JP2009541292A - 結晶塩酸デュロキセチン - Google Patents

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Abstract

結晶塩酸デュロキセチン、結晶塩酸デュロキセチンを含有する組成物、およびそれらの製造方法。

Description

本発明は、結晶塩酸デュロキセチン、結晶塩酸デュロキセチンを含有する組成物、およびそれらの形成方法に関する。
塩酸デュロキセチンは、セロトニンおよびノルエピネフリンの輸送部位への結合において同程度の親和性を有する、セロトニンおよびノルエピネフリンの強力な二重再取り込み阻害剤である。塩酸デュロキセチンは、したがって、これらの作用に関する種々の疾患の治療に関与している。例えば、塩酸デュロキセチンは、抗うつ剤シンバルタＴＭの有効成分である。それはまた、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁を標的としても用いられる。
塩酸デュロキセチンの調製は、別途、例えば米国特許第５０２３２６９号において開示されている。デュロキセチン遊離塩基の結晶形態およびその調製は、ＷＯ２００５／１０８３８６で公表されている。デュロキセチン塩酸塩の非結晶形態は、その調製とともにＷＯ２００５／０１９１９９で公表されている。
非結晶の薬剤の結晶形態を調製するための一般に適用可能な方法はない。例えば、所定の化合物になんらかの結晶形態が存在するかどうかを、実験することなく知ることは不可能である。一度、薬剤が結晶化され得ることが見出されたとしても、結晶形態が単離され得る反復可能および定量化可能なプロセスが特定されるまでに、通常、広範囲にわたる実験が必要である。この点で、いくつかの独立した可変条件（例えば、溶媒の性質、溶媒の濃度および温度）が、適切なプロセスを解明するために正しく特定されなければならない。実際、これまで、結晶塩酸デュロキセチンの単離または製造について記載した報告はなかった。
したがって、本発明の目的は、塩酸デュロキセチンの結晶形態を、その製造方法とともに提供することである。
本発明の第１の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
本発明の別の局面によれば、約１１．９５±０．２、２１．４４±０．２、２２．１２±０．２、２３．０８±０．２および２４．０６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。誤差度は、好ましくは±０．１である。
本発明のさらなる局面によれば、約１１．９５±０．２、１３．９３±０．２、１４．５±０．２、１４．７６±０．２、１６．１９±０．２、１７．９７±０．２、１８．６２±０．２、１８．８２±０．２、２０．７９±０．２、２１．２６±０．２、２１．４４±０．２、２１．７６±０．２、２２．１２±０．２、２２．２８±０．２、２３．０８±０．２、２３．２８±０．２、２４．０６±０．２、２６．３１±０．２、２６．９４±０．２および２９．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。誤差度は、好ましくは±０．１である。
本発明によって、図１に示すものと実質的に同じＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンもまた提供される。
好ましくは、結晶塩酸デュロキセチンは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
本発明のさらなる局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）第１の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）ＨＣｌを含む第２の有機溶媒溶液に該第１の溶液を添加し、第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）第３の有機溶媒に該第２の溶液を添加し、第３の溶液を形成する工程；
（ｄ）該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程；および
（ｅ）該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
好ましくは、第１の有機溶媒はハロゲン置換されたＣ１からＣ６の炭化水素であり、より好ましくはジクロロメタンである。
好ましい実施態様において、第２の有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは直鎖のまたは分岐したＣ１からＣ６のアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
好ましくは、第３の有機溶媒はＣ１からＣ８の炭化水素であり、より好ましくはヘキサンである。
好ましくは、デュロキセチンを、第１の有機溶媒に、デュロキセチン約３ｇにつき第１の有機溶媒約５ｍｌの比率で溶解する。
好ましい局面では、第２の有機溶媒は、約２０％のＨＣｌを含む。
第１の溶液を、約０℃にて第２の有機溶媒に添加することもまた好ましい。好ましくは、第１の溶液を、攪拌しながら第２の有機溶媒に添加する。
好ましくは、第２の溶液を、第３の有機溶媒体積に、工程（ａ）で用いられたデュロキセチン約３ｇにつき第３の有機溶媒約４０ｍｌの比率で添加する。
結晶化を最大にするために、塩酸デュロキセチンを、約０℃から約１０℃で冷却している間に溶液から晶出させてもよい。好ましくは、塩酸デュロキセチンは、約１０時間にわたって溶液から晶出させる。
好ましくは、結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する。好ましくは、収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する。
好ましい実施態様では、収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、Ｃ１からＣ８の炭化水素、より好ましくはヘキサンで洗浄する。
好ましくは、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、真空下で乾燥する。
好ましくは、方法は、工程（ａ）で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む：
（ｉ）シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｉｉ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｉｉｉ）分離した有機層を単離する工程；
（ｉｖ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｖ）該有機層を乾燥する工程；および
（ｖｉ）該有機層から該溶媒を除去する工程。
好ましくは、第４の有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは酢酸エチルである。
好ましくは、シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約３９ｇにつき第４の有機溶媒および水の溶液約３００ｍｌの比率で投入する。
好ましくは、第４の有機溶媒および水の溶液は、水約１ｍｌにつき第４の有機溶媒約１ｍｌを含有する。
好ましくは、アンモニア水を攪拌下で添加する。
好ましくは、水層を単離し、次いで第４の有機溶媒で洗浄する。
本発明のさらなる局面によれば、上記方法のいずれかによって調製された結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
好ましくは、結晶塩酸デュロキセチンは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
したがって、本発明は、塩酸デュロキセチンの新規な結晶形態およびそれを調製するプロセスを記載する。
本発明の結晶形態のＸＲＤスペクトルを示す。 本発明の結晶形態のＴＧＡおよびＤＴＡサーモグラムを示す。
本明細書で開示された塩酸デュロキセチンの結晶形態は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される種々の疾患の治療において有用であることが予想される。そのような疾患の例としては、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙が挙げられる。
したがって、本発明の別の局面によれば、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチンを含む医薬品組成物が提供される。
さらなる局面によれば、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物が提供され、該組成物は、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチンを含む。
好ましくは、疾患は、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される。
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患の治療方法もまた提供され、該方法は、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチン、または本明細書に記載されるような医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む。
好ましくは、疾患は、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される。
治療的有効量とは、本明細書に記載された疾患を予防、改善または解消し得る量をいう。
結晶塩酸デュロキセチンは、そのためのキャリア、希釈剤または賦形剤と混合され得、そのすべてが当該分野で周知である。例えば、適切なキャリアとしては、錠剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射剤および無菌包装散剤が挙げられ得る。
非結晶形態に比べて結晶形態の塩酸デュロキセチンを提供することには、多くの利点がある。薬剤の結晶形態は、結晶化および再結晶化によって容易に精製され得る。また、他の精製方法と比較して、大規模な結晶化の実施がより安価かつより便利である。さらに、結晶形態は、非結晶形態に比べてより安定であり得る。
本発明の実施例を、添付の図面を参照して詳述する。
まず、デュロキセチンシュウ酸塩を、ＥＰ２７３６５８で供される手順に従って調製した。次いで、デュロキセチンをシュウ酸から遊離させ、有機溶媒中の塩酸（hydrochloride）の導入によって、直接その塩酸塩（hydrochloride salt）に変換させた。
単離された結晶塩酸デュロキセチンを、ＤＳＣ、固体炭素１３ＮＭＲおよびＸ線粉末回折によって十分に特徴づけた。
（結晶化）
（実施例１）
遊離デュロキセチンの調製：
シュウ酸デュロキセチン（３８．７ｇ）を、酢酸エチル／水（１：１）混合物３００ｍｌに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン（２６ｇ）を得た。
塩酸デュロキセチンの結晶化：
まず、遊離デュロキセチン（３ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、次いで、２０％のＨＣｌを含むエタノール溶液（２ｍｌ）を０℃にて攪拌しながら添加し、続いてヘキサン（４０ｍｌ）を添加した。溶液を０〜１０℃にて１０時間冷却した後、結晶生成物が出てきた。生成物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥した（１．８ｇ、収率５５％、ｍ．ｐ．１４８〜１５４℃）。その純度は９８．４％で、光学純度は９９．６％であった。ＤＴＡの結果が示すｍ．ｐ．は１６０．６℃であった。このようにして結晶形態（形態ＩＩＩと称する）を得た。
Figure 2009541292
Figure 2009541292

Claims (42)

  1. 結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
    （ａ）第１の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第１の溶液を形成する工程；
    （ｂ）ＨＣｌを含む第２の有機溶媒溶液に該第１の溶液を添加し、第２の溶液を形成する工程；
    （ｃ）第３の有機溶媒に該第２の溶液を添加し、第３の溶液を形成する工程；
    （ｄ）該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程；および
    （ｄ）該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
    を含み、
    該第１の有機溶媒がハロゲン置換されたＣ１からＣ６の炭化水素である、
    方法。
  2. 前記第１の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第２の有機溶媒がアルコールである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記第２の有機溶媒がエタノールである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記第３の有機溶媒がＣ１からＣ８の炭化水素である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. 前記第３の有機溶媒がヘキサンである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記デュロキセチンを、前記第１の有機溶媒に、デュロキセチン約３ｇにつき第１の有機溶媒約５ｍｌの比率で溶解する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記第２の有機溶媒が約２０％のＨＣｌを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記第１の溶液を、約０℃にて前記第２の有機溶媒に添加する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記第１の溶液を、攪拌しながら前記第２の有機溶媒に添加する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記第２の溶液を、前記第３の有機溶媒体積に、工程（ａ）で用いられたデュロキセチン約３ｇにつき該第３の有機溶媒約４０ｍｌの比率で添加する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記塩酸デュロキセチンを、約０℃から約１０℃で冷却している間に前記溶液から晶出させる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
  13. 前記塩酸デュロキセチンを、約１０時間にわたって前記溶液から晶出させる、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 前記結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、Ｃ１からＣ８の炭化水素で洗浄する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、ヘキサンで洗浄する、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 工程（ａ）で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む、請求項１から１７のいずれかに記載の方法：
    （ｉ）シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
    （ｉｉ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
    （ｉｉｉ）分離した有機層を単離する工程；
    （ｉｖ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
    （ｖ）該有機層を乾燥する工程；および
    （ｖｉ）該有機層から該溶媒を除去する工程。
  19. 前記第４の有機溶媒が、Ｃ１からＣ６のエステルである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記第４の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記シュウ酸デュロキセチンを、前記第４の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約３９ｇにつき第４の有機溶媒および水の溶液約３００ｍｌの比率で投入する、請求項１８から２０のいずれかに記載の方法。
  22. 前記第４の有機溶媒および水の溶液が、水約１ｍｌにつき第４の有機溶媒約１ｍｌを含有する、請求項１８から２１のいずれかに記載の方法。
  23. 前記アンモニア水を、攪拌下で添加する、請求項１８から２２のいずれかに記載の方法。
  24. 単離された水層を、前記第４の有機溶媒で洗浄する、請求項１８から２３のいずれかに記載の方法。
  25. 前記有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、請求項１８から２４のいずれかに記載の方法。
  26. 結晶塩酸デュロキセチン。
  27. 約１１．９５±０．２、２１．４４±０．２、２２．１２±０．２、２３．０８±０．２および２４．０６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
  28. 約１１．９５±０．２、１３．９３±０．２、１４．５±０．２、１４．７６±０．２、１６．１９±０．２、１７．９７±０．２、１８．６２±０．２、１８．８２±０．２、２０．７９±０．２、２１．２６±０．２、２１．４４±０．２、２１．７６±０．２、２２．１２±０．２、２２．２８±０．２、２３．０８±０．２、２３．２８±０．２、２４．０６±０．２、２６．３１±０．２、２６．９４±０．２および２９．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
  29. 図１に示すものと実質的に同じＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
  30. 図２に示すものと実質的に同じＴＧＡサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
  31. 図２に示すものと実質的に同じＤＴＡサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
  32. 少なくとも９５％の純度を有する、請求項２６から３１のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
  33. 少なくとも９８％の純度を有する、請求項３２に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
  34. 少なくとも９５％の光学純度を有する、請求項２６から３３のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
  35. 少なくとも９８％の光学純度を有する、請求項３４に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
  36. 形態ＩＩＩとして規定される、請求項２６から３５のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
  37. 請求項１から２５のいずれかに記載の方法で調製された、結晶塩酸デュロキセチン。
  38. 請求項２６から３７のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、医薬品組成物。
  39. セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物であって、該組成物が、請求項２６から３７のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、組成物。
  40. 前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項３９に記載の組成物。
  41. セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療する方法であって、該方法が、請求項２６から３７のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンまたは請求項３９に記載の医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む、方法。
  42. 前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項４１に記載の方法。
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