TW201720443A - 用以治療帕金森氏症之經氘化左旋多巴、碳度巴、以及奧匹卡朋的組合 - Google Patents

用以治療帕金森氏症之經氘化左旋多巴、碳度巴、以及奧匹卡朋的組合 Download PDF

Info

Publication number
TW201720443A
TW201720443A TW105132542A TW105132542A TW201720443A TW 201720443 A TW201720443 A TW 201720443A TW 105132542 A TW105132542 A TW 105132542A TW 105132542 A TW105132542 A TW 105132542A TW 201720443 A TW201720443 A TW 201720443A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
deuterated
pharmaceutical composition
parkinson
compound
enrichment
Prior art date
Application number
TW105132542A
Other languages
English (en)
Inventor
赫曼 羅斯
希維亞 阿利西亞 曼戴爾
艾瑞克 歐貝區
Original Assignee
梯瓦製藥國際有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 梯瓦製藥國際有限責任公司 filed Critical 梯瓦製藥國際有限責任公司
Publication of TW201720443A publication Critical patent/TW201720443A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本發明係關於用於治療異常多巴胺缺乏症、及相關症狀的新穎組合，包含經氘化兒茶酚胺衍生物以及兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(COMT)抑制劑。

Description

用以治療帕金森氏症之經氘化左旋多巴、碳度巴、以及奧匹卡朋 的組合 【優先權聲明】
本申請案主張2015年10月9日申請之美國專利臨時申請案第62/284,800號之優先權，該文獻之全文併於此處以供參考。
本發明係關於用以治療異常多巴胺缺乏症及其相關症狀的組合物，該組合物包含經氘化兒茶酚胺衍生物以及兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。
帕金森氏症(PD)係一種中樞神經系統的退化病症，主要會影響運動系統。位於中樞神經系統之黑質區之產生多巴胺的細胞退化是造成帕金森氏症的運動症狀的原因。疾病初期，最明顯的症狀係與動作相關；包括發抖、僵硬、運動遲緩(動作緩慢)、靜止性震顫、姿勢反射障礙、步行及行走困難。此外，後期出現的症狀包括自主神經紊亂、睡眠紊亂、以及認知功能障礙、憂鬱、焦慮。
左旋多巴(L-DOPA)仍然是帕金森氏症的主要治療 方式。
左旋多巴係多巴胺的前驅物，且係投予至帕金森氏症患者以提供中樞神經系統中多巴胺的替代來源。藉由投予左旋多巴以改善多巴胺神經傳導障礙係當今藥物治療的主軸。患有嚴重帕金森氏症的患者需要高劑量的多巴胺，但此治療方式因運動併發症而受到限制，該運動併發症例如運動機能波動(fluctuation)及非自主動作(被描述為左旋多發引起之運動異常，LIDs)。多巴胺較短的紋狀體持久性(半衰期)可能導致運動機能波動，特別是在嚴重的帕金森氏症患者中。
左旋多巴的藥理效果取決於其在腦中生物轉化為多巴胺。然而，左旋多巴經由周邊芳香族L-胺基酸脫羧酶(AADC)以及兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)快速且廣泛的代謝作用下，口服投予的左旋多巴僅1%可抵達腦部。因此，左旋多巴通常與可增加左旋多巴之生物有效性的AADC抑制劑(碳度巴或芐絲肼)一起投予。即便如此，大約90%的左旋多巴劑量係被COMT轉化為甲基-左旋多巴(3-OMD)，相較於L-DOPA，3-OMD具有較長的半衰期，並與左旋多巴競爭運輸跨越血腦障壁(BBB)。
所以，抑制周邊左旋多巴代謝作用並增進左旋多巴運送至腦的額外策略係投予COMT抑制劑。作為左旋多巴/芳香族AADC抑制劑(AADCi)治療的添加劑，COMT抑制劑提供對帕金森氏症患者的藥效助益。一般而言，以通常的給藥方案開始 左旋多巴治療，僅數年內，左旋多巴引起的臨床改善效果在每次劑量循環結束後就會下降，產生所謂運動機能波動中的「療效減退效應(wearing-off)」模式。已有文獻描述3-OMD的累積以及療效減退效應現象之間有著密切關係(Tohgi,H.,et al.,Neurosci.Letters,132：19-22,1992)。
托卡朋(tolcapone)以及恩他卡朋(entacapone)係美國現今已經核准的二種COMT抑制劑，但此二者皆有臨床上的限制。托卡朋跨越BBB並具有抑制中樞以及周邊COMT的潛力。在其上市後不久，托卡朋被報導出多起肝毒性案件，包括三起因致命之猛爆性肝炎的死亡案件，而自市場撤出。因此，現在使用托卡朋需要肝功能監測且限於其他治療控制不佳的症狀波動患者。恩他卡朋無法跨越BBB，係周邊作用化合物，相較於托卡朋，恩他卡朋係效力顯著較低的COMT抑制劑，且具有短得多的體內半衰期。因此，恩他卡朋的效果持續時間相當有限，且每次劑量的左旋多巴必須伴隨投予非常高劑量的恩他卡朋，因此患者會有用藥意願的問題。
奧匹卡朋(opicapone)(也被稱為「2,5-二氯-3-[5-(3,4-二羥基-5-硝基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物、5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、或BIA 9-1067)
係第三代COMT抑制劑，其於左旋多巴治療之PD患者中作為輔助治療，現於第III期臨床試驗。奧匹卡朋具有高結合親和力以及相應低的複合物解離速率常數(complex dissociation rate constant)及長的體內作用時間。在帕金森氏症患者體內，奧匹卡朋以劑量依賴的方式顯示可增加左旋多巴暴露並改善各種運動成果。
如下所討論的兒茶酚胺L-DOPA的經氘化類似物已被製備，且已發現相較於L-DOPA具有較佳的特性。α,β,β-D3-L-DOPA(L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸)以及α,β-D2-L-DOPA(S/S-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸)係此類化合物的兩個例子： α,β-D2-L-DOPA包含兩個鏡像異構物，且上述的立體特異性符號旨在表示以下任一或二者：
舉例言之，相較於L-DOPA，a,β,β-D3-L-DOPA顯現出較高之持久的紋狀體多巴胺含量(level)。由於紋狀體中多巴胺的可用率增加，在數個帕金森氏症模式中，相較於L-DOPA，a,β,β-D3-L-DOPA顯示出改善的運動活性(Malmlöf et al.,Exp Neurol,2008,538-542；Malmlöf et al.,Exp Neurol,2010,225：408-415)。a,β,β-D3-L-DOPA的同等療效劑量是L-DOPA的約60%，觀察到較長的多巴胺紋狀體持久性亦表示運動機能波動也會降低。同樣地，a,β,β-D3-L-DOPA以及α,β-D2-L-DOPA二者也顯示所增加及延長的紋狀體多巴胺輸出顯著多於L-DOPA(參見例如WO 2004/056724以及WO 2007/093450)。
在投予α,β-D2-L-DOPA後發現紋狀體多巴胺的最高濃度。此多巴胺含量甚至高於投予三氘化a,β,β-D3-L-DOPA(包括二氘化L-DOPA上相同的氘化位置)後的多巴胺含量。在同等療效劑量下(與L-DOPA相同之紋狀體多巴胺含量以及相同之運動效果)，相較於L-DOPA，a,β,β-D3-L-DOPA產生明顯較少的運動異常(Malmlöf et al.,Exp Neural,2010,225：408-415)。
化合物1以約90%至約10%的比例包含a,β,β-D3-L-DOPA以及α,β-D2-L-DOPA： 如下所進一步討論，可藉由以所述比例混合a,β,β-D3-L-DOPA以及α,β-D2-L-DOPA，或在化合物的製備過程中藉由添加特定濃縮的原料至某個步驟中以製備化合物1，因此另一種表示化合物1的方式為： 或α,β,β*-D3-L-DOPA(L-2-胺基-2,3,3*-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸)，其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率(enrichment)，而其他被氘所佔據的位置具有超過約98%的富集率。D*/β*可為(R)或(S)構型。化合物1也可以SD-1077表示。
在帕金森氏症的大鼠模式中，化合物1在左旋多巴劑量的35%下即產生與左旋多巴相等的運動效果，且僅觀察到50%之運動異常的副作用。參見例如WO 2014/122184A1。
除了如前述左旋多巴治療的發展外，仍存有對於帕金森氏症以及多巴胺缺乏症之其他症狀之改良治療的需求。
本揭露係關於一種在有需要個體中治療多巴胺缺乏症的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
本揭露也關於一種在所需個體中治療帕金森氏症的方法，該方法包含以任何順序投予奧匹卡朋、碳度巴或芐絲肼、以及化合物1， 其中每個被D所指定的位置具有約97%或更高的氘富集率；以及 每個被D*所指定的位置具有約90%的氘富集率。
也描述了包含經氘化左旋多巴衍生物、奧匹卡朋、以及醫藥上可接受載劑的醫藥組合物。
本揭露也關於一種套組，該套組包含第一醫藥組合物，其係包含一量的經氘化左旋多巴衍生物以及醫藥上可接受載劑；第二醫藥組合物，其係包含一量的奧匹卡朋以及醫藥上可接受載劑；以及一併使用第一醫藥組合物及第二醫藥組合物以治療受多巴胺缺乏症所折磨之個體的使用說明書。
更揭露一種套組，該套組包括醫藥組合物，其係包含一量的經氘化左旋多巴衍生物、一量的奧匹卡朋、以及醫藥上可接受載劑；以及使用該醫藥組合物以治療受多巴胺缺乏症所折磨之個體的使用說明書。
第1圖顯示大鼠中微透析實驗的結果。相較於習用的L-DOPA(50毫克/公斤，腹腔注射)，d3-L-DOPA(50毫克/公斤，腹腔注射)顯著提升紋狀體中d3-多巴胺的生物有效性並延長半衰期；第2圖顯示維斯塔爾(wistar)大鼠預口服奧匹卡朋或恩他卡朋且經投予左旋多巴/碳度巴下(12/3毫克/公斤)，血漿中左旋多巴及3-OMD的含量；第3圖顯示運動機能之帕金森氏症囓齒動物模型(6-OHDA模式)的結果。相較於口服投予習用之L-DOPA及奧匹卡朋，口服投予化合物1及奧匹卡朋顯現增進旋轉行為的趨勢；第4圖顯示對2小時前以食鹽水、恩他卡朋(30毫克/公斤， 口服)、或奧匹卡朋(30毫克/公斤，口服)預處理之大鼠投予SD-1077/碳度巴(50/25毫克/公斤，口服)，紋狀體透析液測得SD-1077含量的結果；第5圖顯示對2小時前以食鹽水、恩他卡朋(30毫克/公斤，口服)、或奧匹卡朋(30毫克/公斤，口服)預處理之大鼠投予SD-1077/碳度巴(50/25毫克/公斤，口服)，紋狀體透析液測得經氘化3-OMD含量的結果；第6圖顯示對2小時前以食鹽水、恩他卡朋(30毫克/公斤，口服)、或奧匹卡朋(30毫克/公斤，口服)預處理之大鼠投予SD-1077/碳度巴(50/25毫克/公斤，口服)，紋狀體透析液測得經氘化DA含量的結果；第7圖顯示對2小時前以食鹽水、恩他卡朋(30毫克/公斤，口服)、或奧匹卡朋(30毫克/公斤，口服)預處理之大鼠投予SD-1077/碳度巴(50/25毫克/公斤，口服)，紋狀體透析液測得經氘化DOPAC含量的結果；第8圖顯示對2小時前以食鹽水、恩他卡朋(30毫克/公斤，口服)、或奧匹卡朋(30毫克/公斤，口服)預處理之大鼠投予SD-1077/碳度巴(50/25毫克/公斤，口服)，紋狀體透析液測得經氘化3-MT含量的結果。
左旋多巴治療的主要限制係約1.5小時的短半衰期。因此，每天必須多次口服左旋多巴(每天多至7次及更多)。此導致中樞多巴胺受體透過腦中變化之多巴胺濃度而受到「脈衝」式刺激。此非生理性刺激被視為在長時間治療中導致發展為稱為 「運動併發症」及/或運動異常的主要原因。所施用的藥物可提供腦中多巴胺之恆定含量的方法係對PD患者最佳的左旋多巴治療。現今僅有恆定十二指腸注入左旋多巴才有可能，但此對於PD患者係難以承受的過程(Duopa in US or Duodopa in EU，AbbVie Pharma)。
本文所揭露的係一新穎方法，在攝取經氘化左旋多巴(在某些實施態樣中，與碳度巴或芐絲肼之任一者一起)以及奧匹卡朋的口服固定劑量組合物後，提供腦中更恆定的多巴胺含量。奧匹卡朋被稱為「第三代」COMT抑制劑，由葡萄牙的Bial製藥所研發。奧匹卡朋已經發表了第3期臨床試驗的正面結果，且EMA正在審核新藥申請(NDA)。相較於現今可使用的COMT抑制劑(恩他卡朋)，奧匹卡朋顯示出顯著較長的COMT抑制持續時間(>8小時)且可於腦中作用，然而恩他卡朋則無法。
現今市場上用以治療PD的一個組合產品係STALEVO ®(Orion)，其為左旋多巴、碳度巴、以及恩他卡朋的組合物。由於主要二個活性成分(左旋多巴以及恩他卡朋)的半衰期都短，此產品必須每天投予多次(疾病越晚期越多次)。結果STALEVO ®顯著減少關閉時間(OFF time)，但有一個缺點，STALEVO ®也增加運動異常的機率。所以，奧匹卡朋與經氘化左旋多巴(deulevodopa)的組合具有實現超越已知組合治療的潛力。
根據本發明的組合產品含有作為活性成分的經氘化左旋多巴以及奧匹卡朋，其具有以下藥理特性及優點：
●經氘化左旋多巴，在代謝為經氘化-多巴胺後，顯示在腦中較長的半衰期(多於兩倍，參見以下第1圖的微透析資料)
●奧匹卡朋再加上經氘化左旋多巴具有兩倍效果：i.奧匹卡朋增加經氘化左旋多巴在血漿(與恩他卡朋類似)的生物有效性，以及ii.奧匹卡朋顯著降低腦中經氘化-多巴胺的酵素分解(以下解釋)。
此二者的加成效果使得中樞(紋狀體)多巴胺含量的變化降低。透過此「平順的」多巴胺含量，中樞多巴胺受體的脈衝式刺激係減少的。更恆定之中樞多巴胺含量的治療優點係較少運動機能波動以及較少運動異常。
因此，本文所提供係一種在所需個體中治療多巴胺缺乏症的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
也提供一種在患有帕金森氏症之患者中增加無運動異常之運動開啟時間(motor ON time)的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
也提供一種在患有多巴胺缺乏症之個體中減少運動異常的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
也提供一種在患有多巴胺缺乏症之個體中減少運動關閉時間(motor OFF time)的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
也提供一種在患有多巴胺缺乏症之個體中減少紋狀體之多巴胺含量變化的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
也提供一種在經過長時間治療之患有多巴胺缺乏症之個體中減少運動異常的方法，該方法包含同時或以任何順序投予奧匹卡朋以及經氘化左旋多巴衍生物。
也提供一種降低運動異常進程速率的方法。此方法包含定期投予早期帕金森氏症患者足以降低運動異常進程速率之一量的奧匹卡朋以及一量的經氘化左旋多巴衍生物(同時或以任何順序)。較佳的方法包含定期投予早期帕金森氏症患者有效降低早期帕金森氏症患者之運動異常之進程速率之一量的化合物1與同時或以任何順序投予的奧匹卡朋。
根據本揭露，判定患者具有「早期帕金森氏症」可參考本領域技術人士所瞭解的Hoehn和Yahr量表(Hoehn and Yahr Scale)。根據本揭露的早期帕金森氏症包括Hoehn和Yahr量表的第1期、第2期、及第3期。在較佳的態樣中，早期帕金森氏症包括Hoehn和Yahr量表的第1期及第2期。
也提供一種在帕金森氏症患者中延緩症狀性抗運動異常治療之需求的方法。此方法包含定期投予早期帕金森氏症患者足以延緩症狀性抗運動異常治療之需求之一量的奧匹卡朋以及一量的經氘化左旋多巴衍生物(同時或以任何順序)。較佳的方法包含定期投予早期帕金森氏症患者有效延緩症狀性抗運動異常治療之需求之一量的化合物1與同時或以任何順序投予的奧匹卡朋。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： ，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
在某些實施態樣中，R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫。
在其他實施態樣中，R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫、C1至C6-烷基、或C5至C6-環烷基。
在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差約7個百分點至約10個百分點。
在某些實施態樣中，每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約80%的氘富集率。
在某些實施態樣中，每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約90%的氘富集率。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物係如下化合物1、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： 其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率；以及被D所佔據的位置具有超過97%的富集率。
本揭露的某些實施態樣包括化合物1、或其立體異構物、其鹽、或其溶劑化物。
在某些實施態樣中，被D所佔據的位置具有約98%的富集率。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋係在投予經氘化左旋多巴衍生物前約1個小時投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物係經口服投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物係以一或多種片劑或膠囊投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋不與食物一起投予。
在某些實施態樣中，本發明方法更包含同時或以任何順序投予芳香族L-胺基酸脫羧酶(「AADC」)抑制劑。
在某些實施態樣中，該AADC抑制劑係選自碳度巴(carbidopa)及芐絲肼(benserazide)。
在某些實施態樣中，該AADC抑制劑係碳度巴。
在某些實施態樣中，該多巴胺缺乏症係選自帕金森 氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、以及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)、藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
在某些實施態樣中，該多巴胺缺乏症係帕金森氏症。
也提供一種在所需患者中治療帕金森氏症的方法，該方法包含以任何順序投予奧匹卡朋、碳度巴或芐絲肼、以及化合物1， 其中在化合物1中，每個被D所指定的位置具有約97%或更高的氘富集率；以及每個被D*所指定的位置具有約90%的氘富集率。
在某些實施態樣中，每個被D所指定的位置具有約98%或更高的的氘富集率。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋係在投予化合物1以及碳度巴或芐絲肼前約1個小時投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋、化合物1、以及碳度巴或芐絲肼係經口服投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋、化合物1、以及碳度巴或芐絲肼係以一或多種片劑或膠囊投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋不與食物一起投予。
在某些實施態樣中，化合物1的用量係每天約75毫克至約6克。
在某些實施態樣中，化合物1的用量係每劑量單位約25毫克至約200毫克。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋的用量係每天約5毫克至約200毫克。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋的用量係每劑量單位約5毫克至約50毫克。
在某些實施態樣中，碳度巴或芐絲肼的用量係每天約30毫克至約200毫克。
在某些實施態樣中，碳度巴或芐絲肼的用量係每劑量單位約10毫克至約50毫克。
也提供在前述段落中所揭露之任何實施態樣可與這些實施態樣中的一或多者組合以形成一新的化合物或化合物類別、或包含其之醫藥組合物、或使用其之方法的實施態樣，只要該組合不是互相排斥的。舉例言之，R2係氘且所需治療之病症係帕金森氏症的組合實施態樣係有效的，因為所界定的限制並沒有互相排斥。
也提供一種醫藥組合物，其係包含經氘化左旋多巴衍生物及奧匹卡朋，以及醫藥上可接受載劑。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物係具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： ，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氖富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
在某些實施態樣中，R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫。
在某些實施態樣中，R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫、C1至C6-烷基、或C5至C6-環烷基。
在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差約7個百分點至約10個百分點。
在某些實施態樣中，每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約80%的氘富集率。
在某些實施態樣中，每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約90%的氘富集率。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物係如下化合物1、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： 其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率；以及被D所佔據的位置具有超過97%的富集率。
所揭露的某些實施態樣中包括化合物1、或其立體異構物、其鹽、或其溶劑化物。
在某些實施態樣中，被D所佔據的位置具有約98%的富集率。
在某些實施態樣中，該醫藥組合物包含一立即釋放部分以及一延遲釋放部分，且奧匹卡朋係在該立即釋放部分中，經氘化左旋多巴衍生物係在該延遲釋放部分中，使得經氘化左旋多巴衍生物的吸收係在奧匹卡朋後約1小時進行。
在某些實施態樣中，該醫藥組合物更包含一AADC抑制劑。
在某些實施態樣中，該AADC抑制劑係選自碳度巴及芐絲肼。
在某些實施態樣中，該AADC抑制劑係碳度巴。
在某些實施態樣中，該醫藥組合物係經調配成片劑或膠囊。
在某些實施態樣中，該片劑或膠囊包含一立即釋放部分以及一延遲釋放部分，且奧匹卡朋係在該立即釋放部分中， 經氘化左旋多巴衍生物以及碳度巴或芐絲肼係在該延遲釋放部分中，使得經氘化左旋多巴衍生物的吸收係在奧匹卡朋後約1小時進行。
在某些實施態樣中，在該片劑或膠囊中之化合物1的用量係約25毫克至約200毫克，奧匹卡朋的用量係約5毫克至約50毫克，以及碳度巴或芐絲肼的用量係約10毫克至約50毫克。
也提供使用本文所揭露之醫藥組合物製備用於預防或治療多巴胺缺乏症的一種藥劑。
在某些實施態樣中，該多巴胺缺乏症係選自帕金森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、以及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)、藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
在某些實施態樣中，該多巴胺缺乏症係帕金森氏症。
也提供在前述段落中所揭露之任何實施態樣可與這些實施態樣中的一或多者組合以形成一新的化合物或化合物類別、或包含其之醫藥組合物、或使用其之方法的實施態樣，只要組合不是互相排斥的。
也提供一種套組，其係包含：a)第一醫藥組合物，其係包含一量的經氘化左旋多巴衍生物及醫藥上可接受載劑；b)第二醫藥組合物，其係包含一量的奧匹卡朋及醫藥 上可接受載劑；以及c)第一醫藥組合物與第二醫藥組合物一起使用以治療罹患多巴胺缺乏症之個體的使用說明書。
在某些實施態樣中，該多巴胺缺乏症係選自帕金森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、以及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)、藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
在某些實施態樣中，該多巴胺缺乏症係帕金森氏症。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物係具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物：，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
在某些方面， R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫。
在其他方面，R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫、C1至C6-烷基、或C5至C6-環烷基。
在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差約7個百分點至約10個百分點。
在某些實施態樣中，每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約80%的氘富集率。
在某些實施態樣中，每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約90%的氘富集率。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物係如下化合物1、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： 其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率；以及被D所佔據的位置具有超過97%的富集率。
所揭露的某些實施態樣中包括化合物1、或其立體異構物、其鹽、或其溶劑化物。
在某些實施態樣中，被D所佔據的位置具有約98%的富集率。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋係在投予經氘化左旋多巴衍生物前約1個小時投予
在某些實施態樣中，奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物係經口服投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物係以一或多種片劑或膠囊投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋不與食物一起投予。
在某些實施態樣中，第一醫藥組合物更包含AADC抑制劑。
在某些實施態樣中，AADC抑制劑係選自碳度巴及芐絲肼。
在某些實施態樣中，AADC抑制劑係碳度巴。
也提供在前述段落中所揭露之任何實施態樣可與這些實施態樣中的一或多者組合以形成一新的化合物或化合物類別、或包含其之醫藥組合物、或使用其之方法的實施態樣，只要組合不是互相排斥。
左旋多巴係兒茶酚胺神經傳導物質。左旋多巴的碳-氫鍵含有氫同位素的天然分布，此即，1H或氕(約99.9844%)、2H或氘(約0.0156%)、以及3H或氚(每1018個氕原子中約0.5至67個氚原子)。相較於具有天然分布氘的左旋多巴，提升氘併入的含量可製造影響藥物動力學特性、藥理學特性、及/或毒理學特性之可偵測的氘動力學同位素效應(Deuterium Kinetic Isotope Effect，DKIE)。
在左旋多巴之代謝位點上的選擇性氘富集率具有在 此位點上延緩代謝作用的潛力。該氘化方法具有延緩左旋多巴代謝作用以及減弱患者間變異性的強大潛力。
本文揭露新穎之醫藥組合物以及藉由投予化合物以使用化合物組合治療患者中多巴胺缺乏症之病症的方法。
在某些實施態樣中，經氘化多巴胺衍生物具有如US 8,168,820、US 8,247,603、或者WO 2014/0122184 A1所揭露的結構。
在本發明的某些實施態樣中，經氘化的多巴胺衍生物具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物：，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氖富集率；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
在本發明的某些實施態樣中，經氘化的左旋多巴衍生物具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物：，其中， R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差至少7個百分點。在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差至少約7個百分點。在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差至少10個百分點。在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差至少約10個百分點。在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差至少15個百分點。在某些實施態樣中，R2及R3的氘富集率係相差至少20個百分點。
在某些實施態樣中，R4係選自包含以下之群組：氫、氘、甲基、全氘代甲基(perdeuteromethyl)、乙基、全氘代乙基、丙基、全氘代丙基、丁基、全氘代丁基、C1至C6-烷基(其可為支鏈或非支鏈)、或C5至C6-環烷基、氘化或部分氘化的C1至C6-烷基(其可為支鏈或非支鏈)、或氘化或部分氘化的C5至C6-環烷基。
在某些實施態樣中，R4係選自包含以下之群組：氫、氘、甲基、全氘代甲基、乙基、全氘代乙基、丙基、全氘代丙基、環己基、以及全氘代環己基。
在某些實施態樣中，R4係氫。
在某些實施態樣中，R4係甲基。
在某些實施態樣中，R4係乙基。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物具有下式IIa結構：
與具有下式IIIa之經氘化左旋多巴衍生物、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物相混合，，其中，R4係氫、氘、C1至C5-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C5-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團；以及每個以D所指定的位置具有0.02%至100%的氘富集率。
在某些實施態樣中，經氘化左旋多巴衍生物具有式II結構： 與具有下式III結構及/或式IV結構之經氘化左旋多巴衍生物、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物相混合， 其中，R4係氫、氘、C1至C5-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C5-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團；以及每個以D所指定的位置具有0.02%至100%的氘富集率。在某些實施態樣中，R4係氫。
在某些實施態樣中，式II結構之經氘化左旋多巴衍生物係選自：L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸甲酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸丙酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸環己酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代甲基酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代乙基酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代丙基乙基酯、以及L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代環己基酯、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物；其中，具有式III結構或式IV結構的該經氘化左旋多巴衍生物係選自：L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸甲酯、 L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸丙酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸環己酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代甲基酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代乙基酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代丙基乙基酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸全氘代環己基酯、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物。
在某些實施態樣中，具有式II結構之該經氘化的左旋多巴衍生物係選自：L-2-胺基-2,3,3-三氖-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸甲酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸丙酯、L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸環己酯、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物；及其中，具有式III結構或式IV結構之該經氘化的左旋多巴衍生物係選自：L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸甲酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸丙酯、以及L-2-胺基-2,3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸環己酯、或其立 體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物。
在某些實施態樣中，式II結構之經氘化左旋多巴衍生物的百分比係0.1%至99.9%，5%至99%、78%至99%、或約88%至約98%的範圍內。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約88%至約92%的範圍內。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約90%。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約95%至約99%。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約96%至約98%。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約97%。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約98%。在某些實施態樣中，式II結構的化合物的百分比係約78%至約82%。
在某些實施態樣中，式III及/或式IV的結構化合物的百分比係0.1%至99.9%、5%至99%、78%至99%、或約88%至約98%的範圍內。在某些實施態樣中，式III及/或式IV的結構化合物的百分比係約88%至約92%。在某些實施態樣中，式III及/或式IV結構的化合物的百分比係約90%。在某些實施態樣中，式III及/或式IV結構的化合物的百分比係約95%至約99%。在某些實施態樣中，式III及/或式IV結構的化合物的百分比係約96%至約98%。在某些實施態樣中，式III及/或式IV結構的化合物的百分比係約97%。在某些實施態樣中，式III及/或式IV結構的化合物的百分比係約98%。在某些實施態樣中，式III及/式IV結構的化合物的百分比係約78%至約82%。
在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具 有不少於約10%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約50%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約70%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約80%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約90%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約95%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約96%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約97%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約98%的氘富集率。在某些實施態樣中，每個以D所指定的位置獨立具有不少於約99%的氘富集率。
在某些實施態樣中，該經氘化的兒茶酚胺衍生物係化合物1：
其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的氘富集率；以及其他被D所佔據的位置具有超過97%的氘富集率。在某些實施態樣中，被D所佔據的位置具有超過98%的氘富集率。
在某些實施態樣中，本文所揭露的經氘化的兒茶酚 胺衍生物包括但不限於化合物1，係以每日約25毫克至約3克的用量投予。在某些實施態樣中，每日約100毫克至約1500毫克。此每日用量可每日以一次劑量投予或以兩次、三次、四次、或更多次的分開劑量投予。在某些實施態樣中，本文所揭露的經氘化的兒茶酚胺衍生物包括但不限於化合物1，係以每日約25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、或2400毫克的用量投予；在其他實施態樣中，可每天以兩次、三次、或四次投予每一劑量。每一劑量無須精準地相等但通常係相似的。在某些實施態樣中，化合物1係以每劑量單位約10毫克至約500毫克的用量投予。在某些時態樣中，化合物1係以每劑量單位自約25毫克至約200毫克的用量投予。在某些實施態樣中，化合物1係以每日兩次、三次、或四次，每劑量單位約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450、或500毫克的用量投予。
在某些實施態樣中，奧匹卡朋係以約5毫克至約1200毫克的劑量投予。在某些實施態樣中，奧匹卡朋係以約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、200、400、800、或1200毫克的用量投予。在某些實施態樣中，奧匹卡朋係以約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克、約45毫克、約50毫克的用量投予。
在某些實施態樣中，AADC抑制劑包括但不限於碳 度巴及芐絲肼，其係以每日約12.5毫克至約200毫克的劑量投予。在某些實施態樣中，碳度巴係以每日約12.5毫克、約25毫克、約37.5毫克、約50毫克、約67.5毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、或約200毫克的用量投予。此每日用量可每日以一次劑量投予或以兩次、三次、四次、或更多次的分開劑量投予，且通常會與經氘化兒茶酚胺衍生物同時調配或給予。
在某些實施態樣中，式I至IV的任一化合物可包括單一鏡像異構物、單一非鏡像異構物、鏡像異構物的混合物(即，(+)-鏡像異構物以及(-)-鏡像異構物的混合物)、非鏡像異構物的混合物、以重量計約90%或更多之(-)-鏡像異構物以及以重量計約10%或更少之(+)-鏡像異構物的混合物、以重量計約90%或更多(+)-鏡像異構物以及以重量計約10%或更少之(-)-鏡像異構物的混合物、個別的非鏡像異構物、或其非鏡像異構物的混合物。
本文所揭露的化合物也可含有其他元素之較少存在的同位素，包括但不限於碳的13C或14C、氮的15N、以及氧的17O或18O。
在某些實施態樣中，本文所揭露之經氘化化合物維持相應之非同位素富集分子的有益方面，同時實質上增加最大耐受劑量，降低毒性，增加半衰期(T1/2)，降低最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(Cmax)，降低有效劑量並從而降低非機制相關的毒性，及/或降低藥物-藥物交互作用的可能性。
本文所載之所有刊物以及文獻係藉由引入其全部內容以明確併入本文以供參考。然而，對於在所併入的刊物或文獻 中之任何類似或相同術語且其係在此文件中已提出或已明確定義者，則在此文件中那些已明確提出術語定義或意義者則如此文件之定義。
如本文所用，以下術語具有所指示的意義。
除非另有特別說明，單數術語「一(a/an)」以及「該(the)」可指複數物件。
本文所用的術語「約(about)」係意旨限定修改的數值，表示作為誤差範圍內之可變量的數值。當沒有特定的誤差範圍時，例如在圖表或數據表中所給出的平均值的標準差係被界定，術語「約」應被瞭解其意思係包含所載數值以及包括無條件捨去或無條件進位至此數字的範圍，同時考慮有效數字。
術語「氘富集率」係指在分子的給定位置中併入氘以取代氫的百分比(等同於莫耳百分比)。舉例言之，在給定位置之氘富集率為1%意為在給定樣本中的1%分子在特定位置上含有氘。因為氘的自然存在分布係約0.0156%，使用非富集起始原料合成之化合物中的任何位置的氘富集率係約0.0156%。可使用本領域技術人士已知的習用分析方法(包括質譜儀以及核磁共振光譜儀)測定氘富集率。
當描述分子中給定位置時界定該給定位置「係氘」，或當分子結構式中給定位置使用記號「D」，意為該給定位置係富含高於自然存在氘分布的氘。在一個實施態樣中，氘富集率係指在給定位置不少於約1%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約5%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約10%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約20% 的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約50%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約70%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約80%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約90%的氘，在另一個實施態樣中係指在給定位置不少於約98%的氘。
術語「同位素富集率」係指在分子給定位置中併入元素之不大普遍的同位素以取代較普遍的同位素的百分比。
術語「非同位素富集」係指各種同位素的百分比係實質上與自然存在之百分比相同的分子。
本文所揭露的化合物中存在不對稱中心。取決於對掌性碳原子週圍取代基的組成，這些不對稱中心係由符號「R」或「S」符號所指定。應當理解本發明包含所有立體化學異構物形式，包括非鏡像異構物、鏡像異構物、以及表異構物(epimeric)形式，也包括D-異構物及L-異構物、及其混合物。化合物的個別立體異構物可自含有掌性中心的起始原料合成製備，或者藉由例如轉換為非鏡像異構物的分離、接者分離或再結晶、層析技術、在掌性層析管上直接分離鏡像異構物、或其他本領域已知的任何適當的方法來製備。具有特定立體化學的起始原料係可商購的或可自本領域已知的技術製造或解析而得。此外，本文所揭露的化合物可以幾何異構物存在。本發明包括所有順式、反式、正側(syn)、反側(anti)、異側(entgegen，E)、以及同側(zusammen，Z)異構物，還有其適當的混合物。此外，化合物可以互變異構物存在，所有的互變異構物係由本發明提供。此外，本文所揭露的化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受溶劑(例如，水、 乙醇、或其類似)的溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式被認為與非溶劑化形式相等。
術語「鍵結」係指兩個原子或兩個部分(當被鏈結的原子屬於較大子結構的一部分時)之間的共價鍵。除非另外特別規定，鍵結可係單鍵、雙鍵、或三鍵。在分子式中，兩個原子間的虛線表示在那位置上存在或不存在額外的鍵結。
本文使用的術語「病症、症」與術語「疾病」、「症候群」、以及「症狀」(作為醫學症狀)一般係同義詞，且可互換參考使用，其所有皆反應人體或動物體的異常症狀或損害正常功能的異常症狀，通常可藉由可區別的跡象及病徵顯現。
術語「治療(treat、treating、treatment)」意即包括減緩或除去病症或與該病症相關的一或多種病徵；或者減緩或根除該病症本身的病因。本文所使用之病症的「治療」意旨包括預防。術語「預防(prevent、preventing、prevention)」係指延緩或避免一病症的發病；及/或其伴隨的病徵、阻止個體罹患病症、或減少個體罹患病症的風險。
術語「治療有效量」係指化合物在投予時的用量係足以預防所欲治療病症的發展、或減緩所欲治療病症一定程度之一或多種病徵。術語「治療有效量」也係指化合物的用量係足以引起研究人員、獸醫、醫師、或臨床醫師所尋求之細胞、組織、系統、動物、或人類的生物或醫學反應。
術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類(例如，人類、猴子、猩猩、大猩猩等，較佳係人類)、齧齒類(例如、兔子、老鼠、沙鼠、倉鼠、白鼬等)、兔類動物、豬類動物(例如、 豬、小型豬)、馬、犬、貓、及其類似。本使用的術語「個體」及「患者」可互換參考使用，舉例言之，對於哺乳類個體而言，可例如為人類患者。
術語「組合治療」意即投予二或多個治療藥劑以治療本發明所描述的病症。此投予包含以實質上同時的方式共同投予這些治療劑，例如，在具有固定比例之活性成分的單一膠囊中，或在每個活性成分之多個分開的膠囊中。此外，此投予也包含依順序或以任何順序使用每個種類的治療劑。在每一種狀況中，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述病症上的有益效果。
本文所使用的術語「多巴胺」可包括天然的多巴胺以及由經氘化左旋多巴衍生物(例如，化合物1)所形成的多巴胺。特別是紋狀體多巴胺含量係被報導且沒有明確地與非經氘化多巴胺相比較。此二者被預期均可提供多巴胺缺乏症的治療。
術語「多巴胺缺乏症」係指病症之部分病理係在中樞神經系統中多巴胺之慢性缺乏及/或可以左旋多巴或多巴胺藥物治療的病症。此病症可涉及損傷中樞神經系統中的多巴胺產生細胞，及/或經破壞的酪胺酸或左旋多巴傳遞，或經破壞的酪胺酸脫羧酶或DOPA-脫羧酶活性。多巴胺缺乏症包括，但不限於帕金森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症(也被稱為「多巴胺反應性肌張力不全症」、「有晝夜變化之遺傳性進行性肌張力不全症」、「瀨川氏病(Segawa’s disease)」、及「瀨川氏症(Segawa’s dystonia)」)、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)，以及其他非典性帕金森 氏症候群的所有形式，包括藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒(例如，來自錳、MPTP等)及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。在某些實施態樣中，多巴胺缺乏症係帕金森氏症。本發明所揭露的方法及組合物也可用以抑制泌乳激素分泌，用於刺激生長激素的釋放。
本文使用的術語「降低紋狀體多巴胺含量變化」應被理解為平滑化或降低紋狀體多巴胺之在時間與濃度曲線中(在藥物動力學方面)的峰谷比(peak-to-trough ratio)，並降低多巴胺受體的脈衝刺激(在治療方面)。都是在個體的腦中提供更穩定的多巴胺含量，例如可避免與關閉時間相關的低含量多巴胺以及與例如運動異常之副作用有關的高含量多巴胺。
術語「治療上可接受」係指適於用以接觸患者組織而沒有過多毒性、刺激、過敏反應、免疫原性，具有合理的利益/風險比，且對於他們預期的用途是有效的化合物(或鹽、前驅物、互變異構物、兩性離子形式等)
術語「醫藥上可接受載劑」、「醫藥上可接受賦形劑」、「生理上可接受載劑」、或「生理上可接受賦形劑」係指醫藥上可接受材料、組合物、或載體，例如液體或固體添加劑、稀釋劑、溶劑、或封裝材料。每一個組分必須為「醫藥可接受」，意即與醫藥調配物中的其他成分相容。其必須適合用於與人體及動物的組織或器官接觸而沒有過多毒性、刺激、過敏反應、免疫原性、或其他問題或併發症，具有合理的利益/風險比。
術語「活性成分」、「活性化合物」、以及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥上可接受賦形劑或載劑一起投予至個 體的化合物，其係用以治療、預防、或減緩病症的一或多種病徵。
術語「藥物」、「治療劑」、以及「化學治療劑」係指用以投予個體以治療、預防、或減緩病症之一或多種病徵的化合物、或其醫藥組合物。
術語「前驅物」係指本文所揭露之化合物的官能性衍生物，且在體內容易轉化為母化合物(parent compound)。因為在一些情況下，前驅物較母化合物容易投予，所以前驅物通常係較有用的。舉例言之，藉由口服之前驅物係生物可利用的，但母化合物不是。相較於母化合物，前驅物也可增強醫藥組合物的溶解度。前驅物可藉由各種機制，包括酵素作用過程以及代謝水解轉換為母藥物。
本文所揭露的化合物可以治療上可接受鹽存在。本文所使用的「治療上可接受鹽」表示本文所揭露化合物的鹽或兩性離子係如本文所定義之治療上可接受。可在化合物的最後分離以及純化中以製備鹽或藉由與合適的酸或鹼反應以分離鹽。治療上可接受鹽包括酸加成鹽以及鹼加成鹽。
適合用於製備醫藥上可接受鹽的酸包括，但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸(cyclamic acid)、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄醣醛酸、L-麩胺酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴 酸、氫氯酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、十八烯酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、糖二酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸、以及戊酸。
適合用於製備醫藥上可接受鹽的鹼包括，但不限於無機鹼，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅、或氫氧化鈉；以及有機鹼，例如一級、二級、三級、以及四級的脂族和芳族胺，包括L-精胺酸、芐胺、芐星(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙基胺、二甲基胺、二丙基胺、二異丙基胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙基胺、乙二胺、異丙基胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴胺酸、嗎啉(morpholine)、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲基胺、哌啶、哌嗪、丙基胺、吡咯烷、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧(quinuclidine)、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲基胺、三乙基胺，N-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、以及胺基丁三醇。
雖然本發明的化合物可以原料化合物投予，其也可以醫藥組合物的形式呈現。因此，本發明也提供包含一或多種本發明所揭露之某些化合物的醫藥組合物，或者一或多種醫藥可接受鹽、前驅物、或其溶劑化物，以及一或多種其醫藥上可接受載劑以及視需要的一或多種其他治療成分。適當的調配物係取決於 所選的投予途徑。任何本領域已知的技術、載劑、以及賦形劑可如本領域所理解之適合地使用。本發明所揭露的醫藥組合物可以本領域已知的任何方法製造，例如，藉由習用之混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研磨，乳化，包封，包埋、或壓縮加工的方法。醫藥組合物也可經調配為經改良的釋放劑型。此劑型可以本領域的習用方法及技術來製備。
儘管最合適的途徑取決於例如接受者的症狀以及病症，組合物包括適合口服、直腸投予、以及局部投予(包括皮膚，口腔，舌下和眼內)的那些組合物。組合物可合宜地存在於單元劑型中，且可以醫藥領域中已知的方法來製備。一般而言，此方法包括將本發明的化合物或醫藥鹽、前驅物、或其溶劑化物(「活性成分」)與構成一或多種輔助成分的載劑結合的步驟。一般而言，可藉由將活性成分均勻且緊密地與液體載劑或經細碎固體載劑或其二者結合，然後，必要時將產品塑造為所需調配物。
本文所揭露之適用於口服的化合物調配物可存在於分散單元中，例如包含預訂量活性成分的膠囊、藥包、或片劑；作為粉末或顆粒；作為溶液或非水溶液；或作為水包油液體乳劑或油包水之液體乳劑。活性成分也可存在於丸劑(bolus)、膏劑(electuary)、或糊劑(paste)。
可用以口服的醫藥製劑包括片劑、明膠製成的插接式膠囊(push-fit capsule)，以及明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成的軟式密封膠囊。可藉由視需要與一或多種輔助成分壓縮或模製來製備片劑。可藉由在合適的機器中壓縮活性成分為自由流動的形式(例如粉末或顆粒)，視需要與黏著劑、惰性稀釋劑、 或潤滑劑、介面活性劑、或分散劑混合來製備經壓縮片劑。可藉由在合適的機器中針對以惰性液體稀釋劑潤濕經粉末化化合物的混合物進行模製以製備經模製片劑。片劑可視需要經塗佈或刻痕並經調配以提供活性成分的緩慢釋放或控制釋放。所有用於口服投予的調配物應為適合此投予的劑量。插接式膠囊可含有活性成分，並與填充物(例如，乳糖)、黏結劑(例如，澱粉)、及/或潤滑劑(例如，滑石或硬脂酸鎂)、以及視需要之穩定劑相混合。在軟式膠囊中，活性成分可溶解或懸浮於適合的液體中，例如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。此外，可添加穩定劑。糖衣錠核心具有合適的塗佈。為此目的，可使用經濃縮的糖溶液，其可視需要含有***膠、滑石、聚乙烯氫吡咯酮、卡波姆凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、快乾漆溶液(lacquer solutions)、以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可添加染料或色素至片劑或糖衣錠塗佈中以辨別或表示活性化合物劑量的不同組合。
對於口服投予以及或舌下投予，組合物可採取以習用方法調配而成的片劑、片劑(lozenge)、錠劑(pastille)、或凝膠。此組合物可在經調味的基質(例如，蔗糖以及***膠或龍膠)中包含活性成分。
化合物也可經調配為直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習用栓劑基質(例如，可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
本發明所揭露的某些化合物可局部投予，其係藉由非全身性投予。此包括將本發明揭露的化合物施用到表皮或頰腔 並將這種化合物滴注到耳朵，眼睛和鼻子中的應用，使得化合物不會顯著地進入血流中。相反的，全身性投予係指口服投予、靜脈投予、腹膜內投予、以及肌肉內投予。
適於局部投予的調配物包括適合滲透過皮膚至發炎部位的液體、或半液體製劑，例如凝膠、擦劑(liniment)、塗劑(lotion)、霜劑、膏劑(ointment)、或糊劑，以及適於投予至眼睛、耳朵、或鼻子的滴劑。
對於吸入投予，化合物可自吸入器、霧化加壓套件、或其他傳送空氣微粒噴霧的習用方式遞送。加壓套件可包含合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他合適的氣體。在加壓氣溶膠(aerosol)的情況下，可藉由傳送經計算用量的閥來提供確定的劑量單位。或者，藉由吸入或吹入投予，本發明的化合物可採取乾粉組合物的形式，例如，化合物以及合適之粉末基質(例如，乳糖或澱粉)的粉末混合物。粉末組合物可存在於單元劑型中，例如，膠囊、藥筒(cartidges)、明膠、或泡鼓包裝(blister pack)，粉末可借助吸入器或吹入器投予。
較佳的單元劑量調配物係含有如下所界定之有效劑量的活性成分或活性成分的適當部分。
化合物可以每日0.1毫克/公斤至500毫克/公斤的劑量投予。片劑或其他以分散單元所提供的製劑可通常含有一量之一或多種化合物，該化合物係在該劑量或其倍數同樣有效，舉例言之，單元含有5毫克至1000毫克，通常約10毫克至300毫克。
可與載劑材料結合以製造單一劑型之活性成分的劑量會視所治療的主體及投予的特定模式而有所改變。
化合物可以不同模式投予，例如口服或局部投予等。投予至患者之化合物的精確劑量將由巡診醫師所負責。用於任一特定患者的特定劑量含量會取決於各種不同因子，包括所採用之特定化合物的活性、年紀、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、投予途徑、***率、藥物組合、所治療的準確病症、以及所治療病症的嚴重程度。此外，投予途徑也會根據病症及其嚴重程度而有所不同。
可以長期投予化合物，此即用於延長的時間，包括在患者的整個生命期間減緩或控制或限制患者病症的病徵。
在患者狀況改善的情況下，依醫師的斟酌可持續或暫時停止投予化合物一段時間(即，「休藥期(drug holiday)」)。
一旦患者的症狀發生改善，若必要則投予維持劑量。接者，當病徵的機能達到病症被改善的含量時，可降低投予的劑量或頻率、或其二者。然而，在病徵之任何復發的長期基礎下，患者可能需要間歇性的治療。
本文所揭露的是治療多巴胺缺乏症的方法，包含投予具有或預期具有病症之個體醫療有效量之如本發明所揭露之左旋多巴的經氘化衍生物以及奧匹卡朋，或其醫藥上可接受鹽、其溶劑化物、或前述之任一者的前驅物、或其立體異構物的組合。
在某些實施態樣中，治療多巴胺缺乏症的方法，包含投予個體醫療有效量之如本發明所揭露之左旋多巴的經氘化衍生物(或其醫藥上可接受鹽、其溶劑化物、或前述之任一者的前 驅物、或其立體異構物)及奧匹卡朋的組合，達到與對應之非同位素富集的化合物相較之下的以下功效：(1)降低個體間化合物或其代謝物在血漿中含量的變異；(2)增加化合物的平均血漿含量或降低每劑量單位之化合物之至少一代謝物的平均血漿含量；(3)改善至少一臨床上有意義的病症控制結果；或(4)在治療病症期間改善臨床效果。多巴胺缺乏症涉及損傷中樞神經系統中的多巴胺產生細胞，及/或破壞的酪胺酸或左旋多巴傳遞，或經破壞的酪胺酸脫羧酶或DOPA-脫羧酶活性。多巴胺缺乏症包括，但不限於帕金森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症(也被稱為「多巴胺反應性肌張力不全症」、「有晝夜變化之遺傳性進行性肌張力不全症」、「瀨川氏病」、及「瀨川氏症」)、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症、及進行性核上眼神經麻痺症，以及其他非典性帕金森氏症候群的所有形式，包括藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒(例如，來自錳、MPTP等)及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
改善病症控制及/或病症根除結果，或改善臨床效果的例子包括，但不限於，自統一帕金森氏症評分量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS))或其一或多個子量表之基線的改變，該子量表例如，運動分數；更頻繁及更長的運動開啟時間；減少至開啟之間的持續時間；改善病患及臨床醫師總體改變的印象量表(global impression of change)；以及減少AIMS不自主性運動分數。
除了用於人體治療外，本文所揭露的某些化合物以 及調配物可用於同伴動物、外來動物、以及農場動物，包括哺乳類、齧齒類及其類似的獸醫治療。更佳的動物包括馬、狗、猴子、以及貓。
組合治療
本文所揭露的組合治療係用以治療多巴胺缺乏症。本發明所揭露的任一化合物的治療效果可藉由投予佐劑而提升(即，佐劑本身可具有最小的治療助益，但與其它的治療劑組合可提升對病患的整體治療助益)。
可以此類其他的試劑、佐劑、或藥物之通常使用的途徑以及用量與本發明所揭露的化合物同時或順序投予。當本發明所揭露的化合物係與一或多種其他的藥物同時使用時，除了本文所揭露的化合物外，還可使用含有此類其他藥物的醫藥組合物，但並不是必需的。
因此，在某些方面，某些實施態樣提供在所需個體中治療多巴胺缺乏症的方法，該治療包含投予所述個體本發明所揭露之足以減少個體病症之病徵及/或進程之化合物的用量，並與至少一種額外的試劑組合治療所述病症。在相關方面，某些實施態樣提供包含本發明所揭露之至少一種化合物與一或多種額外試劑組合的治療組合物以治療多巴胺缺乏症。
用以製備化合物的一般合成方法
可藉由採用經氘化試劑之合成技術將同位素氫摻入至本發明所揭露的化合物中，從而預先決定摻入率；及/或交換技術，其中摻入率係由平衡條件所決定，且大幅度地取決於反應條件。合成技術，藉由已知同位素含量之氚化或氘化試劑直接且 特定加入氚或氘可產生高的氚或氘豐度(abundance)，但會受限於所需的化學性質。另一方面，交換技術，可能產生較低的氚或氘摻入，同位素通常分布在分子的許多位置上。
本發明所揭露的化合物可藉由本領域技術人士已知的方法及其例行性的修改來製備，及/或按照本發明實施例部分所描述的類似流程及其例行性修改來製備，及/或DaSilva et al.,Appl.Radiat.Isot., 1993, 44(4),673-676；Popp et al.,J.Pharm.Sci., 1978, 67(6),871-873；Ivanov et al.,Heterocycles 2001, 55(8),1569-1572；US 2,830,993；US 3,045,021；WO 2007/130365；WO 2008/058261所發現的流程及其例行性修改來製備，此處所載文獻之全文係併於此處以供參考。可藉由以下任何方案及其習用之修改來製備本文所揭露的化合物。
本發明藉由以下實施例更進一步說明。所有的IUPAC名字係使用CambridgeSoft’s ChemDraw 11.0所產生。
化合物的製備
可由至少兩個主要方法執行經氘化兒茶酚胺衍生物的製備。一個方法係將具有一定氘富集率的化合物與在一定位置只有氫或只有高富集(>98% D)氘取代的化合物相混合。藉由混合至少二化合物可獲得在任何位置上所需氘的富集率含量。其他的製備方法係在本發明之化合物的製備加工中加入特定經富集的起始原料至一定步驟中。
WO-A 2004/056724及WO-A 2007/093450已揭露氘富集之兒茶酚胺衍生物的製備。如本發明所揭露，所揭露之選擇性經氘化DOPA衍生物的製備係具有在分子內相應位置之氘富集 率為至少98%。
一個較佳的合成方法係示於方案1。可藉由加入未經氘化離析物3a及/或4及/或5至相應之經氘化的化合物以製備經氘化兒茶酚胺衍生物。經氘化以及未經氘化化合物的比例係以這樣的方式進行調整以獲得終產物的所需比例。此製造方法的優點在於無須其他的混合步驟。根據定義所獲得的產物不再為混合物。
前述化合物的酯可藉由本領域已知的方法製造，例如藉由使用合適的酸催化劑以及醇，並視需要伴隨適當的保護步驟。
根據方案1製備化合物1：α,β,β*-D3-L-DOPA(L-2-胺基-2,3,3*-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸)
由前述所揭露方法獲得的化合物1在由D*所指定的β*位置上具有90%的氘富集率。
化合物1的製備：α,β,β*-D3-L-DOPA(L-2-胺基-2,3,3*-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸)
或者，藉由混合10%之L-2-胺基-2,3(S)-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸以及90%之L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(所有3個位置的氘富集率>98%)以獲得在由D*所指定之β*位置上具有90%氘富集率的化合物1。請參見例如WO2014/122184A1。
C 9 H 8.1 2 H 2.9 NO 4 的實驗數據
藉由NMR光譜測定氘化的程度。為此目的，紀錄500MHz光譜儀的NMR光譜。使用d6-DMSO作為溶劑。以下表3示出所測試化合物中以D表示之相應位置以及光譜的積分(AUC=曲線下面積)，反應相應位置處的氫含量。
NMR結果
位置 積分(AUC)
起始原料L-2-胺基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸的製備係描述於WO 2004/056724A1，起始原料L-2-胺基-2,3(S)-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸的製備係描述於WO 2007/093450A1。
為了獲得適合用於帕金森氏症之藥劑的醫藥產品，在混合化合物後，可進一步如下列實施例所示來處理該混合物。
奧匹卡朋(5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇，此處稱為「化合物A」)係揭露於US 2014/0045900A1。
步驟1在室溫下將1,1-羰基二咪唑(0.24克，1.45毫莫耳)一次性地加至3,4-二芐氧基-5-硝基苯甲酸(0.50克，1.319毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫升)中的攪拌溶液，攪拌90分鐘後，一次性地加入2,5-二氯-N'-羥基-4,6-二甲基菸鹼醯胺(0.40克，1.45毫莫耳)。所得混合物在135℃下攪拌5小時然後在室溫下置放整夜。將反應混合物倒入冰的2N鹽酸(100毫升)中，然後濾出所得沉澱物，以水清洗並風乾。在異丙醇中再結晶得到淡黃色固體(0.55克，72%)。
步驟2將脲-過氧化氫加成錯合物(0.41克，4.33毫莫耳)一次性地加至先前所獲得固體(0.50克，0.866毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之攪拌溶液。在冰水浴中冷卻混合物並滴加三氟醋酸酐(0.73克，3.46毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物整夜然後濾出不溶物。以水以及鹽水清洗不溶物，以無水硫酸 鎂乾燥，過濾並蒸發。殘留物自異丙醇中結晶並得到淡黃色固體(0.35克，68%)。
步驟3在-78℃在氬氣氛中將三溴化硼(0.38克，1.5毫莫耳)滴加至先前所獲得固體(0.30克，0.5毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中的攪拌溶液。在室溫下攪拌所得的紫色懸浮液1小時，接者再次冷卻至-78℃，並加入水小心地水淬。在室溫下攪拌1小時後，濾出不溶物，以水清洗並在50℃下乾燥。在真空下得到熔點為237℃至240℃之黃色結晶的所欲化合物(0.18克，87%)。
其他的化合物及組合物通常可使用前述方法來製備。
調配物實施例
經氘化兒茶酚胺衍生物的調配物
以下調配物係作為調配經氘化兒茶酚胺衍生物的實施例。可參照例如WO 2014/122184A1。在以下任何的例子中，經氘化兒茶酚胺衍生物，例如化合物1可以治療有效量或次醫療有效量投予。劑量的例子包括17.5毫克、20毫克、25毫克、35毫克、40毫克、以及50毫克。下表係示出調配物的非限制性實施例。
經氘化兒茶酚胺衍生物，例如化合物1可與奧匹卡朋分開調配，接者與奧匹卡朋組合投予。
調配物1a-1h：含化合物1之具有薄膜塗佈的片劑
製備：在強制混合器中將化合物1與高度分散的二氧化矽在聚維酮(povidone)以及山梨醇的溶液中粒化。乾燥及篩選顆粒，與預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、以及微晶纖維素混合，接者與硬脂酸鎂組合並加壓為片劑。片劑係經經丙基甲基纖維素、聚乙二醇(Macrogol)、二氧化鈦以及滑石薄膜塗佈。
經氘化兒茶酚胺衍生物例如化合物1可與奧匹卡朋以AADCi(例如，碳度巴)分開調配，接者與奧匹卡朋組合投予。
調配物2a-2f：含有化合物1及碳度巴之具有薄膜塗佈的片劑
製備：在強制混合器中將化合物1、碳度巴與高度分散的二氧化矽在聚維酮以及山梨醇的溶液中粒化。乾燥及篩選顆粒，與預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、以 及微晶纖維素混合，接者與硬脂酸鎂組合並加壓為片劑。片劑係經羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦以及滑石薄膜塗佈。
調配物3a-3f：含有微膠囊化之化合物1及碳度巴的具有薄膜塗佈的片劑
製備：在桶混合器中化合物1、碳度巴、山梨醇、以 及丙烯酸樹脂(Eudragit)係與酒石酸、高度分散的二氧化矽、聚維酮、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、以及微晶纖維素微膠囊化並均質化，接者與硬脂酸鎂組合並加壓為片劑。片劑係經羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦以及滑石薄膜塗佈。
調配物4a-4f：含有微膠囊化之化合物1及芐絲肼的具有薄膜塗佈的片劑
製備：如上調配物2所述。
調配物5a-5f：含有化合物1及芐絲肼之具有薄膜塗佈的片劑
製備：在強制混合器中將化合物1、碳度巴與高度分散的二氧化矽在聚維酮以及山梨醇的溶液中粒化。乾燥及篩選顆粒，與預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、以 及微晶纖維素混合，接者與硬脂酸鎂組合並加壓為片劑。片劑係經羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦以及滑石薄膜塗佈。
上述調配物及其變體可與奧匹卡朋組合投予。
奧匹卡朋的調配物
以下為調配奧匹卡朋的實施例。參見例如US 2014/0045900 A1。在以下任一的實施例中，奧匹卡朋係以治療上有效量或次醫療有效量投予。劑量的例子包括5、15、30、25、及50毫克。
調配物6：奧匹卡朋
調配物7：奧匹卡朋
調配物8：奧匹卡朋
奧匹卡朋可從而與經氘化兒茶酚胺衍生物分開調配，接者與經氘化兒茶酚胺衍生物，及視需要與額外的藥劑例如AADCi一起組合投予。
經氘化兒茶酚胺衍生物的組合調配物
或者，經氘化兒茶酚胺衍生物例如化合物1可與奧匹卡朋，以及視需要的AADCi例如碳度巴或芐絲肼一起調配。
調配物9a-9g、10a-10g、11a-11g、12a-12g、13a-13g、14a-14g、15a-15g、以及16a-16g：含有化合物1、碳度巴、以及奧匹卡朋的具有薄膜塗佈的片劑
薄膜塗佈片劑的製備係如前述調配物1所述。
生物活性試驗
在斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠中的微透析分析：
重量約225克的母斯普拉-道來大鼠係飼養在12小時光照/黑之循環的環境中並保持在可自由取用標準實驗室飲食及飲水的情況下。在實驗前，植入微透析分析探針至紋狀體中。在實驗期間，持續泵送生理緩衝溶液通過微透析分析探針並逐部分收集。以HPLC以及電化學檢測(標準紋狀體微透析分析模型)量測這些樣本中多巴胺以及其他兒茶酚胺衍生物的濃度。習知左旋多巴(加碳度巴)的應用會導致紋狀體腦組織之細胞外空間中的多巴胺增加。如前所述的經氘化左旋多巴(加碳度巴)導致多巴胺的半衰期延長(約兩倍)並提升中樞生物有效性(如本申請先前所述)。類似於此之實驗進行結果係示於第1圖。預期以2毫克/公斤奧匹卡朋額外預處理大鼠可額外提升多巴胺的中央半衰期並產生更高的中央生物有效性以及「平滑的」多巴胺含量(根據Bonifácio et al.(2015)的方法，參見PubMed Commons下方的意見，Br J Pharmacol.172(7)：1739-52)。
化合物1+奧匹卡朋/恩他卡朋
為了測定SD-1077與奧匹卡朋組合是否較SD-1077與恩他可朋組合來得佳，使用可產生相當程度之周邊COMT抑制劑量的恩他卡朋以及奧匹卡朋，因此其增強DA含量的能力可歸因於中樞COMT的抑制而非至腦中供應較多的L-DOPA。
投予左旋多巴+碳度巴的單一口服劑量至成體公大鼠中，接者以口服劑量的載體或以單一口服劑量之奧匹卡朋或恩他卡朋(30毫克/公斤)預處理2小時。COMT衍生代謝物3-OMD之血漿濃度的藥效動力學端點係降低的。此發現示出30毫克/公 斤劑量的奧匹卡朋以及恩他卡朋對維斯塔爾大鼠中3-OMD的血漿含量產生最大的效果。參見第2圖。
帕金森氏運動機能以及運動異常的齧齒動物模型
重量約225克的母斯普拉-道來大鼠係飼養在12小時光照/黑之循環的環境中並保持在可自由取用標準實驗室飲食及飲水的情況下。大鼠藉由單側注射神經毒素6-OHDA來造成損傷。藉由在腹腔注射2.5毫克/公斤D-***後量測旋轉功能(rotational activity)來確認損傷。藉由量測藥物所引起的對側旋轉評估抗帕金森氏症效果(運動機能上的效果)。建立劑量效應以測定在i)習用左旋多巴；ii)習用左旋多巴加奧匹卡朋；iii)經氘化左旋多巴(化合物1)；以及iv)經氘化左旋多巴加奧匹卡朋之間的等效(同等療效)劑量。藉由針對動物之異常不自主性運動評分以評估重複治療後的運動異常。藉由觀察者針對四肢、軸心、以及口舌不自主性運動的實驗設計進行盲測評分。記錄以控制組化合物L-DOPA造成之效果的百分比表示之運動效果，以運動效能上產生相同效果之L-DOPA劑量之百分比表示之等效劑量。如WO 2014/122184A1所揭露，在低劑量時，化合物1(α,β,β*-D3-L-DOPA)、α,β,β-D3-L-DOPA、以及α,β,-D2-L-DOPA與L-DOPA同樣效果，且相較於L-DOPA、以及經氘化之左旋多巴，化合物1(經氘化左旋多巴加奧匹卡朋)顯示出最低等效劑量。
在維斯塔爾大鼠中帕金森氏症運動機能的6-羥基多巴胺模型
重約225克之CD/維斯塔爾大鼠飼養在標準溫度(22±1℃)、光控制環境(自7am至8pm開燈)、並可自由取用食物及水的環境中。藉由單側注射神經毒素6-OHDA至前腦內側 神經束中以損傷大鼠。在6-OHDA損傷手術後，動物有14天的損傷成熟期。在阿波嗎啡(0.5毫克/公斤，皮下注射)損傷後的研究第15天，執行不對稱旋轉測試以驗證損傷成功。
在第17天以及經阿波嗎啡篩選後的老鼠係以50毫克/公斤L-Dopa+25毫克/公斤碳度巴(口服)進行篩選，進行旋轉功能量測90分鐘。藉由對藥物引起之對側旋轉的量測評估抗帕金森氏症的效果(在運動機能上的效果)。
實驗設計
■組1：以載體/L-Dopa/SD-1077(7.5毫克/公斤；10毫升/公斤)與兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(COMTi)奧匹卡朋處理16隻大鼠。
■組2：以載體/L-Dopa/SD-1077(12毫克/公斤；10毫升/公斤)與COMTi奧匹卡朋處理16隻大鼠。
■組3：以載體/載體/載體(10毫升/公斤)與COMTi奧匹卡朋處理16隻大鼠。
以載體或COMTi(奧匹卡朋)30毫克/公斤給藥120分鐘，接者交叉給藥投予載體或L-Dopa或SD-1077。在每次給藥測試後，在測試物品之間施行1星期的清除期。見第3圖。
不對稱旋轉測試
在投藥以及在不對稱測試中的後續測試前，將大鼠禁食過夜。在給藥完成後立即監測在自動旋轉軋輥(TSE系統，德國)的不對稱旋轉。在測試中，監測系統係設定以監測完全旋轉(360°)並收集1分鐘以及10分鐘箱子中阿波嗎啡以及L-Dopa 50毫克/公斤篩選的數據，並收集10分鐘箱子中進行化合物測試240分鐘 (4小時)。在測試中使用COMT抑制劑奧匹卡朋時，投予奧匹卡朋之前監測15分鐘的旋轉功能，投予之後監測120分鐘，接者在遞送L-Dopa或SD-1077後進行240分鐘的測試。每一個測試的不對稱旋轉分數係以逆時鐘(CCW)旋轉減去順時鐘(CW)旋轉表示。每一個測試期係在單一旋轉流量計設定為最大尺寸為32隻大鼠的組別中進行。
維斯塔爾大鼠的微透析分析
此研究檢測化合物1(50毫克/公斤，SD-1077)與碳度巴(25毫克/公斤)接者進行COMTi治療對細胞外之L-DOPA(左旋多巴)、3-OMD(3-O-甲基多巴)、DA(多巴胺)、NE(正腎上腺素)、3-MT(3-甲氧基酪胺)、DOPAC(3,4-二羥基苯基乙酸)、以及其標記等效物(適用時)之含量的的藥效學效果，同時進行LMA(動作行為活性)評估。
在此方面，將I型探針(聚丙烯睛膜，BrainLink，荷蘭)植入動物的紋狀體(STR)。探針係與人工腦脊髓液一起灌注。在以COMT或載體投藥處理前1個小時收集微透析樣本。2個小時後，以L-DOPA或化合物1與碳度巴的卡式治療處理動物。在投予第2個化合物後，收集微透析樣本6個小時。在整個微透析實驗中記錄LMA，使用聖地亞哥儀器光束活動系統-家籠(San Diego Instruments Photobeam Activity System-Home Cage，PAS-HC，San Diego，加拿大)。在透析液樣本中，藉由LC-MS/MS量化L-DOPA、DA、DOPAC、HVA、3-MT、以及其標記等效物(適用時)的含量。
本研究使用40隻維斯塔爾公大鼠(200至300g)， 其分組如下：
治療組別
投藥
●收集2 x 50微升每個特定投藥溶液的等分樣品。儲存於-80℃。
30毫克/公斤劑量的奧匹卡朋以及恩他卡朋對維斯塔爾大鼠中3-OMD的血漿含量顯示出類似、最大的效果(第2圖)。
藥物投予
在t=0時口服投予4毫升/公斤載體、奧匹卡朋(30毫克/公斤)或恩他卡朋(30毫克/公斤)。2個小時後，投予載體(n=4；4毫升/公斤)或投予4毫升/公斤卡式劑量的化合物1(50毫克/公斤)/碳度巴(25毫克/公斤)或L-DOPA(50毫克/公斤)/碳度巴。
微透析過程
使用異氟烷(2%，800毫升/分鐘O2)麻醉大鼠。使用布比布因(bupivacaine)/腎上腺素於局部麻醉，使用卡洛芬(carprofen)於手術期間/手術後的止痛。將動物置於立體定 位架(Kopf instruments，美國)中。I型微透析探針(聚丙烯睛膜，BrainLink，荷蘭)植入STR(3毫米暴露表面)中。STR中探針頂端的座標為：後部(AP)=+0.9毫米(自前囪(bregma))，側邊(L)=3.0毫米至中線，且腹側(V)=-6.5毫米至硬腦膜，門牙固定桿(toothbar)係設定為-3.3毫米。手術之後，動物單獨飼養在籠中，可自由取用食物及水。
在手術後1天進行實驗。在實驗當天，動物的探針係以柔軟PEEK管子連接至微灌注泵(Harvard PHD 2000 Syringe pump，Holliston，MA或類似)。微透析探針係以含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2、以及1.2mM MgCl2的人工腦脊髓液，以1.5微升/分鐘的流速灌注。藉由自動級分收集器(820 Microsampler，Univentor，Malta或類似)收集微透析樣品30分鐘至已經含有15微升0.02M甲酸(FA)以及0.04%抗壞血酸於超純H2O中的溶液之聚苯乙烯迷你小玻璃瓶中。在口服投予載體(4毫升/公斤)、奧匹卡朋(30毫克/公斤)或恩他卡朋(30毫克/公斤)收集3個基礎樣本。在投予第2個處理(載體(n=4；4毫升/公斤)或4毫升/公斤卡式劑量的化合物1(50毫克/公斤)/碳度巴(25毫克/公斤)或L-DOPA(50毫克/公斤)/碳度巴)之前2個小時收集透析液。在第2個化合物投予之後收集樣本6個小時。所有的透析液係儲存在-80℃下等待分析。在實驗之後，犧牲老鼠並收集腦組織以進行探針驗證。
行動功能(locomotor activity)評估
使用聖地亞哥儀器光束活動系統-家籠(PAS-HC，San Diego，加拿大)評估行動功能(LMA)。PAS-HC系統允許使 用光束檢測系統檢測在動物家籠中的動作行為。在實驗期間，量測移動距離以及行動功能做為光束斷裂的總數。在正常光的情況下執行所有實驗。在整個微透析實驗期間進行行動功能的評估。
微透析研究的結果係示出於第4圖至第8圖中。奧匹卡朋+化合物1(SD-1077)顯示優於恩他卡朋+化合物1(SD-1077)的效果。投予奧匹卡朋+化合物1(SD-1077)，可觀察到多巴胺以及DOPAC的高含量以及3-OMD以及3-MT的低含量。
在投予化合物1(SD-1077)後，在保持L-DOPA在細胞外紋狀體的含量上，奧匹卡朋比恩他卡朋更有效。奧匹卡朋+化合物1在降低3-OMD的紋狀體含量上顯示較好的效果。相較於恩他卡朋+化合物1，奧匹卡朋+化合物1示出對增加經氘化多巴胺及其代謝物DOPAC在細胞外含量的較佳潛力。與此一致的，奧匹卡朋+化合物1可顯著減少經標記3-MT的含量，然而30毫克/公斤的恩他卡朋+化合物1僅觀察到些許的效果，其中該經標記3-MT係由多巴胺經CMOT裂解所衍生的。
臨床試驗
用以評估經氘化左旋多巴衍生物(例如任何結構式I至IV、IIa、IIIa的化合物，例如化合物1)以及奧匹卡朋之組合治療的研究設計係由臨床試驗所組成，以調查奧匹卡朋對左旋多巴的效果。在帶有運動機能波動的晚期PD患者中量測藥物動力學，耐受性/安全性和運動機能的結果。
此研究係隨機、多中心、雙盲，包括兩個平行組(parallel arm)，且可由篩選期，基線期(例如，4個星期)和治 療期(例如，3個月)，接者是隨訪期(follow-up period)(例如，2個星期)所組成。在研究的4星期前期中，以標準釋放左旋多巴/碳度巴以及帶有包括運動異常之運動機能波動的50個PD患者中係切換為以經氘化左旋多巴/碳度巴治療。經氘化左旋多巴的劑量可減少約40%且需要個別適應。在4星期前期結束時，患者處於穩定的經氘化左旋多巴/碳度巴治療中。
然後，患者隨機分為20毫克之安慰劑或奧匹卡朋，「加上」每天早上以第一劑量施用經氘化左旋多巴。因為觀察到顯著的食物效應，顯著降低了奧匹卡朋吸收的速率和程度，所以可以在沒有進食下(即，處於禁食狀態)投予奧匹卡朋。此外，相較於伴隨投予所觀察到的增加，因為順序給藥可觀察到左旋多巴Cmax的降低，左旋多巴之全身暴露的增加，以及左旋多巴更持續性的吸收，可在左旋多巴/化合物1之前投予奧匹卡朋。也可在睡前投予奧匹卡朋，參見例如US2014/0045900A1。在「加上」治療開始之後，需要另一個劑量適應時期。研究治療患者3個月，並在第2、4、8、和12星期(端點)進行神經檢查以及安全性評估(訪視)。
個體
個體可包括被診斷為自發性PD的男性和女性(具非生育潛力)，其至少存在疾病的兩種主要症狀(運動遲緩、肌肉僵硬、休息性震顫和姿勢不穩定中的至少一種)，沒有任何其他已知的帕金森症候群原因，並且可選擇在OFF狀態下經修改Hoehn和Yahr階段<5以用於研究。參照例如Goetz CG等人之「Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale：status and recommendations」，Mov Disord 2004；19：1020-1028。排除PD發病早於30歲的患者或之前曾以恩他卡朋或托卡朋治療的患者。患者必須接受最佳且穩定(3至8天劑量)的左旋多巴治療，儘管預期會出現包括在清醒時間至少1.5小時關閉時間之劑末惡化(end-of-dose deterioration)(療效減退效應)的現象。可排除在隨機化前4星期內調整抗帕金森症候群治療的患者。
評估
在整個研究中，可以記錄生命體徵，用於測定血漿藥物濃度及酵素活性的血液採樣，以及進行其他評估，例如，臨床和患者之變化的總體評估，統一帕金森氏症評分量表(UPDRS)及/或經修改之異常不自主性運動量表(AIMS)。個體完成日記以記錄整個研究中的運動機能波動(開啟、關閉的期間、以及運動異常)(例如，每週完成)。
安全性評估
安全性和耐受性評估可包括常規的實驗室測試(血液化學，血液特徵，凝血作用、以及尿液分析)、身體檢查、心電圖(ECG)、以及生命體徵。無論是主動還是在驅使下報告，不管與研究藥物之間的是否有可疑關係，記錄自研究開始後任何不良的現象、病徵、或病況。也可在進入階段1以及離開階段2時評估UPDRS的第四部分(在前一星期治療的併發症)，以及評估在每個測試及其最好開啟時之前的經修改AIMS。
藥物動力學
可採用用於左旋多巴/化合物1，奧匹卡朋、以及任何相關代 謝物之PK分析的血液樣品，並且藉由例如具電化學液相色層分析儀或使用具有適當定量下限值之經驗證方法的串聯質量檢測來測定血漿濃度。
效果：左旋多巴測試的運動反應
所謂的左旋多巴測試可自腦內移植委員會(Intracerebral Transplantations Committee)之核心評估計劃(Core Assessment Program)所採用的方法進行修改。記錄每個測試劑量之後的至開啟的時間(試驗劑量後的開啟開始時間與試驗劑量攝入時間之間的間隔)，最佳開啟時間(試驗劑量後的最佳開啟開始時間與試驗劑量攝入時間之間的間隔)以及開啟持續時間(測試劑量後開啟開始和療效減退效應開始之間的間隔)。
效果：基於患者日記的運動反應
在階段1及2時，個體保持每日寫日記記錄開啟/關閉階段。每天30分鐘期間，評定個體之活動(mobility)(如果需要，在護理者的幫助下)：運動關閉(活動性差或完全無法活動)、具有令人困惱的運動異常的運動開啟(有限活動性)、具有不令人困惱的運動異常的運動開啟(良好活動性)、無運動異常的運動開啟(優異活動性)，以及睡著。
效果：統一帕金森氏症評分量表
統一帕金森氏症評分量表第I部分、第II部分(開啟和關閉)、第III部分、第V部分、以及第VI部分可在進入階段1以及離開階段2時完成。UPDRS第III部分也可應用在每個測試劑量之前及最好在開啟時。
效果：研究者以及患者之總體改變的印象量表
自階段2離開時，研究者和患者皆可評估與階段1相關的總體患者狀況為非常顯著改善、顯著改善、些微改善、無變化、些微惡化、顯著惡化、或非常顯著惡化。
分析
可以為前述每一個功效評估設計適當的分析。
結果
在治療12星期後的端點，以藥物動力學取樣測定，相較於安慰劑，「加上」奧匹卡朋預期會增加25%之經氘化左旋多巴的劑量適應生物有效性。相較於「加上」安慰劑後的約5%，預期「加上」奧匹卡朋後的劑量減少約25%。此外，相較於安慰劑，奧匹卡朋組別中的患者預期會增加沒有運動異常的開啟時間約40分鐘。預期兩組的副作用特徵係無法區分的。
預期這些結果證明加入奧匹卡朋至經氘化左旋多巴中進一步增強其治療潛力的優點，減少藥物的暴露，且增加開啟時間，而不引起額外的運動異常。
在某些實施態樣中，此效果預計將超過使用非經氘化兒茶酚胺衍生物(例如，左旋多巴)，產生：左旋多巴/化合物1暴露的程度大幅度增加(透過AUC評估)；更頻繁且更長的運動開啟期間；減少關閉的持續時間；UPDRS評估的改善；改善患者和臨床醫生之總體改變的印象量表；減少AIMS分數；以及藉由患者的日記。
在組合投予經氘化左旋多巴衍生物(例如，化合物1)與奧匹卡朋(視需要與AADCi一起，例如碳度巴或芐絲肼)後，每一個前述的體內方法係預期產生減少紋狀體多巴胺變化(「平滑 的」穩定狀態)。相較於單獨的經氘化左旋多巴衍生物所產生的效果，經氘化左旋多巴衍生物(例如，化合物1)以及奧匹卡朋的組合預期會產生更平順的效果，二者亦皆與非經氘化左旋多巴治療相比。患者每日攝取三次或更多次劑量的左旋多巴或衍生物會產生更顯著的平順效果。
本領域技術人士可根據前述說明作為某些本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神及範圍的情況下，可以對本發明進行各種改變及修改以適應不同的用途和條件。

Claims (68)

  1. 一種奧匹卡朋(opicapone)及經氘化左旋多巴衍生物之組合在製造藥劑之用途，該藥劑用於治療多巴胺缺乏症。
  2. 一種奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物之組合在製造藥劑之用途，該藥劑在患有帕金森氏症之患者中用於增加無運動異常之運動開啟時間(motor ON time)。
  3. 一種奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物之組合在製造藥劑之用途，該藥劑在患有多巴胺缺乏症之個體中用於減少運動異常。
  4. 一種奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物之組合在製造藥劑之用途，該藥劑在患有多巴胺缺乏症之個體中用於減少運動關閉時間(motor OFF time)。
  5. 一種奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物之組合在製造藥劑之用途，該藥劑在患有多巴胺缺乏症之個體中用於減少紋狀體之多巴胺含量變化。
  6. 一種奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物之組合在製造藥劑之用途，該藥劑在經過長時間治療之患有多巴胺缺乏症之個體中用於減少運動異常。
  7. 如請求項1至6中任一項的用途，其中經氘化左旋多巴衍生物係具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： ，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率(enrichment)；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
  8. 如請求項7的用途，其中在式I中：R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫。
  9. 如請求項8的用途，其中R2及R3的氘富集率係相差約7個百分點至約10個百分點。
  10. 如請求項9的用途，其中每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約80%的氘富集率。
  11. 如請求項10的用途，其中每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約90%的氘富集率。
  12. 如請求項11的用途，其中經氘化左旋多巴衍生物係如下化合物1、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： 其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率；以及被D所佔據的位置具有超過97%的富集率。
  13. 如請求項12的用途，其中被D所佔據的位置具有約98%的富集率。
  14. 如請求項12的用途，其中，在藥劑中化合物1的含量為約25至約200毫克。
  15. 如請求項12的用途，其中，在藥劑中奧匹卡朋的含量為約5至約50毫克。
  16. 如請求項1至6中任一項的用途，其中該藥劑包含一立即釋放部分以及一延遲釋放部分，且奧匹卡朋係在該立即釋放部分中，經氘化左旋多巴衍生物係在該延遲釋放部分中，使得經氘化左旋多巴衍生物的吸收係在奧匹卡朋後約1小時進行。
  17. 如請求項16的用途，其中該藥劑係經口服投予。
  18. 如請求項17的用途，其中該藥劑係一片劑或膠囊。
  19. 如請求項1至6中任一項的用途，其中該組合更包含AADC抑制劑。
  20. 如請求項19的用途，其中該AADC抑制劑係選自碳度巴(carbidopa)及芐絲肼(benserazide)。
  21. 如請求項20的用途，其中，在藥劑中碳度巴或芐絲肼的含量 為約10至約50毫克。
  22. 如請求項20的用途，其中該AADC抑制劑係碳度巴。
  23. 如請求項1、3至6中任一項的用途，其中該多巴胺缺乏症係選自帕金森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、以及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)、藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
  24. 如請求項23的用途，其中該多巴胺缺乏症係帕金森氏症。
  25. 一種奧匹卡朋、碳度巴或芐絲肼、及如下化合物1之組合在製造藥劑之用途，該藥劑用於治療帕金森氏症， 其中在化合物1中，每個被D所指定的位置具有約97%或更高的氘富集率；以及每個被D*所指定的位置具有約90%的氘富集率。
  26. 如請求項25的用途，其中每個被D所指定的位置具有約98%或更高的的氘富集率。
  27. 如請求項26的用途，其中該藥劑包含一立即釋放部分以及一延遲釋放部分，且奧匹卡朋係在該立即釋放部分中，碳度巴 或芐絲肼及化合物1係在該延遲釋放部分中，使得化合物1的吸收係在奧匹卡朋後約1小時進行。
  28. 如請求項27的用途，其中該藥劑係經口服投予。
  29. 如請求項28的用途，其中該藥劑係一片劑或膠囊。
  30. 如請求項25至29中任一項的用途，其中，在藥劑中化合物1的含量係約25毫克至約200毫克。
  31. 如請求項25至29中任一項的用途，其中，在藥劑中奧匹卡朋的含量係約5毫克至約50毫克。
  32. 如請求項25至29中任一項的用途，其中，在藥劑中碳度巴或芐絲肼的含量係約10毫克至約50毫克。
  33. 一種醫藥組合物，其係包含經氘化左旋多巴衍生物及奧匹卡朋，以及醫藥上可接受載劑。
  34. 如請求項33的醫藥組合物，其中經氘化左旋多巴衍生物係具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物：，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率(enrichment)；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之 C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
  35. 如請求項34的醫藥組合物，其中在式I中：R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫。
  36. 如請求項35的醫藥組合物，其中R2及R3的氘富集率係相差約7個百分點至約10個百分點。
  37. 如請求項36的醫藥組合物，其中每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約80%的氘富集率。
  38. 如請求項37的醫藥組合物，其中每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約90%的氘富集率。
  39. 如請求項38的醫藥組合物，其中經氘化左旋多巴衍生物係化合物1、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： 其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率；以及被D所佔據的位置具有超過97%的富集率。
  40. 如請求項39的醫藥組合物，其中被D所佔據的位置具有約98%的富集率。
  41. 如請求項33至40中任一項的醫藥組合物，其中該醫藥組合 物包含一立即釋放部分以及一延遲釋放部分，且奧匹卡朋係在該立即釋放部分中，經氘化左旋多巴衍生物係在該延遲釋放部分中，使得經氘化左旋多巴衍生物的吸收係在奧匹卡朋後約1小時進行。
  42. 如請求項33至40中任一項的醫藥組合物，更包含一AADC抑制劑。
  43. 如請求項42的醫藥組合物，其中該AADC抑制劑係選自碳度巴及芐絲肼。
  44. 如請求項43的醫藥組合物，其中該AADC抑制劑係碳度巴。
  45. 如請求項43的醫藥組合物，其係經調配為一片劑或膠囊。
  46. 如請求項45的醫藥組合物，其中該片劑或膠囊包含一立即釋放部分以及一延遲釋放部分，且奧匹卡朋係在該立即釋放部分中，經氘化左旋多巴衍生物以及碳度巴或芐絲肼係在該延遲釋放部分中，使得經氘化左旋多巴衍生物的吸收係在奧匹卡朋後約1小時進行。
  47. 如請求項39至40中任一項的醫藥組合物，其中化合物1的用量係約25毫克至約200毫克，奧匹卡朋的用量係約5毫克至約50毫克，以及碳度巴或芐絲肼的用量係約10毫克至約50毫克。
  48. 如請求項33至40中任一項的醫藥組合物，係用以製備用於預防或治療一多巴胺缺乏症的藥劑。
  49. 如請求項48的醫藥組合物，其中該多巴胺缺乏症係選自帕金 森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症、不寧腿症候群、抗精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、以及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)、藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
  50. 如請求項49的醫藥組合物，其中該多巴胺缺乏症係帕金森氏症。
  51. 一種套組，其係包含：a)第一醫藥組合物，其係包含一量的經氘化左旋多巴衍生物及醫藥上可接受載劑；b)第二醫藥組合物，其係包含一量的奧匹卡朋及醫藥上可接受載劑；以及c)第一醫藥組合物與第二醫藥組合物一起使用以治療罹患多巴胺缺乏症之個體的使用說明書。
  52. 一種套組，其係包含：a)一醫藥組合物，其係包含一量的經氘化左旋多巴衍生物、一量的奧匹卡朋、及醫藥上可接受載劑；以及b)使用該醫藥組合物以治療罹患一多巴胺缺乏症之個體的使用說明書。
  53. 如請求項51或52的套組，其中該多巴胺缺乏症係選自帕金森氏症、左旋多巴反應性肌張力不全症、不寧腿症候群、抗 精神病藥物惡性症候群、多重系統萎縮症、肌萎縮性脊隨側索硬化症(ALS)、以及進行性核上眼神經麻痺症(Steel-Richardson-Olszewski)、藥物造成之帕金森氏症候群、大腦皮質基底核退化症、血管性帕金森氏症候群、中毒及路易士體失智症所引起的帕金森氏症候群。
  54. 如請求項53的套組，其中該多巴胺缺乏症係帕金森氏症。
  55. 如請求項51或52的套組，其中經氘化左旋多巴衍生物係具有下式I、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物：，其中，R2及R3係獨立地選自氫或氘，且R2及R3的至少一者具有0.02%至100%氘的氘富集率；其中R2及R3的氘富集率並不相同，且R2及R3的氘富集率至少相差5個百分點；以及R4係氫、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、經氘化之C1至C6-烷基或C5至C6-環烷基、或在生理條件下易於水解或酶解的基團。
  56. 如請求項55的套組，其中在式I中：R2係氘；R3係選自氫及氘；以及R4係氫。
  57. 如請求項56的套組，其中R2及R3的氘富集率係相差約7個 百分點至約10個百分點。
  58. 如請求項57的套組，其中每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約80%的氘富集率。
  59. 如請求項58的套組，其中每個被氘所佔據的位置係各自具有不小於約90%的氘富集率。
  60. 如請求項59的套組，其中經氘化左旋多巴衍生物係如下化合物1、或其立體異構物、其鹽、其溶劑化物、或其前驅物： 其中，被D*/β*所佔據的位置具有約90%的富集率；以及被D所佔據的位置具有超過97%的富集率。
  61. 如請求項60的套組，其中被D所佔據的位置具有約98%的富集率。
  62. 如請求項51或52的套組，其中該使用說明書包括在投予經氘化左旋多巴衍生物前約1個小時投予奧匹卡朋的指示。
  63. 如請求項51或52的套組，其中該使用說明書包括口服投予奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物的指示。
  64. 如請求項63的套組，其中該使用說明書包括奧匹卡朋及經氘化左旋多巴衍生物以一或多種片劑或膠囊投予的指示。
  65. 如請求項64的套組，其中該使用說明書包括奧匹卡朋不予食物一起投予的指示。
  66. 如請求項51或52的套組，其中該使用說明書包括同時或以任何順序額外投予一AADC抑制劑的指示。
  67. 如請求項66的套組，其中該AADC抑制劑係選自碳度巴及芐絲肼。
  68. 如請求項67的套組，其中該AADC抑制劑係碳度巴。
TW105132542A 2015-10-09 2016-10-07 用以治療帕金森氏症之經氘化左旋多巴、碳度巴、以及奧匹卡朋的組合 TW201720443A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562284800P 2015-10-09 2015-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201720443A true TW201720443A (zh) 2017-06-16

Family

ID=57209653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105132542A TW201720443A (zh) 2015-10-09 2016-10-07 用以治療帕金森氏症之經氘化左旋多巴、碳度巴、以及奧匹卡朋的組合

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20170165381A1 (zh)
EP (1) EP3359148A1 (zh)
JP (1) JP2018530612A (zh)
AR (1) AR106313A1 (zh)
BR (1) BR112018007118A2 (zh)
MX (1) MX2018004339A (zh)
TW (1) TW201720443A (zh)
WO (1) WO2017060870A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210061355A (ko) 2018-09-13 2021-05-27 유니버시티 오브 캔버라 저해 방법
CN109293484B (zh) * 2018-10-22 2021-09-28 南京大学 从羧酸以铱配合物为催化剂蓝光照射下制备氘代醛的方法
GB202016425D0 (en) 2020-10-16 2020-12-02 Bial Portela & Ca Sa Treatment regimens for parkinson's disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2830993A (en) 1958-04-15 Quinolizine derivatives
US3045021A (en) 1959-09-24 1962-07-17 Hoffmann La Roche Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines
DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
USRE46555E1 (en) 2006-02-17 2017-09-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
PL2012833T3 (pl) 2006-05-02 2015-05-29 Univ Pennsylvania Znakowane radiologicznie pochodne dihydrotrabenazyny i ich zastosowanie jako środki do obrazowania
US8039627B2 (en) 2006-11-08 2011-10-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-A]isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
BR112015016889A8 (pt) 2013-02-05 2018-01-23 Imphar Ag derivados de catecolamina enriquecidos com deutério em posição específica

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018530612A (ja) 2018-10-18
EP3359148A1 (en) 2018-08-15
WO2017060870A1 (en) 2017-04-13
US20200121812A1 (en) 2020-04-23
MX2018004339A (es) 2019-04-15
BR112018007118A2 (pt) 2018-12-11
AR106313A1 (es) 2018-01-03
US20170165381A1 (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6381751B2 (ja) パーキンソン病の治療のための新規治療方法
US20200121812A1 (en) Combination of Deuterated Levodopa With Carbidopa and Opicapone For The Treatment of Parkinson&#39;s Disease
BRPI0610249A2 (pt) associação ou combinação farmacêutica, composição farmacêutica, processo de co-cristalização e o uso de insulina ou análogo de insulina
KR20180116316A (ko) 오렉신-2 수용체 길항제를 사용한 우울증의 치료 방법
US20160355457A1 (en) Solid Forms Comprising(-)-O-Desmethylvenlafaxine And Uses Thereof
TWI731153B (zh) 用於治療神經性起立性低血壓之化合物
AU2011313814B2 (en) Combination therapy for the treatment of depression and other non-infectious diseases
TW201924668A (zh) D-絲胺酸之氘化類似物及其用途
IL260018A (en) History of catecholamine enriched in an asymmetric deuterium at a specific position and drugs containing these compounds
MX2011006791A (es) Compuestos de metodos para el tratamiento de dolor y otras enfermedades.
HUE030530T2 (en) Benzothiazolone Compounds
JP2023548429A (ja) パーキンソン病、特にｌ－ｄｏｐａ誘発性ジスキネジアのための医薬品に対する感作の予防または軽減における使用のための［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミン（メスドペタム）
JP2016510768A (ja) 抗不安化合物の塩、共結晶及び多形
CA3035161A1 (en) Crystals of cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
KR20160146689A (ko) 파킨슨병을 치료하기 위한 도파민 효능제 및 l-dopa 유도체를 포함하는 조성물
US11813274B2 (en) Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
US20230373940A1 (en) Carboxylic diarylthiazepineamines and uses thereof
US20210121422A1 (en) Glucagon receptor antagonists
TW202134231A (zh) 蕈毒受體4拮抗劑及使用方法
AU2020443475A1 (en) Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
KR20240050372A (ko) 수용성 알로프레그나놀론 유도체 및 이의 제조 방법과 용도
TWI490189B (zh) Ｏ－去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物及其製備方法
JP2007238613A (ja) 非回復性睡眠のためのアルファ−デルタリガンド
TW202202502A (zh) 經同位素標記之曲匹地(trapidil)衍生物
CN114728920A (zh) 一种沃替西汀前药及其应用