物 |
CA3207452A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Nicole Harriott | Vmat2 inhibitors and methods of use |
CA3215792A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | John Lloyd Tucker | Processes for the synthesis of valbenazine |
KR20240027780A (ko) | 2021-06-30 | 2024-03-04 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 조현병의 부가적 치료에 사용하기 위한 발베나진 |
KR20240027750A (ko) | 2021-06-30 | 2024-03-04 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 뇌성 마비로 인한 이상운동증 치료용 발베나진 |
WO2023172849A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine, a vmat2 inhibitor, as a free base a tosylate or ditosylate salt, for use in the treatment of chorea associated with huntington's disease |
WO2024064178A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinoline vmat2 inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3209005A (en) | 1965-09-28 | Hexahydro-llbh-benzo[a] quinolizines and processes therefor | ||
US2843591A (en) | 1958-07-15 | Method for preparing same | ||
US2852518A (en) | 1957-05-23 | 1958-09-16 | Parke Davis & Co | Di-substituted quinoline compounds |
AU7872491A (en) | 1990-05-07 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
US6610841B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide-based prodrugs |
US7045543B2 (en) | 2001-11-05 | 2006-05-16 | Enzrel Inc. | Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites |
GB2410947B (en) | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2006053067A2 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Prestwick Pharmaceuticals, Inc. | Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders |
JP5437630B2 (ja) | 2005-06-29 | 2014-03-12 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | 1型糖尿病における膵臓内分泌部及びβ細胞集団を撮像するためのDTBZの使用 |
GB0514501D0 (en) | 2005-07-14 | 2005-08-24 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB0516168D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP1855677B1 (en) | 2005-08-06 | 2008-12-03 | Cambridge Laboratories (Ireland) Limited | 3,11b cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses |
EA018378B1 (ru) | 2006-11-08 | 2013-07-30 | Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ |
-
2007
- 2007-11-08 EA EA200970461A patent/EA018378B1/ru unknown
- 2007-11-08 DK DK07864160.2T patent/DK2081929T3/da active
- 2007-11-08 PT PT78641602T patent/PT2081929E/pt unknown
- 2007-11-08 US US11/937,445 patent/US8039627B2/en active Active
- 2007-11-08 CA CA2668689A patent/CA2668689C/en active Active
- 2007-11-08 CN CN2007800395790A patent/CN101553487B/zh active Active
- 2007-11-08 JP JP2009536493A patent/JP5290185B2/ja active Active
- 2007-11-08 AU AU2007317242A patent/AU2007317242B2/en active Active
- 2007-11-08 PL PL07864160T patent/PL2081929T3/pl unknown
- 2007-11-08 MX MX2009004910A patent/MX2009004910A/es active IP Right Grant
- 2007-11-08 ES ES07864160T patent/ES2402220T3/es active Active
- 2007-11-08 WO PCT/US2007/084176 patent/WO2008058261A1/en active Application Filing
- 2007-11-08 KR KR1020097011731A patent/KR101500766B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-08 BR BRPI0718247-3A patent/BRPI0718247B1/pt active IP Right Grant
- 2007-11-08 EP EP07864160A patent/EP2081929B1/en active Active
-
2009
- 2009-04-21 IL IL198250A patent/IL198250A0/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-09-20 US US13/237,709 patent/US8357697B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL198250A0 (en) | 2009-12-24 |
CN101553487A (zh) | 2009-10-07 |
MX2009004910A (es) | 2009-07-24 |
US8039627B2 (en) | 2011-10-18 |
CN101553487B (zh) | 2012-06-13 |
WO2008058261A1 (en) | 2008-05-15 |
EA200970461A1 (ru) | 2009-12-30 |
JP2010509366A (ja) | 2010-03-25 |
EP2081929B1 (en) | 2013-01-09 |
EA018378B1 (ru) | 2013-07-30 |
AU2007317242A1 (en) | 2008-05-15 |
PL2081929T3 (pl) | 2013-06-28 |
KR101500766B1 (ko) | 2015-03-16 |
CA2668689C (en) | 2015-12-29 |
EP2081929A1 (en) | 2009-07-29 |
US8357697B2 (en) | 2013-01-22 |
AU2007317242B2 (en) | 2013-08-01 |
BRPI0718247B1 (pt) | 2021-09-21 |
ES2402220T8 (es) | 2021-12-23 |
PT2081929E (pt) | 2013-04-15 |
DK2081929T3 (da) | 2013-04-15 |
BRPI0718247A2 (pt) | 2014-01-07 |
ES2402220T3 (es) | 2013-04-29 |
CA2668689A1 (en) | 2008-05-15 |
US20080167337A1 (en) | 2008-07-10 |
KR20090079257A (ko) | 2009-07-21 |
US20120077839A1 (en) | 2012-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5290185B2 (ja) | 置換3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール化合物およびそれに関連する方法 | |
EP3423443B1 (en) | Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors | |
JP3356726B2 (ja) | 5HT1Aリガンドとしてのピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体 | |
US10604502B2 (en) | Substituted 5-cyanoindole compounds and uses thereof | |
AU2017208119B2 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands | |
EP3697781B1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
CA3046864A1 (en) | Cdk4/6 inhibitor | |
CA3163933A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
CA2904820A1 (en) | Pyridinylpyrazoloquinoline compound | |
EA021765B1 (ru) | Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения | |
JP7203846B2 (ja) | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
EP3027607B1 (en) | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
JP2011512414A (ja) | 疼痛を処置するための、ベロキセピン、その鏡像異性体および類似体 | |
WO2018023009A1 (en) | Deuterated lurasidone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101028 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130418 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130528 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130605 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5290185 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |