JP2009541292A - 結晶塩酸デュロキセチン - Google Patents
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Abstract
Description
(a)第1の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第1の溶液を形成する工程;
(b)HClを含む第2の有機溶媒溶液に該第1の溶液を添加し、第2の溶液を形成する工程;
(c)第3の有機溶媒に該第2の溶液を添加し、第3の溶液を形成する工程;
(d)該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程;および
(e)該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
(i)シュウ酸デュロキセチンを、第4の有機溶媒および水の溶液に投入する工程;
(ii)該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程;
(iii)分離した有機層を単離する工程;
(iv)該有機層を飽和塩水で洗浄する工程;
(v)該有機層を乾燥する工程;および
(vi)該有機層から該溶媒を除去する工程。
(実施例1)
遊離デュロキセチンの調製:
シュウ酸デュロキセチン(38.7g)を、酢酸エチル/水(1:1)混合物300mlに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで2回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン(26g)を得た。
まず、遊離デュロキセチン(3g)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで、20%のHClを含むエタノール溶液(2ml)を0℃にて攪拌しながら添加し、続いてヘキサン(40ml)を添加した。溶液を0〜10℃にて10時間冷却した後、結晶生成物が出てきた。生成物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥した(1.8g、収率55%、m.p.148〜154℃)。その純度は98.4%で、光学純度は99.6%であった。DTAの結果が示すm.p.は160.6℃であった。このようにして結晶形態(形態IIIと称する)を得た。
Claims (42)
- 結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
(a)第1の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第1の溶液を形成する工程;
(b)HClを含む第2の有機溶媒溶液に該第1の溶液を添加し、第2の溶液を形成する工程;
(c)第3の有機溶媒に該第2の溶液を添加し、第3の溶液を形成する工程;
(d)該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程;および
(d)該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含み、
該第1の有機溶媒がハロゲン置換されたC1からC6の炭化水素である、
方法。 - 前記第1の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の有機溶媒がアルコールである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第2の有機溶媒がエタノールである、請求項3に記載の方法。
- 前記第3の有機溶媒がC1からC8の炭化水素である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記第3の有機溶媒がヘキサンである、請求項5に記載の方法。
- 前記デュロキセチンを、前記第1の有機溶媒に、デュロキセチン約3gにつき第1の有機溶媒約5mlの比率で溶解する、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の有機溶媒が約20%のHClを含む、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の溶液を、約0℃にて前記第2の有機溶媒に添加する、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の溶液を、攪拌しながら前記第2の有機溶媒に添加する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の溶液を、前記第3の有機溶媒体積に、工程(a)で用いられたデュロキセチン約3gにつき該第3の有機溶媒約40mlの比率で添加する、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記塩酸デュロキセチンを、約0℃から約10℃で冷却している間に前記溶液から晶出させる、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記塩酸デュロキセチンを、約10時間にわたって前記溶液から晶出させる、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 前記結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
- 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、C1からC8の炭化水素で洗浄する、請求項15に記載の方法。
- 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、ヘキサンで洗浄する、請求項15または16に記載の方法。
- 工程(a)で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む、請求項1から17のいずれかに記載の方法:
(i)シュウ酸デュロキセチンを、第4の有機溶媒および水の溶液に投入する工程;
(ii)該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程;
(iii)分離した有機層を単離する工程;
(iv)該有機層を飽和塩水で洗浄する工程;
(v)該有機層を乾燥する工程;および
(vi)該有機層から該溶媒を除去する工程。 - 前記第4の有機溶媒が、C1からC6のエステルである、請求項18に記載の方法。
- 前記第4の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項19に記載の方法。
- 前記シュウ酸デュロキセチンを、前記第4の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約39gにつき第4の有機溶媒および水の溶液約300mlの比率で投入する、請求項18から20のいずれかに記載の方法。
- 前記第4の有機溶媒および水の溶液が、水約1mlにつき第4の有機溶媒約1mlを含有する、請求項18から21のいずれかに記載の方法。
- 前記アンモニア水を、攪拌下で添加する、請求項18から22のいずれかに記載の方法。
- 単離された水層を、前記第4の有機溶媒で洗浄する、請求項18から23のいずれかに記載の方法。
- 前記有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、請求項18から24のいずれかに記載の方法。
- 結晶塩酸デュロキセチン。
- 約11.95±0.2、21.44±0.2、22.12±0.2、23.08±0.2および24.06±0.2度の2シータで表されるピークを含むX線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
- 約11.95±0.2、13.93±0.2、14.5±0.2、14.76±0.2、16.19±0.2、17.97±0.2、18.62±0.2、18.82±0.2、20.79±0.2、21.26±0.2、21.44±0.2、21.76±0.2、22.12±0.2、22.28±0.2、23.08±0.2、23.28±0.2、24.06±0.2、26.31±0.2、26.94±0.2および29.86±0.2度の2シータで表されるピークを含むX線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
- 図1に示すものと実質的に同じX線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
- 図2に示すものと実質的に同じTGAサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
- 図2に示すものと実質的に同じDTAサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
- 少なくとも95%の純度を有する、請求項26から31のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
- 少なくとも98%の純度を有する、請求項32に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
- 少なくとも95%の光学純度を有する、請求項26から33のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
- 少なくとも98%の光学純度を有する、請求項34に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
- 形態IIIとして規定される、請求項26から35のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
- 請求項1から25のいずれかに記載の方法で調製された、結晶塩酸デュロキセチン。
- 請求項26から37のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、医薬品組成物。
- セロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物であって、該組成物が、請求項26から37のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、組成物。
- 前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項39に記載の組成物。
- セロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療する方法であって、該方法が、請求項26から37のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンまたは請求項39に記載の医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項41に記載の方法。
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