JP5252435B2 - アミリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なアミリン誘導体、これら誘導体を含有する医薬組成物、及び肥満に関連する疾病、糖尿病及び他の代謝疾患の治療への該誘導体の使用に関する。
益々多数の人々が(真性)糖尿病や肥満になってきている。糖尿病はグルコースを利用する能力が部分的もしくは完全に失われている代謝性疾患である。全人口の約5%が糖尿病に罹っており該疾患は異常な割合に近づいている。1920年代でのインスリンの導入以降、糖尿病の治療を改善するために絶え間ない努力がなされてきている。
多くの治療法は過剰な血糖を標的とする一方、減量に重きを置いているものもある。血糖を低下させるために使用される最も効果的な抗糖尿病薬はインスリンとそのアナログ(アナログ)である。伝統的なインスリンを糖尿病の治療に使用する場合、それには体重の増加が伴うことは昔から知られている。インスリンは一日に数回まで皮下注射されなければならない。
ヒトアミリンは、薬剤としての使用を面倒なものにする物理化学的性質を有している37アミノ酸長のペプチドである。特に、それはインビトロ及び/又はエキソビボでフィブリル化し、沈殿のために効果がなくなる傾向がある。37個のアミノ酸のうち3個がプロリンに置換されているヒトアミリンのアナログ(プラムリンタイド(pramlintide))を含むシムリンと呼ばれる薬剤製品が現在市場に出ている。これは、フィルリル化傾向を実質的に改善する。しかしながら、プラムリンタイドも中性pHで溶液中に維持することは難しく、酸性溶液、つまりシムリンで提供される。
シムリンはインスリンの補助薬として承認されている。臨床試験により、インスリン単独での治療に対して、0.3−0.6のオーダーで改善されたHbA1c、より円滑で浅い食後グルコースプロファイル及び体重減少が明らかになった。シムリンは、現在は、別の注射部位に別の注射として一日3回投与されている。患者が一日に3回のインスリン注射を使用する場合、これは全部で毎日6回の注射に増える。
1型糖尿病の患者は本質的には自然のアミリン放出はなく、2型患者は健常な個体より低濃度である。
天然のヒトアミリンの活性を有する誘導体、並びに遅延性PKプロファイルを有し、天然のヒトアミリンに対して亢進された溶解性及び/又は安定性を示す誘導体を提供することは有用であろう。
本発明は、一側面では、配列番号1のヒトアミリン又はそのアナログの誘導体であり、ここで、
a)2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
c)リジン残基が38位に付加され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している化合物に関する。
a)2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している化合物に関する。
a)2から37位のアミノ酸残基を、リジン残基又はシステイン残基で置換し、該リジン残基又はシステイン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させることによって修飾し、あるいは
b)1位のリジン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させ、あるいは
c)リジン残基を38位に付加し、該リジン残基はアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している方法をまた提供する。
本発明はまた本発明に係る誘導体を含有する医薬組成物及び疾患治療のための医薬の調製のための本発明に係る誘導体の使用を提供する。
ここで使用される「薬学的に許容可能な」なる用語は、通常の製薬学的な応用に適した手段、つまり患者等に有害事象のような重大な副作用を生じない手段を意味する。
ここで使用される「賦形剤」なる用語は、医薬組成物に通常添加される化学的な化合物、例えばバッファー、等張剤、保存料等を意味する。
ここで使用される「有効量」なる用語は、治療されない患者と比較して患者の治療に有効であるのに十分な投薬量を意味する。
ここで使用される「医薬組成物」なる用語は、薬学的賦形剤、例えばバッファー、保存料、及び場合によっては張度調整剤及び/又は安定剤と共に活性な誘導体を含有する生成物を意味する。よって、医薬組成物はまた医薬製剤としても知られている。
ここで使用される「疾病の治療」なる用語は、疾病、病状又は疾患を発症した患者の管理及び世話(ケア)を意味する。治療の目的は、疾病、症状又は疾患と闘うことである。治療には、疾病、症状又は疾患を排除し又は制御するため、並びに疾病、症状又は疾患に伴う徴候又は合併症を緩和するための活性な化合物の投与を含む。
a)2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
c)リジン残基が38位に付加され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
a)2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
本発明は、一側面では、配列番号1のヒトアミリン又はそのアナログの誘導体である化合物に関し、ここで、2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
a)2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
本発明は、他の側面では、配列番号1のヒトアミリンの誘導体である化合物に関し、ここで、2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
本発明の一側面では、かかるアミノ酸残基の付加又は欠失はペプチドのN末端及び/又はペプチドのC末端で生じうる。一側面では、ヒトアミリンのアナログは、好ましくは30から45の天然に生じるか天然には生じないアミノ酸、好ましくは35−40の天然に生じるか天然には生じないアミノ酸を有している。
「誘導体」なる用語は、本明細書では、ペプチドのアミノ酸残基の一又は複数が、例えばアルキル化、アシル化、エステル形成、アミド形成又はマレイミドカップリングによって、修飾されているペプチドを示すために使用される。
「ヒトアミリン又はそのアナログの誘導体」又は「アミリン誘導体」なる用語は、本明細書では、ヒトアミリン又はそのアナログの誘導体を示すために使用される。
本発明の化合物は、アミリンレセプターあるいはアミリン自体がそれと相互作用して生物学的応答、例えば食物摂取の低減を誘発しうる他のレセプター又はレセプター群と、結合し又は直接的又は間接的に相互作用等し得る。本発明の化合物は、2OnM、10nM、又は5nMより良好な親和性で、より好ましくは2nM、1nM、0.5nM、0.2nM又は0.10nMより良好な親和性で、アミリンレセプターに結合しうる。
「活性」なる用語は一実施態様では食欲を減少させ及び/又は満腹感を増加させる能力を意味する。本発明の一側面では、活性は、例えば「アッセイ」なる表題下で薬理学的アッセイI及びIIに記載されたように、食欲を減少させる能力によって測定される。
「活性」なる用語は、他の実施態様では、動物モデルにおいて胃内容物排出を遅延させる能力を意味する。「活性」なる用語は、他の実施態様では、動物モデルにおいてグルカゴンの放出を阻害する能力を意味する。
「作用時間」なる用語は、本文脈では、減少した食物摂取のような薬理学的効果が測定可能である期間を意味する。
本発明の一実施態様では、アミリン誘導体は、当業者に知られているELISAのような標準的な手順によって測定して、プラムリンタイドと比較して遅延した薬物動態プロファイルを有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも1時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも1.5時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも2時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも4時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも6時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも8時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも12時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも16時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも24時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも48時間の血漿t1/2を有している。本発明の他の実施態様では、アミリン誘導体は少なくとも96時間の血漿t1/2を有している。
本発明の一側面では、2、3、4、5、又は6位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換されており、該リジン残基又はシステイン残基が、場合によってはリンカーを介して、アルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに結合している。
本発明の一側面では、23、24、25、26、27又は28位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換されており、該リジン残基又はシステイン残基が、場合によってはリンカーを介して、アルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに結合している。
本発明の一側面では、32、33、34、35、36又は37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換されており、該リジン残基又はシステイン残基が、場合によってはリンカーを介して、アルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに結合している。
2から37位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
リジン残基が38位に付加され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している。
本発明は他の側面ではヒトアミリンアナログの誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、2、3、4、5、又は6位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、23、24、25、26、27又は28位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、1位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、アルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーが、場合によってはリンカーを介して、リジン残基のεアミノ基に結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、1、10、11、14、15、16、17、18、21、22、25、28、29、31、35又は38位の何れか一のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、1、11、17、21、22、25、28、29又は31位の何れか一のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、1、11、17、21、22又は31位の何れか一のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、21位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、17位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、31位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、28位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、25位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している誘導体に関する。
本発明は、他の側面では、リジン残基がアルブミン結合残基にリンカーを介して結合している誘導体に関する。
本発明の他の側面では、誘導体はヒトアミリンと比較して1−6のアミノ酸置換を有している。
本発明の他の側面では、誘導体はヒトアミリンと比較して1−4のアミノ酸置換を有している。
本発明の更なる側面では、23から29位の-FGAILSS-(配列番号2)が-FGEILSS-(配列番号4)に変化せしめられている。
本発明の更なる側面では、23から29位の-FGAILSS-(配列番号2)が-FGDILSS-(配列番号5)に変化せしめられている。
本発明において使用される二つの化学部分を結合させる他の例には、限定するものではないが、アルキル化、エステル形成、アミド形成又はマレイミドカップリングが含まれる。
ここで使用される「リンカー」なる用語は、ペプチドとアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーを分離するスペーサー(本明細書では、スペーサーとリンカーの二つの用語を交換可能に使用する)を意味する。
本発明の一側面では、リンカーは、1から7のメチレン基、好ましくは2のメチレン基を有する非分枝状のアルカンα、ωジカルボン酸基を含み、該リンカーは、ペプチドのアミノ基とアルブミン結合残基のアミノ基又はポリエチレングリコールポリマーの間に架橋を形成する。
本発明の他の側面では、リンカーは、一又は複数のアルキレングリコール単位、例えば1から5のアルキレングリコール単位を含む。アルキレングリコール単位は、更なる側面では、エチレングリコール、プロピレングリコール又はブチレングリコールであるが、またより高級のアルキレングリコールであってもよい。
-(CH2)lD[(CH2)nE]m(CH2)p-Qq-
から選択される親水性リンカーであり、ここで、
l、m及びnは独立して1−20、pは0−10であり、
Qは-Z-(CH2)lD[(CH2)nG]m(CH2)p-であり、
qは0から5の範囲の整数であり、
各D、E、及びGは独立して-O-、-NR3-、-N(COR4)-、-PR5(O)-、及び-P(OR6)(O)-(ここで、R3、R4、R5、及びR6は独立して水素又はC1−6-アルキルを表す)から選択され、
Zは-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-OC(O)NH-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH=CH-、-(CH2)s-、-C(O)-、-C(O)O-又は-NHC(O)-(ここでsは0又は1である)から選択される。
本発明の他の側面では、リンカーはDが-O-である上述の親水性リンカーである。
本発明の他の側面では、リンカーはEが-O-である上述の親水性リンカーである。
本発明の更に他の側面では、親水性リンカーは、-CH2O[(CH2)2O]m(CH2)pQq-(ここで、mは1−10、pは1−3、Qは-Z-H2O[(CH2)2O]m(CH2)p- (ここで、Zは上述の通りである)である)である。
本発明の他の側面では、リンカーはGが-O-である上述の親水性リンカーである。
本発明の他の側面では、リンカーは、Zが-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、及び-OC(O)NH-からなる群から選択された上述の親水性リンカーである。
本発明の他の側面では、リンカーはqが0である上述の親水性リンカーである
本発明の他の側面では、リンカーはlが2である上述の親水性リンカーである
本発明の他の側面では、リンカーはnが2である上述の親水性リンカーである
この発明の一側面では、親水性リンカーBは、
-C(O)-(CH2)l-O-[(CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-
であり、ここで、l、m、n、及びpは独立して1−5であり、qは0−5である。
この発明の更に他の側面では、親水性リンカーBは、
-C(O)-CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2 [NHC(O)-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2]q-NH-
であり、qは0−5である。
-C(O)-CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NHC(O)-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2-NH-
である。
この発明の更に他の側面では、親水性リンカーBは、
-[CH2CH2O]m+1(CH2)pQq-
であり、ここでm及びpは独立して0−10で、qは0−5であり、
Qは上述の通り-Z-(CH2)lD[(CH2)nG]m(CH2)p-である。
-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p-[C(O)NH-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-
であり、ここで、l、m、n、及びpは独立して1−5であり、qは0−5である。
本発明の更なる側面では、リンカーはCys以外のアミノ酸残基、又はGly-Lysのようなジペプチドを含む。本明細書において、「Gly-Lysのようなジペプチド」という表現は、C末端アミノ酸残基がLys、His又はTrp、好ましくはLysであり、N末端アミノ酸残基がAla、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe及びProを含む群から選択されるジペプチドを示すために使用される。
本発明の一側面では、PEGポリマーは700Dより大きい分子量、更なる側面では5kDより大きく、また更なる側面では10kDより大きく、また更なる側面では20kDより大きい分子量を有している。PEGポリマーは直鎖状又は分枝状でありうる。PEGポリマーが20KDaより大きい場合、分枝構造を有するPEGポリマー、例えば43kDの分枝状PEG-ペプチド (Shearwater 2001 カタログ番号2D3XOT01, mPEG2-MAL)が好ましい。
本発明の一側面では、PEGの結合は、場合によってはリンカーを介してリジン残基又はシステインで置換されているヒトアミリン又はそのアナログの2、3、4、5、又は6位のアミノ酸残基で生じる。本発明の更なる側面では、PEGの結合は、場合によってはリンカーを介してリジン残基又はシステインで置換されているヒトアミリン又はそのアナログの23、24、25、26、27又は28位のアミノ酸残基で生じる。本発明の更なる側面では、PEGの結合は、場合によってはリンカーを介してリジン残基又はシステインで置換されているヒトアミリン又はそのアナログの32、33、34、35、36又は37位のアミノ酸残基で生じる。
簡単に述べると、システインペグ化は部位特異的なペグ化の一方法であり、ヒトアミリン又はアミリンアナログ上の特定の位置の一つに独特のシステイン変異を導入し、ついで得られたペプチドをPEG-マレイミドのようなシステイン特異的ペグ化試薬と反応させることによって達成することができる。部位特異的なペグ化を可能にするためにはペプチドを変異させることが必要な場合がある。例えば、ペプチドがシステイン残基を含んでいる場合、これらは、部位特異的なペグ化を担保するために保存的アミノ酸で置換される必要がある。また、限定するものではないが「GGS」、「GGSGGS」及び「PPPS」を含む強固なリンカーを、C末端に、しかしPEG結合部位の前に(つまり独特のシステイン残基)付加しうる。
本発明の更なる側面では、アルブミン結合残基は生理学的pHで負に荷電している。本発明の他の側面では、アルブミン結合残基は、負に荷電し得る基を含んでいる。負に荷電しうる好ましい一つの基はカルボン酸基である。
本発明の更なる側面では、アルブミン結合残基はアルブミンに非共有的に結合している。本発明の他の側面では、アルブミン結合残基は、ヒト血清アルブミンに対して約10μMより良好な又は約1μMより良好な結合親和性を有している。
本発明の更なる側面では、アルブミン結合残基はチバクロニル(cibacronyl)残基である。
本発明の更なる側面では、アルブミン結合残基は、6から40個の炭素原子、8から26個の炭素原子又は8から20個の炭素原子を有している。
本発明の他の側面では、アルブミン結合残基は直鎖状又は分枝状アルカンα、ωジカルボン酸のアシル基である。
本発明の他の側面では、アルブミン結合残基は、式CH3(CH2)wCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-(ここで、wは8から24の整数である)の基である。
本発明の他の側面では、アルブミン結合残基は、式COOH(CH2)xCO-(ここで、xは8から24の整数である)の基である。
本発明の他の側面では、アルブミン結合残基は、式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)yCH3(ここで、yは8から18の整数である)の基である。
この発明の他の側面では、組み合わせたアルブミン結合残基及びリンカーは、式-C(O)-CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NHC(O)-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2-NH-Ac(ここで、Acはアセチルである)の基である。
この発明の他の側面では、組み合わせたアルブミン結合残基及びリンカーは
(ここで、Bは上に記載した通りであり、Z、V、q及びwは以下に定義する通りである)である。
[ここで、ZはCH3又はCOOHであり、VはH又はCOOHであり、qは7から21であり、wは0から5、kは0から5であり、Bは-C(O)-(CH2)l-O-[(CH2CH2-O)m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-(ここで、l、m、n、及びpは独立して1−5で、qは0−5である)である]である。
(ここで、ZはCH3 又はCOOH、VはH又はCOOH、qは7から21mwは0から5、kは0から5である)である。この発明の他の側面では、ZはCH3であり、VはCOOHである。この発明の他の側面では、VはHであり、ZはCOOHである。この発明の他の側面では、VはHであり、ZはCH3である。この発明の他の側面では、V及びZは共にCOOHである。この発明の好ましい側面では、qは13から19であり、より好ましくはqは13から15である。この発明の好ましい側面では、kは1から4であり、より好ましくは1から2である。この発明の好ましい側面では、wは1から4であり、より好ましくは1から2である。
(ここで、ZはCH3 又はCOOHで、qは7から21であり、kは0から5である)である。この発明の他の側面では、ZはCH3である。この発明の他の側面では、ZはCOOHである。この発明の好ましい側面では、qは13から19、より好ましくはqは13、14又は15である。この発明の好ましい側面では、kは1から4、より好ましくは1又は2である。
本発明の他の側面では、場合によってはリンカーを介してアルブミン結合残基はリジン残基のεアミノ基を介して結合している。
更なる側面では、本発明は、親油性残基が、Cysを除くアミノ酸残基であるか又はGly-Lysのようなジペプチドであるリンカーによって親ペプチドに結合しており、親ペプチドのカルボキシル基が、Lys残基又はLys残基を含むジペプチドのアミノ基とアミド結合を形成し、Lys残基又はLys残基を含むジペプチドの他のアミノ基が親油性残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するアミリン誘導体に関する。
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号24)、
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTKVGSNTY(配列番号6)、
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTYK(配列番号7)、
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILKPTNVGSNTY(配列番号8),
KCNTATCATQKLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号9),
KCNTATCATQRLANFLVHSSKNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号10),
KCNTATCATQRLANFLVHSSNKFGPILPPTNVGSNTY(配列番号11),
KCNTATCATQRLANFKVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号12),
KCNTATCATQRLANFLKHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号13),
KCNTATCATQRLAKFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号14),
KCNTATCATQRLANKLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号15),
KCNTATCATKRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号16),
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSKTY(配列番号17),
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTYK(配列番号18),
KCNTATCATQRLANFLVKSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号19),
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPKTNVGSNTY(配列番号20),
KCNTATCATQRLANFLVKSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号21)、
KCNTATCATQKLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号22),及び
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGKILPPTNVGSNTY(配列番号23)
からなる群から選択さる。
ここで、リジン残基(群)の少なくとも一つは、場合によってはリンカーを介して、アルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに結合している。
好ましい属面では、配列番号6から24のアミノ酸配列の何れか一つを有するアミリン誘導体のC末端はアミドである。
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号24)(ここで、1位のリジン残基は、次の式:
を有するリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している );
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTKVGSNTY(配列番号6)(ここで、31位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTYK (配列番号7)(ここで、38位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILKPTNVGSNTY (配列番号8)(ここで、28位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQKLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY (配列番号9)(ここで、11位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVHSSKNFGPILPPTNVGSNTY (配列番号10)(ここで、21位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNKFGPILPPTNVGSNTY (配列番号 11)(ここで、22位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFKVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号12)(ここで、16位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLKHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号13)(ここで、17位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLAKFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号14)(ここで、14位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANKLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号15)(ここで、15位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATKRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号16)(ここで、10位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSKTY(配列番号17)(ここで、35位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTYK(配列番号18)(ここで、38位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVKSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号19)(ここで、18位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPKTNVGSNTY(配列番号20)(ここで、29位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQRLANFLVKSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号21)(ここで、18位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
KCNTATCATQKLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号22)(ここで、11位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している);
及び
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGKILPPTNVGSNTY(配列番号23)(ここで、25位のリジン残基は、
からなる群から選択されるリンカーと組み合わされたアルブミン結合残基に結合している)
からなる群から選択される。
a)2から37位のアミノ酸残基を、リジン残基又はシステイン残基で置換し、該リジン残基又はシステイン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させることによって修飾し、あるいは
b)1位のリジン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させ、あるいは
c)リジン残基を38位に付加し、該リジン残基はアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
ここで、アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致していることを特徴とする方法に関する。
a)2から37位のアミノ酸残基を、リジン残基又はシステイン残基で置換し、該リジン残基又はシステイン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させることによって修飾し、あるいは
b)1位のリジン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させ、ここで、アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致していることを特徴とする方法に関する。
他の側面では、本発明は、ヒトアミリン又はそのアナログの患者における作用時間を約40時間以上まで増大させる方法に関する。
細胞を培養するために使用される培地は、適切な栄養補助剤を含む最少又は複合培地のような、宿主細胞を増殖させるのに適した任意の一般的な培地でありうる。適切な培地は商業的供給者から入手することができ、又は公開された処方(例えばアメリカンタイプカルチャーコレクションのカタログ)に従って調製することができる。ついで、細胞によって産生されたペプチドは、対象ペプチドのタイプに応じて、遠心分離又は濾過によって培地から宿主細胞を分離し、上清又は濾液のタンパク様成分を塩、例えば硫酸アンモニウムによって沈殿させ、様々なクロマトグラフィー法、例えばイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等によって精製することを含む一般的な手順によって培養培地から回収することができる。
ベクターは好ましくはペプチドをコードするDNA配列がプロモーターのようなDNAの転写に必要とされる更なるセグメントに作用可能に結合している発現ベクターである。プロモーターは選択された宿主細胞において転写活性を示す任意のDNA配列であり得、宿主細胞に相同的又は異種性のタンパク質コード遺伝子から誘導されうる。様々な宿主細胞において本発明のペプチドをコードするDNAの転写を指示する好適なプロモーターの例は、例えば上掲のSambrook等においてよく知られている。
ベクターはまた選択可能マーカー、例えばその産物が宿主細胞における欠陥を補完する遺伝子、又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ハイグロマイシン又はメトトレキセートに対する耐性を付与するものを含んでいてもよい。
本発明の親ペプチドを宿主細胞の分泌経路中に向けるために、分泌シグナル配列(リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られている)を組換えベクター中に配することができる。分泌シグナル配列は正しい読み枠にあるペプチドをコードするDNA配列に結合される。分泌シグナル配列は一般にペプチドをコードするDNA配列の5'に位置している。分泌シグナル配列はペプチドに通常関連するものであってもよく、又は他の分泌タンパク質をコードする遺伝子由来のものであってもよい。
DNA配列又は組換えベクターが導入される宿主細胞は、本ペプチドを生成可能な任意の細胞であり得、細菌、酵母菌、真菌及び高等真核細胞を含む。よく知られ当該分野で使用される好適な宿主細胞の例は限定するものではないが、大腸菌、サッカロマイセス・セレヴィシエ、又は哺乳動物BHK又はCHO株価細胞である。
本発明の一側面では、本発明に係る誘導体と薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。本発明の更なる側面では、薬学的組成物は非経口投与に適している。
本発明の他の目的は、0.1mg/mlから25mg/mlの濃度で存在している本発明に係る化合物を含有する医薬製剤を提供することであり、該製剤は3.0から9.0のpHを有する。製剤は、緩衝系、保存料(類)、等張化剤(類)、キレート剤(類)、安定剤及び界面活性剤を更に含有しうる。本発明の一実施態様では、医薬製剤は水性製剤、すなわち水分を含有する製剤である。このような製剤は典型的には溶液又は懸濁液である。本発明の更なる実施態様では、医薬製剤は水溶液である。「水性製剤」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有している製剤として定義される。同様に、「水溶液」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有している溶液として定義され、「水性懸濁液」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有している懸濁液として定義される。
他の実施態様では、医薬製剤は、如何なる事前の溶解も必要なしに使用準備が整っている乾燥製剤(例えば凍結乾燥又はスプレー乾燥)である。
更なる側面では、本発明は、本発明に係る化合物及びバッファーの水溶液を含有する医薬製剤に関し、該化合物は0.1mg/ml又はそれ以上の濃度で存在し、該製剤は約3.0から約9.0のpHを有する。
医薬組成物に界面活性剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
本発明に係る医薬組成物は、幾つかの投与経路、例えば舌、舌下、頬、口、経口、胃、及び腸、鼻、肺を介して、例えば細気管支及び肺胞又はそれらを組合せたもの、表皮、真皮、経皮、膣、直腸、眼球を介して、例えば結膜、尿管、及び非経口を介して、このような治療を必要としている患者に投与されうる。
本発明の組成物は、制御、徐放性、持続性、遅延性及び低速放出性の薬剤送達系の製剤に特に有用である。より詳細には、特に限定されるものではないが、組成物は、当業者によく知られている非経口用の制御放出性及び徐放性系(双方の系とも、投与の数が何倍も低下する)製剤に有用である。更に好ましいのは、皮下投与される制御放出性及び徐放性系のものである。本発明の範囲を限定することなく、有用な制御放出性及び組成物の例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、ポリマー性ミセル、ミクロスフィア、ナノ粒子である。
非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン様シリンジにより、皮下、筋肉内、腹膜内又は静脈内注射によって実施されうる。あるいは、非経口投与は、注入ポンプにより実施することもできる。更なる選択肢は、鼻用又は肺用スプレーの形態で化合物を投与するための溶液又は懸濁液であってよい組成物にある。更なる選択肢としては、本発明の化合物を含む製薬用組成物を、例えば針のない注射、又はイオン導入パッチであってよいパッチによる経皮投与用、又は頬等の経粘膜投与用に適合させることもできる。
に記載されるような密度比の平方根の関数として、参照直径(d)に関連している。
この関係は非球形粒子に対しては修正される(Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2)(1998)379-385を参照)。「MMAD」及び「MMEAD」なる用語は、詳しく記載されており、当該分野で知られている(Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R、及び空気動力学的粒子径分布の中央値の測定値を表す。Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2) (1998) 379-385を参照)。空気動力学的中央粒子径(MMAD)及び有効空気動力学的中央粒子径(MMEAD)(mass median effective aerodynamic diameter)は、交換可能に使用され、統計パラメータであり、実際の形状、サイズ又は密度に無関係に、肺中に沈着するそれらの可能性に関連して、エアゾール粒子のサイズが経験的に記載されている(Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2)(1998)379-385を参照)。通常、MMADは、空気中における粒子の慣性挙動を測定する装置、衝突体を用いてなされる測定から算出される。
本発明の化合物を含有する肺用製剤を肺の奥深くに付着させることは、吸入技術、例えば限定されるものではないが、低吸入速度(例えば30L/分)、呼吸停止及び作動のタイミングを修正して最適化されうる。
ここで使用されるタンパク質製剤の「物理的安定性」なる用語は、タンパク質が熱-機械的ストレスに暴露され、及び/又は不安定な表面及び界面、例えば疎水性表面及び界面と相互作用する結果として、タンパク質が生物学的に不活性になり及び/又は不溶性の凝集体が形成されるというタンパク質の傾向を意味する。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、適切な容器(例えばカートリッジ又はバイアル)に充填された製剤を、様々な時間、異なる温度で機械的/物理的ストレス(例えば攪拌)に暴露した後に、視覚検査及び/又は濁度測定することで評価される。製剤の視覚検査は、暗色背景で、鋭く集光されたライト下において実施される。製剤の濁度は、例えば0から3のスケールで、濁りの程度をランク付けする視覚スコア(濁りのない製剤は視覚スコア0に相当し、日光下で視覚的に濁りのある製剤は視覚スコア3に相当する)により特徴付ける。製剤は、日光下で視覚的濁りを示す場合に、タンパク質会合に関して物理的に不安定であると分類される。また製剤の濁度は、当業者によく知られている簡単な濁度測定法により評価することもできる。また水性タンパク質製剤の物理的安定性は、タンパク質の構造状態のプローブ又は分光剤を使用して評価することもできる。プローブは、好ましくはタンパク質の非天然配座異性体に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子分光プローブの一例はチオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原繊維の検出に広範囲に使用されている蛍光染料である。原繊維、おそらく他のタンパク質立体配置が存在すると、チオフラビンTが約450nmで新たな励起極大を引き起こし、原繊維タンパク質形態に結合した時に、約482nmで増強発光する。未結合のチオフラビンTは、本質的にはその波長で非蛍光性である。
本発明の他の実施態様では、本発明の化合物を含有する医薬製剤は、4週間以上の使用と、3年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、本発明の化合物を含有する医薬製剤は、4週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、本発明の化合物を含有する製剤組成物は、2週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
一実施態様では、本発明に係る化合物は、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、冠状動脈性心臓病及び他の心臓血管疾患、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための医薬の調製に使用される。
他の実施態様では、本発明に係る化合物は、2型糖尿病における疾患の進行を遅延させ又は防止するための医薬の調製に使用される。
他の実施態様では、本発明に係る化合物は、食物摂取量を低減させ、β細胞アポトーシスを低減させ、β細胞機能及びβ細胞質量を増大させ、及び/又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための医薬の調製に使用される。
1. a)2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しており、
アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している配列番号1のヒトアミリン又はそのアナログの誘導体。
a)ヒトアミリンの2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合しているか、あるいは
b)1位のリジン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している実施態様1に記載の誘導体。
ヒトアミリンの2から37位のアミノ酸残基がリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基がアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合している実施態様11に記載の誘導体。
a)2から37位のアミノ酸残基を、リジン残基又はシステイン残基で置換し、該リジン残基又はシステイン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させることによって修飾し、あるいは
b)1位のリジン残基をアルブミン結合残基又はポリエチレングリコールポリマーに、場合によってはリンカーを介して、結合させ、
ここで、アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している方法。
ここで引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献を、あたかも各文献が個々にかつ特に出典明示により援用されることが示され、その全体がここに記載されている場合と同じ程度にその全体が出典明示によりここに援用される。
表題及び副題は便宜のためのみにここで使用され、決して本発明を限定するものと解釈してはいけない。
ここに特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、そのあらゆる可能な変形例における上述の要素の任意の組合せが本発明に包含される。
ここでの数値範囲の記載は、ここで特段の説明がない場合には、その範囲内に入るそれぞれ別個の数値を個々に挙げることを省略する方法であることを単に意図しており、それぞれの別個に数値が、それがここに個別に記載されているものとして明細書に含められている。特段の説明がない場合、ここで提供される全ての正確な数値は対応するおよその数値を代表するものである(例えば特定の因子又は測定に関して与えられた全ての正確な例示値は、適切な場合、「約」によって変更される対応のおよその測定値をまた提供していると考えることができる)。
ここに記載される全ての方法は、ここに特段の説明がなければ又は文脈上明らかに矛盾することがなければ、任意の適切な順序で実施することができる。
ここでの特許文献の引用及び援用は便宜のためにのみなすもので、そのような特許文献の有効性、特許性及び/又は権利行使可能性についての見解を何ら反映するものではない。
要素又は要素類に関しての「含有する(comprising)」、「持つ(having)」、「有する(including)」、及び「含む(containing)」なる用語を使用する本発明の任意の側面又は実施態様のここでの説明は、別段の記載がない限り又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その特定の要素又は要素類「からなる」か、「から本質的になる」か、又は「実質的に含む」発明の同様の側面又は実施態様に対するサポートを提供することを意図している(例えば、特定の要素を「含有する」とここで記載されている製剤は、別段の記載がない限り又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その要素からなる製剤をまた記述していると理解されなければならない)。
本発明は、適用可能な法が許容する最大の範囲で、ここに提供される側面又は特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変形物及び均等物を含む。
薬理学的アッセイ(I)−不断給餌ラットモデルを使用するアミリン誘導体での食欲に対する効能試験の実験プロトコル
M&Bブリーディング・アンド・リサーチセンターA/S、DenmarkからのTAC:SPRD@molラット又はWistarラットを実験に使用した。ラットは実験の開始の際には体重200−250gであった。ラットは体重180−200gで実験開始の少なくとも10−14日前に届いた。各用量の誘導体を6−8匹のラット群において試験する。6−8匹のラットのビヒクル群を試験の各試験セットに含めた。
個々のデータはマイクロソフトエクセルシートに記録する。異常値は、異常値に対するGrubbs統計評価試験を適用した後、除外し、結果はGraphPad Prismプログラムを使用してグラフによって表す。
M&Bブリーディング・アンド・リサーチセンターA/S、DenmarkからのTAC:SPRD@molラット又はWistarラットを実験に使用した。ラットは実験の開始の際には体重200−250gであった。ラットは体重180−200gで実験開始の少なくとも10−14日前に届いた。各用量の誘導体を6−8匹のラット群において試験する。6−8匹のラットのビヒクル群を試験の各試験セットに含めた。
個々のデータはマイクロソフトエクセルシートに記録する。異常値は、異常値に対するGrubbs統計評価試験を適用した後、除外し、結果はGraphPad Prismプログラムを使用してグラフによって表す。
レセプター結合アッセイに対しては、以下に記載のアミリン3(a)/CRE−luc細胞からの膜を使用した。トレーサーはN末端チロシン中の125Iでヨウ素化したTyr−プラムリンタイドであった。SPA−WGAビーズ(GEヘルスケア RPNQ0001)を、膜、トレーサー及びアミリンアナログの希釈群と共に、50mMのHepes、5mMのMgCl2、5mMのEGTA、0.025%のTween−20、pH 7.4を含むバッファー中で96ウェルのOptiplateでインキュベートした。
室温で2時間インキュベーションした後、プレートを遠心分離し、Topcounterで計数した。EC50をレセプター親和性の指標として計算した。
1.アミリンアッセイの概要
アミリンによるアミリンレセプターの活性化(カルシトニンレセプター及びレセプター活性修飾ペプチドRAMPsの同時発現)がcAMPの細胞内濃度の増加を生じることが過去に発表されている(Poyner DR等 2002, Pharmacological Reviews 54(2) 233-246)。従って、転写は、cAMP応答エレメント(CRE)の複数コピーを含むプロモーターで活性化される。よって、アミリンレセプターをまた発現するBHK細胞中に導入したCREルシフェラーゼレセプター遺伝子を使用してアミリン活性を測定することができる。
BHK570細胞株にヒトカルシトニンレセプター(CTa)及びCRE応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を形質移入した。標準的な方法を使用して、細胞株に更にRAMP−3を更に形質移入した。これはカルシトニンレセプターをアミリン3(a)レセプターに変化させる。メトトレキセート、ネオマイシン、及びハイグロマイシンはそれぞれルシフェラーゼ、カルシトニンレセプター、及びRAMP-3に対する選択マーカーである。
活性アッセイを実施するために、BHKアミリン3(a)//CRE-luc細胞を約20000細胞/ウェルの密度で白色の96ウェル培養プレートに播種した。細胞を100μlの成長培地(10%FBS,1%Pen/Strep,1mMピルビン酸ナトリウム,250nMメトトレキセート,500μg/mlネオマイシン,及び400μg/mlハイグロマイシンを有するDMEM)に入れた。37℃及び5%CO2での一晩のインキュベーション後に、成長培地を50μl/ウェルのアッセイ培地(DMEM(フェノールレッドなし), GlumamaxTM, 10%FBS,及び10mM Hepes,pH7,4)で置き換えた。更に、アッセイバッファー中の50μl/ウェルの標準又はサンプルを添加した。37℃及び5%CO2下での4時間のインキュベーション後に、標準又はサンプルを含むアッセイ培地を取り除き、100μl/ウェルのPBSで置き換えた。更に、100μl/ウェルのLucLiteTMを加えた。プレートをシールし、室温で30分間インキュベートした。最後に、発光をSPC(単一光子カウント)モードにてTopCounter (Packard)で測定した。
ペプチド合成:
ペプチド合成の一方法は、マイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機 (CEM Corp., North Carolina)でのFmoc化学によった。樹脂はTentagel S RAMで0.24 mmol/gの負荷であった。カップリング化学はNMP中0.4Mのアミノ酸溶液と8−10倍のモル過剰を用いるNMP中のDIC/HOAtであった。カップリング条件は70℃までで5分であった。脱保護は、70℃まででNMP中の5%ピペリジンを用いた。 リジン側鎖の化学修飾が望ましい場合、リジンをLys(mtt)として導入し、N末端アミノ酸を、Boc−カーボネートでの処理によって保護した。mtt基を、適切なヘキサフルオロイソプロパノール中に20分間樹脂を懸濁させ、ついでDCM及びNMPで洗浄することによって再形成した。リジンの化学修飾をマニュアル合成によるか又はLibertyでの一又は複数の自動化工程とその後のマニュアルカップリングによって実施した。ペグ化はまた例えばDMSO中でのPEG2000−SPA(Nektar)と精製ペプチドを反応させることによって実施することもできる。ペプチド合成の他の方法は、HBTUカップリングを伴うABI433でのFmoc化学を用いるものであった。合成後、樹脂をDCMで洗浄し、乾燥させ、ペプチドをTFA/TIS/水(92.5/5/2.5)での2時間の処理によって樹脂から切断し、ジエチルエーテルで沈殿させた。ジエチルエーテルで更に洗浄し乾燥後に、ペプチドを1−2mg/mlで水に再溶解させ、pHを約4.5に調節し、1当量の[Pt(IV)エチレンジアミン2Cl2]Cl2で一晩処理してジスルフィド架橋を形成した。凍結乾燥後、ペプチドを30%酢酸中に再溶解させ、アセトニトリル/TFAを使用してC18カラムでの標準的RP-HPLCによって精製した。あるいは、凍結乾燥を省略して、水溶液をHPLCカラムに直接適用した。ペプチドの同一性はMALDI-MSによって確認した。
DMF: N,Nジメチルホルムアミド
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Fmoc: 9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
Mtt: 4-メチルトリチル
DCM: ジクロロメタン
TIS: トリイソプロピルシラン
TFA: トリフルオロ酢酸
NMP: 1-メチル-ピロリジン-2-オン
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
以下の表1に記載された実施例1−28の誘導体は、「ペプチド合成」の欄に上述したようにして調製した。実施例1−28の誘導体を上述の「アミリンルシフェラーゼアッセイ」で試験し、結果を表1に示した。実施例1−28の誘導体のレセプター親和性を上述の「アミリンレセプター結合アッセイ」で試験し、結果を表1に示した。表1中のHPLC溶離データは、20分にわたる10%から90%のアセトニトリル/TFA勾配を使用して分析用HPLCシステムで測定した。
上の表1において、「***」はプラムリンタイドに匹敵する作用強度/親和性を示し、「**」はプラムリンタイドよりも若干低い作用強度/親和性を示し、「*」はプラムリンタイドよりも更に低い作用強度/親和性を示している。
Claims (14)
- 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36または37位のアミノ酸残基のうちの一つがリジン残基又はシステイン残基で置換され、該リジン残基又はシステイン残基が、アルブミン結合残基及びリンカー、又はポリエチレングリコールポリマーに、結合しており、
組み合わせたアルブミン結合残基及びリンカーが、
(上式中、ZはCH3又はCOOHであり、VはH又はCOOHであり、qは7から21であり、wは0から5であり、kは0から5である)
であるか、あるいは、
組み合わせたアルブミン結合残基及びリンカーが、
(上式中、ZはCH3又はCOOHであり、qは7から21であり、kは0から5である)
であり、
ここで、アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している、
ヒトアミリンと比較して1〜6のアミノ酸置換を有するヒトアミリンのアナログ又はヒトアミリン、の誘導体。 - 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36または37位のアミノ酸残基のうちの一つがリジン残基で置換され、該リジン残基が、アルブミン結合残基及びリンカー、又はポリエチレングリコールポリマーに結合しており、
ここで、アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している、
請求項1に記載の誘導体。 - 11、17、21、22、25、28、29又は31位のアミノ酸残基がリジン残基で置換され、該リジン残基がアルブミン結合残基及びリンカーに結合している請求項1または2に記載の誘導体。
- 誘導体が、ヒトアミリンと比較して1〜4のアミノ酸置換を有する請求項1から3の何れか一項に記載の誘導体。
- 23から29位の-FGAILSS-(配列番号2)が-FGPILPP-(配列番号3)に変化せしめられた請求項1から4の何れか一項に記載の誘導体。
- 23から29位の-FGAILSS-(配列番号2)が-FGEILSS-(配列番号4)に変化せしめられた請求項1から4の何れか一項に記載の誘導体。
- 23から29位の-FGAILSS-(配列番号2)が-FGDILSS-(配列番号5)に変化せしめられた請求項1から4の何れか一項に記載の誘導体。
- 誘導体が少なくとも4時間の血漿t1/2を有する請求項1から7の何れか一項に記載の誘導体。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病及び他の心臓血管疾患、卒中、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のため、あるいは2型糖尿病における疾患の進行を遅延させ又は防止するため、又は食物摂取量を低減させ、β細胞アポトーシスを低減させ、β細胞機能及びβ細胞質量を増大させ、及び/又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための医薬としての使用のための、請求項1から8の何れか一項に記載の誘導体。
- 請求項1から8の何れか一項に記載の誘導体と薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
- ヒトアミリンと比較して1〜6のアミノ酸置換を有するヒトアミリンのアナログ又はヒトアミリン、の患者における作用時間を増大させる方法において、
a)2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36または37位のアミノ酸残基のうちの一つを、リジン残基又はシステイン残基で置換し、該リジン残基又はシステイン残基を、アルブミン結合残基及びリンカー、又はポリエチレングリコールポリマーに結合させることによって修飾し、
組み合わせたアルブミン結合残基及びリンカーが、
(上式中、ZはCH3又はCOOHであり、VはH又はCOOHであり、qは7から21であり、wは0から5であり、kは0から5である)
であるか、あるいは、
組み合わせたアルブミン結合残基及びリンカーが、
(上式中、ZはCH3又はCOOHであり、qは7から21であり、kは0から5である)
であり、
ここで、アミノ酸番号付けが配列番号1中のアミノ酸番号付けに一致している方法。 - ヒトアミリンのアナログ又はヒトアミリン、の患者における作用時間が約40時間以上に増加されている請求項11に記載の方法。
- ヒトアミリンのアナログ又はヒトアミリン、のアミリン誘導体が、更に請求項1から8の何れか一項に記載されているものである請求項11または12に記載の方法。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病及び他の心臓血管疾患、卒中、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のため、あるいは2型糖尿病における疾患の進行を遅延させ又は防止するため、又は食物摂取量を低減させ、β細胞アポトーシスを低減させ、β細胞機能及びβ細胞質量を増大させ、及び/又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための医薬であって、請求項1から8の何れか一項に記載の誘導体の該治療に有効な量を含む医薬。
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