JP5236001B2 - アミノアリールスルホンアミド化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、式(I)の:

新規なアミノアリールスルホンアミド化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含む薬学的に許容される組成物に関する。

本発明は、先に記載した新規な化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含む薬学的に許容される組成物を調製する方法にも関する。

これらの化合物は、5-HT₆受容体機能に関連する様々な障害の処置において有用である。具体的には、本発明の化合物は、様々なCNS障害、血液学的障害、摂食障害、肥満、不安、うつ病、疼痛に伴う疾患、呼吸器疾患、胃腸管、心臓血管疾患、およびがんの処置においても有用である。

不安、うつ病、運動障害などの様々な中枢神経系の障害は、神経伝達物質である5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)すなわちセロトニンのかく乱を伴うと考えられている。セロトニンは、中枢神経系および末梢神経系において局在しており、数ある中でも精神障害、運動活性、摂食行動、性活動、および神経内分泌調節を含めた多くのタイプの状態に影響を及ぼすことが知られている。5-HT受容体のサブタイプは、セロトニンの様々な作用を調節している。知られている5-HT受容体ファミリーには、5-HT₁ファミリー(例えば、5-HT_1A)、5-HT₂ファミリー(例えば、5-HT_2Aおよび5-HT_2C)、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆、および5-HT₇サブタイプが含まれる。

5-HT₆受容体サブタイプは、1993年にラット組織から最初にクローニングされ(Monsma, F. J.、Shen, Y.、Ward, R. P.、Hamblin, M. W.、Sibley, D.R.、Molecular Pharmacology、1993年、43巻、320〜327頁)、引き続きヒト組織からクローニングされた(Kohen, R.、Metcalf, M. A.、Khan, N.、Druck, T.、Huebner, K.、Sibley, D. R.、Journal of Neurochemistry、1996年、66巻、47〜56頁)。受容体は、アデニル酸シクラーゼに正に共役しているGタンパク質共役受容体(GPCR)である(Ruat, M.、Traiffort, E.、Arrang, J-M.、Tardivel-Lacombe, L.、Diaz, L.、Leurs, R.、Schwartz, J-C.、Biochemical Biophysical Research Communications、1993年、193巻、268〜276頁)。ラットおよびヒトの両方において、受容体は殆ど独占的に中枢神経系(CNS)領域において見出されている。

mRNAを用いたラット脳における5-HT₆受容体のインサイチューハイブリダイゼーション試験は、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体の形成を含む、5-HT投射の領域における主な局在を指摘している(Ward, R. P.、Hamblin, M. W.、Lachowicz, J. E.、Hoffman, B. J.、Sibley, D. R.、Dorsa, D. M.、Neuroscience、1995年、64巻、1105〜1111頁)。最高レベルの5-HT₆受容体mRNAが、嗅結節、線条体、側坐核、歯状回、ならびに海馬のCA₁、CA₂、およびCA₃領域において観察されている。より低いレベルの5-HT₆受容体mRNAが、小脳の顆粒層、いくつかの間脳の核、扁桃体、および皮質において見られた。ノーザンブロットにより、5-HT₆受容体mRNAが脳において独占的に存在すると思われることを明らかにしており、末梢組織においてそれが存在する証拠は殆どない。

5-HT₆受容体に対する数々の抗精神病薬の高親和性、線条体、嗅結節、および側坐核における5-HT₆受容体のmRNAの局在は、これらの化合物の臨床作用のいくつかが、この受容体によって媒介され得ることを示唆している。精神医学において用いられる広範囲の治療用化合物に結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と組み合わさって、前記受容体と相互作用することができる新しい化合物における意義深い興味を刺激している(参照:Sleight, A.J.ら、(1997年)、5-HT₆-and 5-HT₇ receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications、Drug News Perspect.、10巻、214-224頁)。精神医学、認知機能障害、運動機能およびコントロール、記憶、気分などにおける5-HT₆受容体の可能な役割を理解するために多大な努力がなされている。5-HT₆受容体に対する結合親和性を実証する化合物は、5-HT₆受容体の研究における助けとして、および中枢神経系の障害の処置における潜在的な治療薬としての両方で熱心に探求されており、例えば、Reavill C.およびRogers D. C.、Current Opinion in Investigational Drugs、2001年、2巻(1)、104〜109頁、Pharma Press Ltd.を参照されたい。

Monsma F.J.ら(1993年)およびKohen, R.ら(2001年)は、アミトリプチリンおよび非定型的な抗うつ化合物(例えばミアンセリン)などの三環系抗うつ化合物のいくつかは、5-HT₆受容体に対して高親和性を有することを示している。これらの所見は、5-HT₆受容体が情動障害の病因および/または処置に関与するという仮説を導いている。不安関連行動の齧歯動物モデルは、不安における5-HT₆受容体の役割について相反する結果をもたらしている。5-HT₆受容体アンタゴニストで処置すると、ラット最大電撃ショック試験におけるてんかん発作の閾値を増大する[Stean, T.ら、(1999年)、Anticonvulsant properties of the selective 5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test.、Br. J. Pharmacol.、127巻、131頁; Routledge, C.ら、(2000年)、Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT₆ receptor antagonist、Br. J. Pharmacol.、130巻、1606〜1612頁]。これは、5-HT₆受容体がてんかん発作の閾値を制御している可能性があることを指摘しているが、効果は知られている抗痙攣薬の効果ほど顕著ではない。

5-HT₆受容体リガンドの役割に対する我々の理解は、この受容体が主な役割を有する可能性がある2つの治療上の徴候、すなわち学習および記憶の欠陥、ならびに異常な摂食行動において最も進んでいる。5-HT₆受容体の正確な役割は不安などの他のCNS徴候においてまだ確立されておらず、1つの5-HT₆アゴニストが最近I相の臨床試験に到達しているが、受容体の正確な役割は依然として確立されておらず、意義深い調査の焦点である。直接効果および入手可能な科学的試験からの徴候に基づく、ヒトにおける5-HT₆受容体リガンドに対する潜在的な治療的使用は多く存在する。これらの試験には、受容体の局在、知られているin vivo活性を有するリガンドの親和性、および今までに行われた様々な動物試験が含まれる。5-HT₆受容体のアンタゴニスト化合物が、治療薬として求められるのが好ましい。

5-HT₆受容体機能のモジュレーターの潜在的な治療的使用の1つは、アルツハイマーなどのヒトの疾患における認知および記憶の増強におけるものである。尾状核/被殻、海馬、側坐核、および皮質を含む、前脳などの構造において高レベルの受容体が見出されることは、これらの領域は記憶において極めて重要な役割を果たしていることが知られているので、記憶および認知における受容体に対する役割を示唆している(Gerard, C.、Mantres, M.P.、Lefevre, K.、Miquel, M. C.、Verge, D.、Lanfumey, R.、Doucet, E.、Hamon, M.、El Mestikawy、S.、Brain Research、1997年、746巻、207〜219頁)。コリン作用性の伝達を増強する、知られている5-HT₆受容体リガンドの能力は、潜在的な認知の使用をやはり支持するものである(Bentley, J. C.、Boursson, A.、Boess, F. G.、Kone, E. C.、Marsden, C. A.、Petit, N.、Sleight, A. J.、British Journal of Pharmacology、1999年、126巻(7)、1537〜1542頁)。

研究により、知られている5-HT₆選択的アンタゴニストは、ノルアドレナリン、ドーパミン、または5-HTのレベルを上昇させずに前頭皮質におけるグルタメートおよびアスパルテートのレベルを著しく増大することが見出されている。ある種の神経化学物質のこの選択的上昇は、記憶および認知の間で注目され、認知における5-HT₆リガンドの役割を強力に示唆している(Dawson, L. A.、Nguyen, H. Q.、Li, P.、British Journal of Pharmacology、2000年、130巻(1)、23〜26頁)。知られている選択的5-HT₆アンタゴニストでの記憶および学習の動物試験は、いくつかのポジティブな効果を有している(Rogers, D. C.、Hatcher, P. D.、Hagan, J. J.、Society of Neuroscience、Abstracts、2000年、26巻、680頁)。

5-HT₆リガンドに対する関連する潜在的な治療的使用は、小児および成人における注意欠陥障害(ADD、注意欠陥多動性障害すなわちADHDとしても知られる)の処置におけるものである。5-HT₆アンタゴニストは、黒質線条体のドーパミン経路の活性を増強すると思われ、ADHDは尾状核における異常に関連しており(Ernst, M、Zametkin, A. J.、Matochik, J. H.、Jons, P. A.、Cohen, R. M.、Journal of Neuroscience、1998年、18巻(15)、5901〜5907頁)、5-HT₆アンタゴニストは注意欠陥障害を減弱することがある。

現在、小数の完全に選択的なアゴニストが入手可能である。WyethアゴニストWAY-181187は現在、不安を標的にしたI相試験中である[Cole, D.C.ら、(2005年)、Discovery of a potent, selective and orally active 5 HT₆ receptor agonist, WAY-181187.、第230回ACS Natl. Meet.、(8月28日〜9月1日、Washington DC)、Abstract MEDI 17]。

国際特許公開WO03/066056 A1は、5-HT₆受容体の拮抗作用は、哺乳動物の中枢神経系内のニューロンの成長を促進し得ることを報告している。別の国際特許公開WO03/065046 A2は、ヒト5-HT₆受容体の新しい変異体を開示しており、5-HT₆受容体は多くの他の障害と関連することを提唱している。

知られている治療上の有用性を有する様々なCNSリガンドの親和性、または知られている薬物に対する強力な構造上の類似性を試験する初期の試験は、統合失調症およびうつ病の処置における5-HT₆リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン(有効な臨床上の抗精神病薬)は、5-HT₆受容体サブタイプに対して高親和性を有する。また、いくつかの臨床上の抗うつ薬も受容体に対して高親和性を有し、この部位でアンタゴニストとして作用する(Branchek, T. A.、Blackburn, T. P.、Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology、2000年、40巻、319〜334頁)。

さらに、ラットにおける最近のin vivoの試験は、5-HT₆モジュレーターはてんかんを含む運動障害の処置において有用であり得ることを指摘している(Stean, T.、Routledge, C.、Upton, N.、British Journal of Pharmacology、1999年、127巻、Proc. Supplement-13.1頁;およびRoutledge, C.、Bromidge, S. M.、Moss, S. F.、Price, G. W.、Hirst, W.、Newman, H.、Riley, G.、Gager, T.、Stean, T.、Upton, N.、Clarke, S. E.、Brown, A. M.、British Journal of Pharmacology、2000年、30巻(7)、1606〜1612頁)。

まとめると、上記の試験は、5-HT₆受容体モジュレーター、すなわちリガンドである化合物は、記憶、認知、および学習における欠陥(例えばアルツハイマーおよび注意欠陥障害に伴う疾患)の処置;人格障害(例えば統合失調症)の処置;行動障害(例えば、不安、うつ病、および強迫性障害)の処置;運動(motion)または運動(motor)障害(例えばパーキンソン病およびてんかん)の処置;神経変性に伴う疾患(例えば脳卒中または頭部外傷、またはニコチン中毒、アルコール中毒、および他の物質の乱用を含めた薬物乱用からの離脱)の処置を含む治療指標に有用であり得る。

このような化合物は、機能性腸疾患などのある種の胃腸管(GI)障害の処置において有用であることも予想される。例えば、Roth, B. L.ら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1994年、268巻、1403〜1412頁; Sibley, D. R.ら、Molecular Pharmacology、1993年、43巻、320〜327頁、Sleight, A. J.ら、Neurotransmission、1995年、11巻、1〜5頁;およびSleight, A. J.ら、Serotonin ID Research Alert、1997年、2巻(3)、115〜118頁を参照されたい。

さらに、ラットにおいて食餌摂取を低減する5-HT₆アンタゴニストおよび5-HT₆アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されており、このように潜在的に肥満の処置における効果が報告されている。例えば、Bentey, J. C.、Boursson, A.、Boess, F. G.、Kone, F. C.、Marsden, C. A.、Petit, N.、Sleight, A. J.、British Journal of Pharmacology、1999年、126巻(7)、1537〜1542頁);Wooleyら、Neuropharmacology、2001年、41巻、210〜129頁;およびWO 02/098878を参照されたい。

最近、Holenz, Jo"rgら、Drug Discovery Today、11巻、7/8、2006年4月による再考、Medicinal chemistry strategies to 5-HT₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agentsが、5-HT₆リガンドの発展に対する綿密な論議をもたらしている。これは、統合失調症、他のドーパミン関連障害、およびうつ病などの疾病における5-HT₆受容体の評価において使用される、ならびに5-HT₆受容体の遮断または活性化のいずれかの神経化学的および電気生理学的効果を概略するための、薬理学的手段および前臨床候補を要約するものであった。さらに、これらは5-HT₆受容体を特性決定し、その分布を調査するのに用いられていた。

今まで、いくつかの臨床上の候補物質(例えば、Glennon, R.A.ら、2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT₆ serotonin receptors、J. Med. Chem.、43巻、1011〜1018頁、2000年; Tsai, Y.ら、N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT₆ antagonists、Bioorg. Med. Chem. Lett.、10巻、2295〜2299頁、2000年; Demchyshyn L.ら、ALX-1161: pharmacological properties of a potent and selective 5-HT₆ receptor antagonist、第31回Annu. Meet. Soc. Neurosci. (11月10〜15日)、Abstract 266.6、2001年;Slassi, A.ら、Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT₆ receptor inhibitors、WO 200063203、2000年;Mattsson, C.ら、Novel, potent and selective 2-alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT₆ receptor agonists、第XVII回International Symposium on Medicinal Chemistry、2002年;Mattsson, C.ら、2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT₆ receptor agonists、Bioorg. Med. Chem. Lett.、15巻、4230〜4234頁、2005年による化合物)が、インドール型構造の部分を形成し、内因性のリガンドである5-HTに構造的に緊密に関連している。

構造機能性の関係は、インドール様構造に対するセクションにおいて(およびPullagurlaらがアゴニストおよびアンタゴニストに対する異なる結合部位を主張している、受容体-モデリング研究において)記載されている[Pullagurla, M.R.ら、(2004年)、Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、14巻、4569〜4573頁]。報告されているアンタゴニストの殆どが、単環式、二環式、および三環式のアリールピペラジンクラスの部分を形成する[Bromidge, S.M.ら、(1999年)、5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide (SB-271046): A potent, selective and orally bioavailable 5-HT₆ receptor antagonist.、J. Med. Chem.、42巻、202〜205頁; Bromidge, S.M.ら、(2001年)、Phenyl benzenesulfonamides are novel and selective 5-HT₆ antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzenesulfonamide (SB-357134). Bioorg. Med. Chem. Lett.、11巻、55〜58頁;Hirst, W.D.ら、(2003年)、Characterisation of SB-399885, a potent and selective 5-HT₆ receptor antagonist.、第33回Annu. Meet. Soc. Neurosci. (11月8〜12日、New Orleans)、Abstract 576.7; Stadler, H.ら、(1999年)、5-HT6 antagonists: A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer’s disease.、第37回IUPAC Cong. Berlin、Abstract MM-7; Bonhaus, D.W.ら、(2002年)、Ro-4368554, a high affinity, selective, CNS penetrating 5-HT₆ receptor antagonist.、第32回Annu. Meet. Soc. Neurosci.、Abstract 884.5.; Beard. C.C.ら、(2002年)、Preparation of new indole derivatives with 5-HT₆ receptor affinity. WO特許2002098857]。

Ro 63-0563: Potent and selective antagonists at human and rat 5-HT₆ receptors. Br. J. Pharmacol.、124巻、(556〜562頁)。アルツハイマー病に伴う認知機能障害の治療指標のためのGlaxoSinithKline、SB-742457からの第II相のアンタゴニスト候補物質[Ahmed, M.ら、(2003年)、Novel compounds.、WO特許2003080580]、およびLilly化合物、LY-483518 [Filla, S.A.ら、(2002年) Preparation of benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-HT₆ receptor. WO 2002060871]。第I相臨床開発に入る、最初の5-HT₆受容体アゴニストであるSB-271046は中止されている(おそらく、血液脳関門の浸透が低いため)。さらに、選択的な5-HT₆受容体アンタゴニストであるSB-271046は、統合失調症の正または負の徴候のいずれかに関連する動物試験において不活性である[Pouzet, B.ら、(2002年)、Effects of the 5-HT₆ receptor antagonist, SB-271046, in animal models for schizophrenia.、Pharmacol. Biochem. Behav.、71巻、635〜643頁]。

WO03/066056 A1 WO03/065046 A2 WO02/098878 Slassi, A.ら、Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors、WO 200063203、2000年 Beard, C.C.ら、Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity. WO特許2002098857 Ahmed, M.ら、(2003年)、Novel compounds.、WO特許2003080580 Filla, S.A.ら、(2002年) Preparation of benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-HT6 receptor. WO 2002060871 WO 2004/055026 A1 WO 2004/048331 A1 WO 2004/048330 A1 WO 2004/048328 A2 WO 98/27081 WO 99/02502 WO 99/37623 WO 99/42465 WO 01/32646

Monsma, F. J.、Shen, Y.、Ward, R. P.、Hamblin, M. W.、Sibley, D.R.、Molecular Pharmacology、1993年、43巻、320〜327頁 Kohen, R.、Metcalf, M. A.、Khan, N.、Druck, T.、Huebner, K.、Sibley, D. R.、Journal of Neurochemistry、1996年、66巻、47〜56頁 Ruat, M.、Traiffort, E.、Arrang, J-M.、Tardivel-Lacombe, L.、Diaz, L.、Leurs, R.、Schwartz, J-C.、Biochemical Biophysical Research Communications、1993年、193巻、268〜276頁 Ward, R. P.、Hamblin, M. W.、Lachowicz, J. E.、Hoffman, B. J.、Sibley, D. R.、Dorsa, D. M.、Neuroscience、1995年、64巻、1105〜1111頁 Sleight, A.J.ら、(1997年)、5-HT6-and 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications、Drug News Perspect.、10巻、214-224頁 Reavill C.およびRogers D. C.、Current Opinion in Investigational Drugs、2001年、2巻(1)、104〜109頁、Pharma Press Ltd. Stean, T.ら、(1999年)、Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol.、127巻、131頁 Routledge, C.ら、(2000年)、Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6) receptor antagonist.、Br. J. Pharmacol.、130巻、1606〜1612頁 Gerard, C.、Mantres, M.P.、Lefevre, K.、Miquel, M. C.、Verge, D.、Lanfumey, R.、Doucet, E.、Hamon, M.、El Mestikawy、S.、Brain Research、1997年、746巻、207〜219頁 Bentley, J. C.、Boursson, A.、Boess, F. G.、Kone, E. C.、Marsden, C. A.、Petit, N.、Sleight, A. J.、British Journal of Pharmacology、1999年、126巻(7)、1537〜1542頁 Dawson, L. A.、Nguyen, H. Q.、Li, P.、British Journal of Pharmacology、2000年、130巻(1)、23〜26頁 Rogers, D. C.、Hatcher, P. D.、Hagan, J. J.、Society of Neuroscience、Abstracts、2000年、26巻、680頁 Ernst, M、Zametkin, A. J.、Matochik, J. H.、Jons, P. A.、Cohen, R. M.、Journal of Neuroscience、1998年、18巻(15)、5901〜5907頁 Cole, D.C.ら、(2005年)、Discovery of a potent, selective and orally active 5 HT6 receptor agonist, WAY-181187.、第230回ACS Natl. Meet.、(8月28日〜9月1日、Washington DC)、Abstract MEDI 17 Branchek, T. A.、Blackburn, T. P.、Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology、2000年、40巻、319〜334頁 Roth, B. L.ら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1994年、268巻、1403〜1412頁 Sibley, D. R.ら、Molecular Pharmacology、1993年、43巻、320〜327頁 Sleight, A. J.ら、Neurotransmission、1995年、11巻、1〜5頁 Sleight, A. J.ら、Serotonin ID Research Alert、1997年、2巻(3)、115〜118頁 Wooleyら、Neuropharmacology、2001年、41巻、210〜129頁 Holenz, Jo"rgら、Drug Discovery Today、11巻、7/8、2006年4月による再考、Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents Glennon, R.A.ら、2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors、J. Med. Chem.、43巻、1011〜1018頁、2000年 Tsai, Y.ら、N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists、Bioorg. Med. Chem. Lett.、10巻、2295〜2299頁、2000年 Demchyshyn L.ら、ALX-1161: pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist、第31回Annu. Meet. Soc. Neurosci. (11月10〜15日)、Abstract 266.6、2001年 Mattsson, C.ら、Novel, potent and selective 2-alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptor agonists、第XVII回International Symposium on Medicinal Chemistry、2002年 Mattsson, C.ら、2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists、Bioorg. Med. Chem. Lett.、15巻、4230〜4234頁、2005年 Pullagurla, M.R.ら、(2004年)、Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、14巻、4569〜4573頁 Bromidge, S.M.ら、(1999年)、5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide (SB-271046): A potent, selective and orally bioavailable 5-HT6 receptor antagonist.、J. Med. Chem.、42巻、202〜205頁 Bromidge, S.M.ら、(2001年)、Phenyl benzenesulfonamides are novel and selective 5-HT6 antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzenesulfonamide (SB-357134). Bioorg. Med. Chem. Lett.、11巻、55〜58頁 Hirst, W.D.ら、(2003年)、Characterisation of SB-399885, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist.、第33回Annu. Meet. Soc. Neurosci. (11月8〜12日、New Orleans)、Abstract 576.7 Stadler, H.ら、(1999年)、5-HT6 antagonists: A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer’s disease.、第37回IUPAC Cong. Berlin、Abstract MM-7 Bonhaus, D.W.ら、(2002年)、Ro-4368554, a high affinity, selective, CNS penetrating 5-HT6 receptor antagonist.、第32回Annu. Meet. Soc. Neurosci.、Abstract 884.5. Ro 63-0563: Potent and selective antagonists at human and rat 5-HT6 receptors. Br. J. Pharmacol.、124巻、(556〜562頁) Pouzet, B.ら、(2002年)、Effects of the 5-HT6 receptor antagonist, SB-271046, in animal models for schizophrenia.、Pharmacol. Biochem. Behav.、71巻、635〜643頁 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder、第4版、American Psychiatric Association、Washington, D.C. Principles of Asymmetric synthesis、J. E. 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国際特許公開WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330 A1、およびWO 2004/048328 A2、(全てSuven Life Sciences Limitedに指定された)は関連の先行技術を記載している。さらに、WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465、およびWO 01/32646 (全てGlaxo SmithKline Beecham PLCに指定された)は、5-HT₆受容体アンタゴニストとしての一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物を開示しており、様々なCNS障害の処置において有用であると請求している。いくつかの5-HT₆モジュレーターが開示されているが、5-HT₆を変調するのに有用である化合物が必要とされ続けている。驚くべきことに、式(I)のアミノアリールスルホンアミド化合物は、非常に高い5-HT₆受容体親和性を実証することが見出されている。したがって、様々な中枢神経系の障害または5-HT₆受容体によって影響を受ける障害の処置における治療薬として有用である化合物を提供するのが、本発明の目的である。

本発明の主な目的は、式(I)の化合物を提供することである。

本発明の別の一目的は、式(a)の化合物:

を、不活性な溶媒の存在下、周囲温度で、適切な塩基を用いて、アミン誘導体と接触させるステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供することである。

本発明のなお別の一目的は、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供することである。

本発明のさらに別の一目的は、5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の疾患または障害を処置または予防するための薬物の製造において使用するための、式(I)の化合物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、有効成分として式(I)の化合物を含む、5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の疾患または障害を予防または処置するための薬剤を提供することである。

したがって、本発明は、式(I)の化合物に関する:

[式中、
R₁は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、ハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₁〜C₃)アルコキシを表し、
R₁は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、またはハロ(C₁〜C₃)アルコキシであり、
R₂は、水素、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、またはハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₃〜C₆)アルコキシを表し、
R₂は、好ましくは、水素、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、ハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、または(C₃〜C₆)シクロアルコキシを表し、
Rは、水素、または(C₁〜C₃)アルキル、または(C₃〜C₆)シクロアルキルであり、
Rは、好ましくは、水素、または(C₁〜C₃)アルキルであり、
「n」は0から4を表し、
「p」は0から6を表し、
「q」は0から4を表す]。

本発明は、式(I)の化合物:

[式中、
R₁は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、ハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₃〜C₆)アルコキシを表し、
R₂は、水素、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、またはハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₃〜C₆)アルコキシを表し、
Rは、水素、または(C₁〜C₃)アルキル、または(C₃〜C₆)シクロアルキルを表し、
「n」は0から4を表し、
「p」は0から6を表し、
「q」は0から4を表す]
を調製する方法であって、
式(a)の化合物:

[式中、置換基は全て本明細書で先に記載したとおりである]
を、不活性な溶媒の存在下、周囲温度で、適切な塩基を用いて、アミン誘導体と接触させるステップを含む方法にも関し、
前記塩基は、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムから選択され、
前記不活性な溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびm-キシレンから選択される。

本発明は、式(I)の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または溶媒和物を含む医薬組成物にさらに関する。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、単回投与量または複数回投与量の単位として投与する、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、注射剤、または懸濁剤の形態にある。

本発明のさらに別の一実施形態において、医薬組成物は、運動障害、不安障害、認知障害、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、胃腸管、統合失調症に伴う認知障害、軽度認知障害、摂食障害、不安、うつ病、肥満、および/またはパーキンソン病を含む群から選択される5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の疾患または障害の処置において使用される。

本発明のなお別の一実施形態において、式(I)の化合物は、運動障害、不安障害、認知障害、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、胃腸管、統合失調症に伴う認知障害、摂食障害、不安、うつ病、肥満、および/またはパーキンソン病を含む群から選択される5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の疾患または障害を処置または予防するための薬物の製造において使用される。

本発明のさらなる一実施形態において、有効成分として式(I)の化合物を含む、運動障害、不安障害、認知障害、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、胃腸管、統合失調症に伴う認知障害、摂食障害、不安、うつ病、肥満、および/またはパーキンソン病を含む群から選択される5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の疾患または障害を予防または処置するための薬剤が提供される。

具体的には、本発明の化合物は、様々なCNS障害、血液学的障害、摂食障害、肥満、不安、うつ病、疼痛に伴う疾患、呼吸器疾患、胃腸管、心臓血管疾患、およびがんの処置においても有用である。

別の一態様において、本発明は、少なくとも1つの適切な担体との混合物における、治療有効量の、少なくとも1つの式(I)の化合物または個々の立体異性体、立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。

別の一態様において、本発明は、式(I)の化合物を含む組成物、および式(I)の化合物を使用するための方法に関する。

さらに別の一態様において、本発明は、5-HT₆受容体に対する選択的親和性に関与する障害の処置または予防における、薬物を製造するための、治療有効量の式(I)の化合物の使用に関する。

さらなる一態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物をそれを必要とする患者に提供するステップを含む、前記患者における、5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の障害を処置する方法に関し、前記障害は、運動障害、不安障害、認知障害、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、胃腸管、統合失調症に伴う認知障害、摂食障害、不安、うつ病、肥満、および/またはパーキンソン病を含む群から選択される。

さらに別の一態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製する方法にさらに関する。

一般式(I)に属する化合物の部分的なリストは、以下の通りである:
N’-[2-メトキシ-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(3-クロロ-5-メトキシインドール-1-スルホニル)-2-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(3-クロロインドール-1-スルホニル)-2-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(インドール-1-スルホニル)-2-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[5-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン.
N’-[3-(4-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-エチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-エチル-5-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-エチル-5-(5-フルオロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-エチル-5-(5-クロロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-エチル-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-イソプロポキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(5-ブロモ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-クロロフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-エトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(5-ブロモ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-エチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(6-クロロインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-ブロモインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-イソプロポキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(6-クロロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[5-(5-ブロモインドール-1-スルホニル)-2-エチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(4-クロロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-エチル-5-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(5-ブロモ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[2-メトキシ-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N’-[3-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-5-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-クロロ-5-(5-エチル-3-メトキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-フルオロ-3-メトキシインドール-1-スルホニル)-5-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[4-メトキシ-3-(5-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[4-ブロモ-3-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N’-[3-(5-エチル-3-メチルインドール-1-スルホニル)-4-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンおよび
N’-[2-クロロ-3-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物；これらの立体異性体；および薬学的に許容されるこれらの塩。

別段の記載がなければ、本明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の語は、以下に記載する意味を有する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、
「(C₁〜C₃)アルキル」は、炭素原子を1個から3個含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、およびイソプロピルを含み、
「(C₁〜C₃)アルコキシ」は、炭素原子を1個から3個含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシを含み、
「ハロ(C₁〜C₃)アルキル」は、炭素原子を1個から3個含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルなどを含み、
「ハロ(C₁〜C₃)アルコキシ」は、炭素原子を1個から3個含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシなどを含み、
「シクロ(C₃〜C₆)アルキル」は、置換されていてもまたは非置換でもよく、場合により置換基がハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、または(C₁〜C₃)アルコキシから選択されてよい、炭素原子を3個から6個含む環状または分枝環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロ(C₃〜C₆)アルキルメチル、またはシクロヘキシルを含み、
「シクロ(C₃〜C₆)アルコキシ」は、炭素原子を3個から6個含む環状または分枝環状のアルキル基を意味し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、またはシクロヘキシルオキシを含む。

「統合失調症」の語は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、および精神病性障害を意味し、この場合「精神病性の」の語は妄想、顕著な幻覚、発声の混乱、または行動の混乱もしくは緊張性の行動を意味する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder、第4版、American Psychiatric Association、Washington, D.C.を参照されたい。

「薬学的に許容される」の句は、物質または組成物が、哺乳動物をそれで処置する場合、製剤を含む他の成分と、化学的におよび/または毒物学的に適合性でなければならないことを示している。

「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態、または障害を処置または予防し、(ii)特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状を減弱、改善、または除去し、(iii)本明細書に記載する特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状の発生を予防し、または遅らせる本発明の化合物の量と定義される。

「処置する(treating)」、「処置(treat)」、または「処置(treatment)」の語は、防止、予防、および緩和などの手段を全て包含する。

「立体異性体」の語は、空間においてそれらの原子の方向のみが異なる個々の分子の異性体全てに対する一般語である。これには、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス-トランス)異性体、および相互に鏡像ではない1つを超えるキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)が含まれる。

式(I)のある種の化合物は、立体異性体型(例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)において存在することが可能であり、本発明は、これらの各々の立体異性体型のおよびラセミ体を含めたこれらの混合物まで拡張される。様々な立体異性体型は、通常の方法によって相互に分離することができ、またはあらゆる所与の異性体を立体特異的合成または不斉合成によって得てもよい。本発明は、また、互変異性型およびそれらの混合物にまで拡張される。

立体異性体は、通例、それ自体知られているやり方において、場合により活性な異性体に分離され得るラセミ体として一般的に得られる。不斉炭素原子1個を有する一般式(I)の化合物の場合は、本発明は、D型、L型、およびD、L混合物に関し、いくつかの不斉炭素原子の場合は、ジアステレオマー型および本発明は、これらの各々の立体異性体型、およびラセミ体を含めたこれらの混合物まで拡張される。不斉炭素を有し、通例ラセミ体として得られる、一般式(I)のこれらの化合物は、通常の方法によって相互に分離することができ、またはあらゆる所与の異性体は立体特異的合成、または不斉合成によって得ることができる。しかし、光学的に活性な化合物を最初から使用することも可能であり、次いで、それに応じて光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーの化合物が最終化合物として得られる。

一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に示す1つまたは複数の方法によって調製され得る。
i)1つまたは複数の試薬を、その光学的に活性な形態において用いてもよい。
ii)光学的に純粋な触媒またはキラル配位子を金属触媒と一緒に、還元プロセスにおいて用いてもよい。これらの金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどであってよい。キラル配位子は、好ましくはキラルホスフィンであってよい(Principles of Asymmetric synthesis、J. E. Baldwin編集、Tetrahedron series、14巻、311〜316頁)。
iii)立体異性体の混合物を、キラル酸もしくはキラルアミン、またはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステレオマー塩を形成するなど、慣例的な方法によって分解してもよい。得られたジアステレオマーの混合物を、次いで、分別結晶、クロマトグラフィーなどの方法によって分離してもよく、その後、誘導体を加水分解することによって光学的に活性な生成物を単離するさらなるステップを続けてもよい(Jacquesら、「Enantiomers, Racemates and Resolution」、Wiley Interscience、1981年)。
iv)立体異性体の混合物を微生物分解などの慣例的な方法によって分解してもよく、キラル酸またはキラル塩基と一緒に形成されたジアステレオマー塩を分解する。

用いることができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸などであってよい。用いることができるキラル塩基はキナアルカロイド、ブルシン、またはリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸であってよい。一般式(I)の化合物が幾何異性を含む場合、本発明はこれら幾何異性体全てに関する。

適切な薬学的に許容される塩は、当業者であれば明らかであり、無機酸と形成される酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸)、および有機酸(例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸)など、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁に記載されているものを含む。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論および非化学量論の形態を含む。

本発明の一部分を形成する薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物を、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウムなどの塩基1〜6当量と処理することによって調製してもよい。水、アセトン、エーテル、THF、メタノール、エタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、またはこれらの混合物などの溶媒を用いてもよい。

薬学的に許容される塩の他に、他の塩が本発明に含まれる。これらは、化合物の精製において、他の塩の調製において、または化合物もしくは中間体の同定および特性決定において、中間体として役立つことができる。

式(I)の化合物を、結晶の形態または非結晶の形態において調製してもよく、結晶の場合は、場合により、例えば水和物として溶媒和してもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論の溶媒和物(例えば、水和物)、および様々な量の溶媒(例えば、水)を含む化合物を含む。

本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を調製する方法も提供し、この方法は重要な中間体が調製2において記載する通りに合成される以下の経路を含む。

スキームI
本発明の方法は、以下の式(a)の化合物:

を、不活性な溶媒の存在下、周囲温度で、アミン誘導体と接触させて、式(I)の化合物を得るステップを含み、置換基は全て本明細書で先に記載したとおりである。

上記の反応は、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、酢酸エチル、水、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルエーテル(DME)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール)、および芳香族炭化水素(例えば、トルエン、o-、m-、p-キシレンなど)、またはこれらの混合物などの溶媒中で行うのが好ましく、DMFおよびm-キシレンを用いるのが好ましい。N₂、Ar、またはHeなどの不活性ガスを用いることにより、不活性な雰囲気を維持してもよい。反応は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、およびアルカリ金属水酸化物、およびアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウム、またはこれらの混合物などの塩基の存在下で作用され得る。反応を、塩基の非存在下で行ってもよい。反応温度は、溶媒の選択に基づいて30℃から160℃までの範囲であってよく、30℃から100℃までの範囲における温度が好ましい。反応の持続時間は、1時間から24時間までの範囲であってよく、8時間から14時間までの期間が好ましい。

本発明の上記の調製方法によって得られた化合物を、酸化、還元、保護、脱保護、転位、反応、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、アルキルチオール化、脱メチル化、O-アルキル化、O-アシル化、N-アルキル化、N-アルケニル化、N-アシル化、N-シアン化、N-スルホニル化、遷移金属を用いたカップリング反応などのよく知られている反応を用いて、さらなる化学修飾によって、本発明の別の化合物に変換することができる。

必要であれば、あらゆる1つまたは1つを超える以下のステップを行うことができる。
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するステップ、
ii)あらゆる保護基を除去するステップ、または
iii)薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを形成するステップ。

プロセス(i)は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核もしくは求電子の芳香族置換、およびエステル加水分解、またはアミド結合形成などの慣例的な相互転換手順を用いて行ってもよい。

プロセス(ii)において、基を保護し、これらを除去するための手段の例は、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」(J. Wiley and Sons、1991年)において見出すことができる。適切なアミン保護基には、スルホニル(例えば、トシル)、アシル(例えば、アセチル、2’,2’,2’-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル)、およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)が含まれ、これらは適宜、加水分解によって(例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて)、または還元的に(例えば、ベンジル基の加水分解、もしくは酢酸中の亜鉛を用いた2’,2’,2’-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)除去してもよい。他の適切なアミン保護基にはトリフルオロアセチルが含まれ、これは塩基が触媒する加水分解、または固相樹脂が結合したベンジル基、例えば、Merrifield樹脂が結合した2,6-ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)によって除去してもよく、これらは酸が触媒する加水分解、例えばトリフルオロ酢酸で除去してもよい。

プロセス(iii)において、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、および/または薬学的に許容される塩を、先に詳しく記載した好適な酸または酸誘導体との反応によって、慣例的に調製してもよい。

治療において式(I)の化合物を用いるために、式(I)の化合物は、通常、標準の薬務にしたがって、医薬組成物中に調合される。

本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、慣例的なやり方において調合され得る。したがって、本発明の有効化合物は、経口の、バッカルの、鼻腔内の、非経口の(例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下の)、または直腸の投与用に、あるいは吸入またはガス注入による投与に適する形態に調合され得る。

経口投与用に、医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、もしくはリン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ)、崩壊剤(例えば、バレイショデンプン、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤と一緒に慣例的な手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤を、当技術分野ではよく知られている方法によってコーティングしてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとることができ、またはこれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供され得る。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン、またはアラビアゴム)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール)、および保存剤(例えば、メチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤と一緒に慣例的な手段によって調製してもよい。

バッカル投与用に、組成物は、慣例的なやり方において調合された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。

本発明の有効化合物を、慣例的なカテーテル挿入技術または注入を用いることを含めた、注射による非経口投与用に調合してもよい。注射用製剤は、添加剤を加えて、単位投与量形態において、例えば、アンプルにおいて、またはマルチドーズ容器において提供され得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中の、懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの調合用薬剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルで再構成するための粉末形態であってもよい。

本発明の有効化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣例的な坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物中に調合してもよい。

鼻腔内投与または吸入による投与用に、本発明の有効化合物を、加圧容器もしくはネブライザーから、または吸入器もしくは空気吸入器を用いたカプセル剤からのエアロゾルスプレーの形態において慣例的に送達する。加圧エアロゾルの場合は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス、および投与量単位を、計量した量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器またはネブライザー用の薬物は、有効化合物の溶液または懸濁液を含むことができ、カプセル剤に対しては、粉末の形態にあるのが好ましい。吸入器またはガス吸入器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから作られている)は、本発明の化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで調合され得る。

平均的なヒト成人における上記で言及した状態(例えば、片頭痛)を処置するためのエアロゾル製剤は、各々の計量した投与量、またはエアロゾルの「ひと吹き」が、本発明の化合物20μgから1000μgを含むように準備されるのが好ましい。エアロゾルでの1日投与量の全体は、100μgから10mgまでの範囲内である。投与は毎日数回、例えば、各回1、2、または3投与量を与える、例えば2、3、4、または8回であってよい。

上記で定義した一般式(I)の化合物またはそれらの誘導体の有効量を、慣例的な薬剤補助剤、担体、および添加剤と一緒に薬物を生成するのに用いることができる。

このような治療には複数の選択が含まれる:例えば、薬理学の知られている原理にしたがって有益な作用を最大にし、または薬物の潜在的な副作用を最小にするために、2つの適合性の化合物を同時に単回投与量形態において投与し、または別々の投与量において、または必要に応じて同時にもしくは別々に各化合物を個々に投与する。

有効化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、処置すべき疾患の性質および重症度、ならびに類似のファクターなどのファクターに応じて変化することができる。したがって、一般式(I)の化合物の薬理学的有効量に対する本明細書におけるあらゆる言及は、上述のファクターに言及する。上記で言及した状態を処置するための、平均的なヒト成人に対する、経口、非経口、経鼻、またはバッカル投与のいずれかに対する、本発明の有効化合物の提唱される投与量は、例えば1日あたり1回から4回投与することができる、単位投与量あたり有効成分0.1mgから200mgである。

市販の試薬は、さらなる精製なしに利用される。室温は25〜30℃を意味する。IRは、KBrを用いて固体状態で取った。別段の記載がなければ、質量スペクトルは全てESI条件を用いて行ったものである。¹H-NMRスペクトルは、Bruker装置上400MHzで記録した。溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)を用いた。内部参照スタンダードとしてTMSを用いた。ケミカルシフト値は、100万(δ)値あたりの部分で表した。NMRシグナルに対する多重線に、以下の略語を用いる:s=一重線、bs=幅広一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qui=五重線、h=六重線、dd=二重二重線、dt=二重三重線、tt=三重三重線、m=多重線。クロマトグラフィーは、100〜200メッシュのシリカゲルを用いて実施し、窒素加圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で行ったカラムクロマトグラフィーを意味する。

本発明の新規な化合物は好適な材料を用いて以下の手順にしたがって調製され、以下の詳しい実施例によってさらに例証される。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例において具体的に述べるあらゆるまたは全てのものである。しかし、これらの化合物は、本発明とみなされる部類のみを形成するものと解釈されるべきではなく、化合物またはこれらの部分のあらゆる組合せがそれ自体部類を形成することがある。以下の実施例は、本発明の化合物の調製に対する詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られている変形を用いてこれらの化合物を調製することができることが容易に理解されよう。

調製1: 1-(3-アセトアミド-4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-メトキシ-3-メチル-1H-インドール
水素化ナトリウム(2.15グラム、49.3mmol)を、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(50mL)を含む250mL三頸丸底フラスコ中に採取した。25℃で15分かけて上記の混合物に、テトラヒドロフラン(25mL)中5-メトキシ-3-メチルインドール(5.3グラム、32.9mmol)溶液の溶液を加えた。上記の反応マスを1時間さらに撹拌し、マスを0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(65mL)中3-アセトアミド-4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド(13.01グラム、49.3mmol)溶液を、20分かけて滴下漏斗を通して加えた。このマスを室温に放冷し、一夜(約24時間)撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応が完了した後、これを撹拌しながら氷水(100mL)中にクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した(2×250mL)。有機相を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下で濃縮して濃厚シロップ状マスを得、これをそれ自体精製せずに次のステップに用いた。
Mass(m/z):389.4(M+H)⁺;

調製2: 1-(3-アミノ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-メトキシ-3-メチル-1H-インドール
1-(3’-アセトアミド-4’-メトキシベンゼンスルホニル)-5-メトキシ-3-メチル-1H-インドール(10グラム、25.7mmol)(調製1から得た)を、エタノール(100mL)を含む250mL三頸丸底フラスコ中に採取し、マスを撹拌して澄明溶液を得た。この澄明溶液に塩酸水溶液(10mL、33%)を加え、2時間、還流温度でマスを加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応が完了した後、反応マスを真空下で濃縮し、残余のマスを冷水(100mL)中にクエンチした。pHを、希水酸化ナトリウム溶液で9.0から10.0に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。有機相を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下でマスを濃縮して粗製化合物を得た。得られた原体を、シリカゲル(100〜200メッシュ)を用いて、溶出系は酢酸エチルおよびn-ヘキサン(2:8)で、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題生成物1.0グラムを得た。
IR (cm^-1): 3487、3385、1616、1514、1336、1226、1157、624;
¹H-NMR (ppm): 2.19 (3H, s)、3.81 (3H, s)、3.82 (3H, s)、3.92 (2H, bs)、6.68〜6.70 (1H, d, J=8.52Hz)、6.85〜6.86 (1H, d, J=2.44Hz)、6.88〜6.91 (1H, dd, J=8.92, 2.52Hz)、7.05〜7.06 (1H, d, J=2.32Hz)、7.23〜7.26 (2H, m)、7.83〜7.85 (1H, d, J=8.92Hz);
質量(m/z): 347.1 (M+H)⁺;

(実施例1)
N’-[2-メトキシ-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
1-(3’-アミノ-4’-メトキシベンゼンスルホニル)-5-メトキシ-3-メチル-1H-インドール(600mg、1.7mmol)(調製2から得た)を、DMF(3mL)およびm-キシレン(3mL)を含む25mL二頸丸底フラスコ中に採取した。2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(490mg、3.4mmol)を加え、10時間135℃〜138℃で加熱し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応が完了した後、反応マスを室温に冷却し、冷水(25mL)中にクエンチし、40%水酸化ナトリウム水溶液でpHを9.0から10.0に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した(2×50mL)。有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた原体を、溶出系は酢酸エチルおよびトリエチルアミン(99:1)で、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
IR (cm^-1): 3404、1597、1359、1166;
¹H-NMR (ppm): 2.2 (3H, s)、2.29 (6H, s)、2.58〜2.61 (2H, t, J=5.92Hz)、3.14〜3.16 (2H, t, J=5.96Hz)、3.80 (3H, s)、3.82 (3H, s)、4.8 (1H, bs)、6.62〜6.64 (1H, d, J=8.45Hz)、6.84〜6.85 (1H, d, J=2.42Hz)、6.86 (1H, d, J=2.27Hz)、6.88〜6.90 (1H, dd, J=8.93, 2.49Hz)、7.15〜7.17 (1H, dd, J=8.39, 2.27Hz)、7.24 (1H, s)、7.86〜7.88 (1H, d, J=8.93Hz);
質量(m/z): 418.5 (M+H)⁺;

(実施例2〜35)
実施例2〜35の化合物を、重要性の低いいくつかの変形で、実施例1に記載した手順にしたがって調製した。

(実施例36〜42)
当業者であれば実施例36〜42の化合物を、実施例1に記載した手順にしたがって調製することができる。

(実施例43)
式(I)の化合物を含む錠剤

成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。次いで、製剤を乾燥し、好適な錠剤機械で錠剤(有効化合物約20mgを含む)に形成した。

(実施例44)
経口投与用組成物

成分を混合し、各々約100mgを含むカプセル中に分配した。カプセル1個はほぼ1日投与量全量である。

(実施例45)
液体経口製剤

成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成した。

(実施例46)
非経口製剤

有効成分を注射用水の部分に溶解した。次いで、撹拌しながら十分量の塩化ナトリウムを加えて溶液を等張にした。残りの注射用水で溶液を重量にし、0.2ミクロンのメンブレンフィルターを通してろ過し、滅菌条件下で包装した。

(実施例47)
坐剤製剤

成分を一緒に溶かし、水蒸気浴上混合し、全重量2.5グラムを含む型中に注いだ。

(実施例48)
局所製剤

水以外の成分全てを合わせ、撹拌しながら約60℃に加熱した。次いで、約60℃の十分量の水を、激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで約100グラムの適量の水を加えた

(実施例49)
ヒト5-HT₆受容体に対する結合アッセイ
化合物を以下の手順にしたがって試験することができる。
材料と方法
受容体供給源: HEK293細胞において発現したヒト組換え
放射性リガンド:[³H]LSD(60〜80Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.5nM]
非特異的決定因子:メチオテピンメシレート-[0.1μM]
参照化合物:メチオテピンメシレート
陽性コントロール:メチオテピンメシレート

インキュベーション条件
反応を、10μM MgCl₂、0.5mM EDTAを含む50μM TRIS-HCl(pH7.4)中、37℃で60分間行った。ガラス繊維フィルター上に高速真空ろ過することによって反応を終結した。フィルター上に捕捉された放射能を測定し、(1つまたは複数の)試験化合物の、クローニングしたセロトニン5-HT₆受容体結合部位とのあらゆる相互作用を確認するために、コントロール値と比較した。

100nM濃度の特異的結合のパーセント阻害

参考文献: Monsma F. J. Jr.ら、Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.、Mol. Pharmacol.、(43巻)、320〜327頁、(1993年)。

(実施例50)
5-HT₆機能的アッセイサイクリックAMP
ヒト5-HT₆受容体における、化合物のアンタゴニストの性質を、安定にトランスフェクションしたHEK293細胞におけるcAMP蓄積に対するこれらの効果を試験することによって決定した。ヒト5-HT₆受容体にアゴニストが結合すると、アデニルシクラーゼ活性の増大がもたらされる。アゴニストである化合物はcAMP産生における増大を示し、アンタゴニストである化合物はアゴニスト効果を阻止する。

ヒト5-HT₆受容体をクローニングし、HEK293細胞において安定に発現された。これらの細胞を6ウェルプレート中10%ウシ胎児血清(FCS)および500μg/mL G418を含むDMEM/F12培地中に接種し、CO₂インキュベーター中37℃でインキュベートした。細胞を約70%のコンフルエンスまで増殖させ、その後実験を開始した。実験日、培地を除去し、細胞を無血清培地(SFM)で1回洗浄した。SFM+IBMX培地2mLを加え、37℃で10分間インキュベートした。培地を除去し、様々な化合物および1μMセロトニン(アンタゴニストとして)を含む新鮮なSFM+IBMX培地を、好適なウェルに加え、30分間インキュベートした。インキュベート後、培地を除去し、細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水)1mLで1回洗浄した。各ウェルを、4℃の1mLの冷95%エタノールおよび5μM EDTA(2:1)で1時間処理した。次いで細胞をかき取り、エッペンドルフチューブ中に移した。チューブを4℃で5分間遠心し、上清をアッセイまで4℃で貯蔵した。

cAMP含量を、Amersham Biotrak cAMP EIAキット(Amersham RPN 225)を用いて、EIA(エンザイムイムノアッセイ)によって測定した。用いた手順はキットに記載されている通りである。簡潔に述べると、非標識のcAMPと、抗cAMP抗体上の結合部位に対する一定量のペルオキシダーゼ標識したcAMPとの間の競合によって、cAMPを測定する。抗体を第2の抗体で予めコーティングしたポリスチレン製のマイクロタイターウェル上に固定する。抗血清(100mL)と4℃で2時間プレインキュベートした試料(100μL)に、ペルオキシダーゼ標識したcAMP50μLを加えることによって反応を開始する。4℃で1時間インキュベートした後、非結合のリガンドを単純な洗浄手順によって分離する。次いで、酵素基質であるトリメチルベンチジン(1)を加え、室温で60分間インキュベートする。1.0M硫酸100mLを加えることによって反応を停止し、得られた着色を、30分以内に450nmのマイクロタイタープレート用分光光度計によって読む。

アデニルシクラーゼの機能的アッセイにおいて、本発明のいくつかの化合物は、5-HT_1Aおよび5-HT₇などの他のセロトニン受容体を含むいくつかの他の受容体にわたって選択性の良好な競合的アンタゴニストであることが見出された。

(実施例51)
齧歯動物の薬物動態学的試験
NIN(国立栄養研究所(National Institute of Nutrition)、Hyderabad、インド)から得たウィスター系オスラット(230〜280グラム)を実験動物として用いた。

3から5匹の動物を各ケージ中で飼育した。動物を一夜絶食させ、12時間の明/暗サイクルに維持した。0日目および2日目に、ラットにNCE(10mg/Kg)を経口および静脈内投与した。

各時間点に頸動脈によって採血した。分析まで血漿を-20℃で凍結貯蔵した。血漿中のNCE化合物濃度を、LC-MS/MS法を用いて測定した。

スケジュールの時間点:投与前、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、および24時間(n=3)。固相抽出技術を用いて、確証されているLC-MS/MS法によって血漿中NCE化合物を定量した。NCE化合物は、血漿中のキャリブレーション範囲2〜2000ng/mlにおいて定量された。試験試料を、バッチにおけるキャリブレーション試料を用いて分析し、精度管理試料はバッチにわたって広がった。

薬物動態学的パラメータであるCmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半減期、分布体積、クリアランス、平均滞留時間、およびそれらによる経口のバイオアベイラビリティを、WinNonlinバージョン5.1ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデルによって計算した。

(実施例52)
齧歯動物脳浸透試験
NIN(国立栄養研究所、Hyderabad、インド)から得たウィスター系オスラット(230〜280グラム)を実験動物として用いた。3匹の動物を各ケージ中で飼育した。実験を通して動物に水および餌を適宜与え、12時間の明/暗サイクルに維持した。

ラットにおける定常状態で、脳の浸透を測定した。投与日の1日前、ウィスター系オスラット(225〜250グラム)を、頸動脈および大腿静脈カテーテルを手術的に配置するためにハロタンで麻酔した。手術後、ラットを、注入成分(lnstech Solomon; Plymouth Meeting、PA.、米国)と接続した個別のラット注入ケージ中で飼育し、水および餌を自由に摂取させた。

NCE化合物を水中に溶解し、目標投与速度1.0mg遊離塩基/kg/時間で、6〜10時間にわたって一定の注入速度(5ml/kg/時間)で投与した。注入の後半部分の間に採血して定常状態の血液濃度を確認し、脳および血液を採取し、評価した。動物を屠殺して血漿および脳組織を採取し、ホモジナイズした。血漿および脳を、分析まで-20℃で凍結貯蔵した。血漿および脳中のNCE化合物の濃度を、LC-MS/MS法を用いて測定した。

固相抽出技術を用いて、確証されているLC-MS/MS法によって血漿および脳のホモジネート中のNCE化合物を定量した。NCE化合物は、血漿および脳ホモジネート中のキャリブレーション範囲1〜500ng/mlにおいて定量された。試験試料を、バッチにおけるキャリブレーション試料を用いて分析し、精度管理試料はバッチにわたって広がった。脳-血液比率の範囲を計算した(Cb/Cp)。

(実施例53)
神経伝達物質の可能な修飾に対する齧歯動物の脳のマイクロダイアリシス試験
NIN(国立栄養研究所、Hyderabad、インド)から得たウィスター系オスラット(230〜280グラム)を実験動物として用いた。

グループ分け グループ1:ビヒクル(水、5mL/kg、経口)、グループ2:NCE(3mg/kg、経口)、グループ3:NCE(10mg/kg、経口)

手術手順:ラットを抱水クロラールで麻酔し、定位固定フレーム中に配置した。ガイドカニューレ(CMA/12)を、PaxinosおよびWatson (1986年)のアトラスにしたがって、十字縫合/ブレグマからに対してAP:-5.2mm、ML:+5.0mm、および脳表面からDV:-3.8mmに配置した。動物がまだ麻酔されている間に、マイクロダイアリシスプローブ(CMA/12、4mm、PC)をガイドカニューレを通して挿入し、位置に固定した。48〜72時間の手術後の回復期間を維持した後、動物に試験を行った。

試験1日前、動物を順化するためにホームケージに移し、埋め込みプローブを、マイクロインフージョンポンプ(PicoPlus、Harward)によって設定された0.2μL/分の速度で、1.3μM CaCl₂ Sigma)、1.0μM MgCl₂(Sigma)、3.0μM KCl(Sigma)、147.0μM NaCl(Sigma)、1.0μM Na₂HPO₄.7H₂Oおよび0.2μM NaH₂PO₄.2H₂O、ならびに0.3μM臭化ネオスチグミン(Sigma) (pH7.2まで)からなる改変リンゲル溶液で一夜潅流した。実験日、還流速度を1.2μL/分に変更し、3時間安定させた。安定化期間の後、投与前に20分の間隔で基底4個を採取した。透析液試料を、CMA/170冷蔵フラクションコレクターを用いてガラスバイアル中に採取した。

フラクションを4個採集した後、ビヒクルまたはNCE(3mg/kgもしくは10mg/kg)を胃管栄養法によって投与した。潅流液を、投与6時間後まで採取した。

透析試料におけるアセチルコリン濃度を、LC-MS/MS(API4000、MDS SCIEX)法によって測定した。アセチルコリンは、透析液中0.250から8.004ng/mLのキャリブレーション範囲において定量される。

マイクロダイアリシス実験の完了時、動物を屠殺し、その脳を除去し、10%ホルマリン溶液中に貯蔵した。各々の脳をクリオスタット(Leica)上で50μでスライスし、染色し、顕微鏡観察してプローブの配置を確認した。プローブの配置が不正確であった動物からのデータは棄却した。

マイクロダイアリシスのデータは、薬物投与前の4試料の絶対値の平均(fM/10μLにおける)として定義されたベースラインのパーセント変化(平均±S.E.M)として表した。

NCE(3および10mg/kg)ならびにビヒクル処理の効果を、片側ANOVA、およびその後のダネットの多重比較検定によって統計的に評価した。統計的尺度において、全て、p<0.05を有意であるとみなした。Graph Pad Prismプログラムが、データを統計的に評価した。

(実施例54)
食餌摂取測定
N.I.N.(国立栄養研究所、Hyderabad、インド)から得たウィスター系オスラット(120〜140グラム)を用いた。次いで、栄養の十分なラットにおける食事摂取に対する、一般式(I)の化合物の慢性効果を以下の通りに測定した。

ラットを単一のホームケージで28日間飼育した。この期間の間、ラットに1日1回、式(I)の化合物を含む組成物、または前記化合物なしの対応する組成物(ビヒクル)(コントロールグループ)を、経口または腹腔内のいずれかで投与した。ラットには餌および水を適宜与えた。

0、1、7、14、21、および28日目、ラットを予め重量測定した量の餌とともに放置した。ルーチンベースで、食事摂取量および体重増加を測定した。また、食事摂取方法は、文献に発表されている(Kaskら、European Journal of Pharmacology、414巻、2001年、215〜224頁、およびTurnballら、Diabetes、51巻、2002年8月、ならびにいくつかの社内の改変)。記載のそれぞれの部分は本明細書に参照として組み入れられ、本開示の部分をなすものである。

いくつかの代表的な化合物は、10mg/Kgもしくは30mg/Kgいずれかの投与量、または両方で、上記のやり方で行った場合、食事摂取量における統計的に有意義な低減を示した。

(実施例55)
物体認識作業モデル
本発明の化合物の認知増強の性質を、動物認知モデル:物体認識作業モデルを用いて評価した。

N.I.N.(国立栄養研究所、Hyderabad、インド)から得たウィスター系オスラット(230〜280グラム)を実験動物として用いた。各ケージに4匹の動物を飼育した。動物を1日目の前に20%食餌欠乏に維持し、実験を通して水は適宜与え、12時間の明/暗サイクルを維持した。また、ラットを、あらゆる物体の非存在下、1時間、個々のアリーナに慣らした。

慣らし(T1)および選択試験(T2)の1時間前に、1グループの12匹のラットにビヒクル(1mL/Kg)を経口投与し、別の1セットの動物に式(I)の化合物を経口または腹腔内のいずれかで投与した。

実験を、アクリルで作られた50×50×50cmのオープンフィールドにおいて行った。慣らし段階(T1)では、ラットを3分間オープンフィールドに個々に配置し、オープンフィールドには、2つの隣接する角に、壁から10cm離して黄色のマスキングテープのみ(a1およびa2)において覆われた2個の別々の物体(プラスチックボトル、高さ12.5cm×直径5.5cm)を配置した。長期記憶試験に対して(T1)試験を行った24時間後、同じラットを、T1試験において配置したのと同じアリーナに配置した。選択段階(T2)のラットを、慣らした物体(a3)1個および新規な物体(b)1個(琥珀色ガラスボトル、高さ12cmおよび直径5cm)の存在下のオープンフィールドを3分間探索させた。慣らした物体は同様の質感、色、およびサイズを呈していた。T1試験およびT2試験の間、各物体の探索(嗅ぐ、舐める、噛む、または1cm未満の距離の物体のほうに鼻を向けながら蝕毛を動かすことと定義される)を、ストップウォッチによって別々に記録した。物体の上に座っても探索行動とみなされなかったが、これは殆ど観察されなかった。T1は、慣れた物体を探索するのに費やされた時間の合計である(a1+a2)。T2は慣れた物体および新規な物体を探索するのに費やされた時間の合計である(a3+b)。

物体認識試験は、Ennaceur, A.、Delacour, J.、1988年、A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioral data、Behav. Brain Res.、31巻、47〜59頁によって記載されている通りに行われた。

いくつかの代表的な化合物が、新規な物体認識の増大、すなわち新規な物体での探索時間の増大および識別指数の上昇を示し、ポジティブな効果を表した。

(実施例56)
水迷路
水迷路装置は、水(24±2℃)を満たし、底部に動物を追跡するための広角ビデオカメラが配置された、黒色パースペックス(TSEsystems、ドイツ)中に構築された円形プール(直径1.8m、高さ0.6m)からなっていた。水面下1cmに横たわる10cm²のパースペックス製プラットホームを、4つの仮想上の四分円の1つの中央に配置し、これは全ラットに対して一定のままであった。迷路およびプラットホームの構築において用いられた黒色のパースペックスは、逃避行動を先導する迷路内の手がかりを提供するものではなかった。それとは対照的に、訓練室は、逃避学習に必要な空間地図の形成を手助けする、いくつかの強力な迷路外の視覚的手がかりを提供するものであった。自動化追跡システム[Videomot 2(5.51)、TSE systems、ドイツ]を用いた。このプログラムは、デジタルカメラによって獲得されたビデオ画像、ならびに経路の長さ、泳ぐスピード、およびエントリー数、および水迷路の各四分円において費やされた泳ぐ時間の持続時間を測定した画像獲得ボードを分析する。

(実施例57)
5-HT₆Rアンタゴニストによる咀嚼/あくび/伸展の誘発
体重200〜250グラムのウィスター系オスラットを用いた。ラットにビヒクルを注射し、個々に透明チャンバーに、試験日前2日間、1日1時間配置して、観察チャンバーおよび試験手順に慣らした。試験日、ラットを、薬物投与後直ちに観察チャンバー中に配置し、薬物またはビヒクル注射後60分から90分まで、あくび、伸展、および咀嚼行動に対して継続的に観察した。薬物投与60分前、フィゾスチグミン0.1mg/kgを全動物に腹腔内投与した。30分の観察期間中の、あくび、伸展、および空虚な咀嚼動作の平均数を記録した。
参照: (A)King M. V.、Sleight A., J.、Woolley M. L.ら、Neuropharmacology、2004年、47巻、195〜204頁。(B)Bentey J. C.、Bourson A.、Boess F. G.、Fone K. C. F.、Marsden C. A.、Petit N.、Sleight A. J.、British Journal of Pharmacology、1999年、126巻(7)、1537〜1542頁)。

(実施例58)
受動的回避
動物を、単一試験の、ステップスルーの、明-暗の受動的回避パラダイムにおいて訓練した。訓練装置は、確立されているデザインに構築されている、長さ300mm、幅260mm、および高さ270mmのチャンバーからなっていた。前面および上部は透明で、実験者が装置内側の動物の行動を観察できるようになっていた。チャンバーは、チャンバーの前面近くに設置されている幅50mmおよび高さ75mmの小型の開口部を含む中央のシャッターによって分けられている2つのコンパートメントに分けられていた。小さい方のコンパートメントは幅9mmと測定され、低出力の(6V)照明抗原を含んでいた。大きい方のコンパートメントは幅210mmと測定され、照明はなかった。この暗いコンパートメントの床は、直径5mmで12.5mmの間隔を離した16個の水平なステンレススチール製のバーの格子からなっていた。定電流源が格子の床に0.75mAを供給し、これは0.5秒ごとに1回に16個のバーを横切ってスクランブルをかけられた。40〜60マイクロオームの抵抗範囲が、コントロールグループのラットに対して計算され、装置はそれにしたがってキャリブレートされた。動物の抵抗を検出する電気回路が、抵抗の変化とともに電圧の自動的な変動による正確な電流の送達を確実にしていた。

実験手順
これは以前に記載されている通りに行った。体重200〜230グラムの成年ウィスター系オスラットを用いた。動物は、実験1時間前に実験室に持ち込まれた。訓練日、動物を、装置の光コンパートメントの後部に面して配置した。動物がチャンバーの前部に対面するように完全に回転したらタイマーをスタートさせた。暗いチャンバーに入るまでの潜伏期を記録し(通常<20秒)、暗いコンパートメントに完全に入ったら、回避不能の0.75mAの足衝撃を3秒間動物に適用した。次いで、動物をホームケージに戻した。各訓練セッションの間、チャンバーの両方のコンパートメントを清掃して、あらゆる、混乱性の嗅覚の手がかりを除いた。この抑制性の刺激の想起を、24時間、72時間、および7日目の訓練後に、動物を光チャンバー中に返し、動物が暗いチャンバーに入るまでの潜伏期を記録することによって評価し、判定基準時間300秒を用いた。

参照:(A)Callahan P.M.、Rowe N: B.、Tehim A.、Abstract 776.19、2004年、Society for neuroscience、2004年、(B)Fox G. B.、Connell A. W. U.、Murphy K. J.、Regan C. M.、Journal of Neurochemistry、1995年、65巻6、2796〜2799頁。

Claims (9)

1. 一般式(I)の化合物:
   

   

   [式中、
   R₁は、同一であっても異なっていてもよく、かつ、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、ハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₃〜C₆)アルコキシを表し、
   R₂は、同一であっても異なっていてもよく、かつ、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、またはハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₃〜C₆)アルコキシを表し、
   Rは、同一であっても異なっていてもよく、かつ、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₃)アルキル、または(C₃〜C₆)シクロアルキルを表し、
   「n」は0から4を表し、
   「p」は0から6を表し、
   「q」は0から4を表す]、
   およびこれらの薬学的に許容される塩。
2. R₁が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、またはハロ(C₁〜C₃)アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
3. R₂が、水素、ハロゲン、(C₁〜C₃)アルキル、ハロ(C₁〜C₃)アルキル、(C₁〜C₃)アルコキシ、ハロ(C₁〜C₃)アルコキシ、シクロ(C₃〜C₆)アルキル、またはシクロ(C₃〜C₆)アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
4. Rが、水素または(C₁〜C₃)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
5. N’-[2-メトキシ-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(3-クロロ-5-メトキシインドール-1-スルホニル)-2-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(3-クロロインドール-1-スルホニル)-2-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5(インドール-1-スルホニル)-2-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[5-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[3(4-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-エチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-エチル-5-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2ジアミン;
   N’-[2-エチル-5(5-フルオロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-エチル-5-(5-クロロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-エチル-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-イソプロポキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5(5-ブロモ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-クロロフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-エトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(5-ブロモ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-2-エチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(6-クロロインドール-1-スルホニル)-2-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-ブロモインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-イソプロポキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(6-クロロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[5-(5-ブロモインドール-1-スルホニル)-2-エチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(4クロロインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-エチル-5-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(5-ブロモ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[2-メトキシ-5-(5-メトキシ-3-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
   N’-[3-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-スルホニル)-5-メトキシフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-クロロ-5-(5-エチル-3-メトキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-フルオロ-3-メトキシインドール-1-スルホニル)-5-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[4-メトキシ-3-(5-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[4-ブロモ-3-(5-メトキシインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   N’-[3-(5-エチル-3-メチルインドール-1-スルホニル)-4-メチルフェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンおよび
   N’-[2-クロロ-3-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-スルホニル)フェニル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
   からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩。
6. 式(a)の化合物:
   

   

   [式中、全ての置換基は請求項1において定義した通りである]
   を、請求項1に規定される式(I)の化合物を得るために、不活性な溶媒の存在下、周囲温度で、適切な塩基を用いて、式(b)のアミン誘導体：
   

   

   [式中、全ての置換基は請求項1において定義した通りである]
   と接触させるステップを含む、請求項1に規定される式(I)の化合物の製造方法。
7. 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または、治療有効量の請求項1に記載の化合物を伴う薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤もしくは溶媒和物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
8. 不安、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、認知障害、神経変性障害、運動障害または胃腸管障害などの臨床状態の処置または予防のための、請求項7に記載の医薬組成物。
9. 5-HT₆受容体に関連し、または5-HT₆受容体によって影響を受ける中枢神経系の障害の処置用薬物の製造のための、請求項1から5のいずれか一項に規定される式(I)の化合物。