JP5228817B2 - ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
ピラゾール化合物の製造方法としては、ジメチルアミノアクリル酸エチルをトルエンに溶解させた塩化ジフルオロアセチルに0℃で滴下し次いで室温に放冷しトルエンを蒸留除去することで2−(ジフルオロアセチル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルを得て、これにメチルヒドラジンを滴下して室温に放冷することで3−(ジフルオロメチル)−1−メチルーH−4−ピラゾールー4−カルボン酸エチルが得られることが開示されている(特許文献2)。
CHF2CF2OR1 → CHF2COF + R1F
副生成物としてジフルオロ酢酸、フッ化水素、R1Fの二次分解性生物などが含まれることがある。しかしながら、触媒を金属酸化物またはリン酸塩とすることでジフルオロ酢酸ジフルオリド(CHF2COF)の反応収率は高くしかも副生成物を少なくでき、熱分解生成物をそのまま又は単に冷却して次工程に供給することでジメチルアミノアクリル酸エステルとの反応に影響を及ぼすことがないことを見出し、本発明を完成させた。
本発明は次の通りである。
CHF2CF2OR1 (1)
(式中、R1は、一価の有機基を表す。)で表される1−アルコキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンを、金属酸化物またはリン酸塩からなる触媒存在下で100〜400℃にて熱分解し分離精製されていない熱分解生成物を冷却し温度を−20℃〜+50℃として、一般式(3)
[2]
請求項1に記載の製造方法により得られた一般式(4)
R5NHNH2 (5)
(式中、R5は炭素数1〜10の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基を表し、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。)で表されるヒドラジン誘導体を接触させることからなる一般式(6)
本発明にかかるジフルオロ酢酸フルオリドは、どのような方法で製造されたものであってもよいが、。例えば、1−アルコキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンを、触媒存在下に熱分解させて製造できる。この反応は、以下の式で表わされる。
CHF2CF2OR1 → CHF2COF + R1F
したがって、熱分解生成物にはジフルオロ酢酸フルオリドとR1Fで表される化合物またはその二次分解生成物が含まれる。この反応の出発原料である1−アルコキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンのアルコキシ基のR1は一価の有機基である。具体的には、分岐を有することもある炭素数1〜8のアルキル基または含フッ素アルキル基、アルキル基を置換基として有することもあるシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を挙げることができ、これらのうちアルキル基または含フッ素アルキル基が好ましく、アルキル基がより好ましく、低級アルキル基がさらに好ましい。低級アルキル基とは、炭素数1〜4のアルキル基をいう。具体的には、次の例示のうちでも、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基であるが、二次分解物の少ないメチル基は特に好ましい。
具体的には、メタノールとテトラフルオロエチレンとを水酸化カリウムの存在下に反応させる方法により1−メトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンが合成できる(J.Am.Chem.Soc.,73,1329(1951))。
1−メトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−エトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−(n−プロポキシ)−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−イソプロポキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−(n−ブトキシ)−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−(s−ブトキシ)−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−(t−ブトキシ)−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−トリフルオロメトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−ジフルオロメトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−ペンタフルオロエトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−(2,2,2,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1−ヘキサフルオロイソプロポキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンなどを挙げることができる。
リン酸としては、オルトリン酸、ポリリン酸、メタリン酸のいずれであってもよい。ポリリン酸としては、ピロリン酸などが挙げられる。リン酸塩は、これらのリン酸の金属塩である。取り扱いが容易であるのでオルトリン酸であるのが好ましい。リン酸塩とは、これらのリン酸の金属塩をいうが、本明細書では金属が水素原子に置換した酸をも金属塩というものとする。
リン酸塩からなるまたはリン酸塩を担持した触媒は、通常は粒子または造粒体の形態で用いられる。粒子または造粒体の直径(いずれも、「粒径」ということがある。)は、特に限定されず、通常は、20μm〜10mm程度である。また、触媒が塩素原子やフッ素原子を含む場合、金属酸化物の表面のみに塩素原子やフッ素原子が存在していてもよい。
また、反応原料である1−アルコキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(CHF2CF2OR1)のR1が炭素数2以上の基である場合、生成したR1Fが反応領域において分解してフッ化水素を発生することが推測されるが、これが触媒の活性を高める効果を示すことがある。
一般式(4)
反応時間10分〜10時間程度で反応を追跡しながら基質の減少または消失を目安に決定すればよい。
ピリジン誘導体にトラップされたHFは容易に水洗で除去可能である。
一般式(4)
R5NHNH2 (5)
(式中、R5は炭素数1〜10の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基を表し、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。)で表されるヒドラジン誘導体混合して反応させて、一般式(6)
一般式(5)及び一般式(6)におけるR5は、炭素数1〜10の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基であって、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素または塩素である。
具体的には、R5はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルが挙げられ、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピルまたはtert−ブチルが好ましく、メチルが最も好ましい。
ピラゾールへの閉環反応は低温度で行うことが好ましいが、実用上、−78℃〜+20℃で行い、−30℃〜0℃が好ましく、−20℃〜0℃はより好ましい。反応圧力は通常の圧力範囲では反応に影響を及ぼさないので任意であるが、加圧または減圧してもよく、一般的には意識的な加圧または減圧を行わない大気圧下で行えばよい。強い還元剤であるヒドラジンと空気が接触することは好ましくないので、窒素、アルゴン雰囲気下で行うのが好ましい。
アルドリッチ製Aluminum phosphateを5mmφ×5mmLのペレットに打錠成形し、窒素気流中700℃で5時間焼成して、リン酸アルミニウム触媒を調製した。
内径23mm、長さ500mmのステンレス製反応管に調製例1で合成したリン酸アルミニウム触媒(50cc)を仕込み、窒素を50cc/分で流しながら電気炉で加熱した。触媒の温度が50℃に達した時に、フッ化水素(HF)を徐々に供給速度を上げながら(最大0.6g/分)、気化器を通して導入した。HF(0.6g/分)を流通させたまま、350℃までゆっくりと昇温し、24時間保持した。HFの流通を止め、窒素流量を100cc/分に増やして2時間保持後、1−エトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(CHF2CF2OC2H5)を1g/分の速度で、気化器を通して導入すると共に窒素の供給を停止した。反応器の温度が200℃で定常状態になったときに、生成ガスをGC(FID)で分析した結果、ジフルオロ酢酸フルオリド(CHF2COF):14.6面積%、フルオロエタン(C2H5F):51.2面積%、エチレン(C2H4):32.5面積%、1−エトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(CHF2CF2OC2H5):0.3面積%、その他:1.4面積%であった。
PFA製ガス洗浄瓶(500cc)に3−ジメチルアミノアクリル酸エチル((CH3)2NCH=CHCOOC2H5) 28.6g(0.2mol)、トルエン(200mL)、2−メチルピリジン 37.2g(0.4mol)を加え、攪拌しながら氷浴で冷却した。PFAコイルチューブ(FLON INDUSTRY製 F−8024−02(チューブ外径:6mmφ、肉厚:1mm、コイル外径:40mm、全長:2.4m)を二本直列に接続した風冷管を通して、合成例1で合成したガスを精製せずにそのまま、このガス洗浄瓶に導入してバブリングさせた。導入直前のガス温を計測したところ、43℃であった。1−エトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンを30g供給した時点で供給を止め、内容物全てを500ccのナスフラスコに移し、室温で30分攪拌した。その後、水(100g)を添加して、更に15分間攪拌した。2層分離し、有機層を回収した。水層は再度トルエン100mLで抽出し、有機層を先の有機層にブレンドした。これを水100mLで洗浄、2層分離し、有機層をロータリーエバポレーターで溶媒留去し、真空乾燥(80℃,0.1kPa)を行ったところ、オイル状の粗2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル(Ethyl 2−difluoroacetyl−3dimethylamino−acrylate)41.3gを得た。19F−NMR(376MHz)で分析したところ、転化率98%、選択率99%であった。不純物の種類は精製ジフルオロ酢酸フルオリドを用いた参考例2で得られた生成物と同じであった。
[2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチルの物性]
1H−NMR 1.3ppm(t,3H)、2.9ppm(s,3H)、3.3ppm(s,3H)、4.2ppm(q,2H)、6.6ppm(t,1H)、7.8ppm(s,1H)
19F−NMR −126.7ppm(d,2F)。
実施例1で合成した粗の2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル10.2g(0.046mol)をトルエン40mLに溶解し、窒素雰囲気下で攪拌しながら−20℃に冷却した。メチルヒドラジン2.6g(0.057mol)をトルエン50mLで溶解して滴下した。滴下終了後、0℃で3時間熟成した後、更に室温で2時間熟成した。水40gを加え2層分離し、水層はトルエン15mmで抽出して有機層に合わせた。これを水25gで洗浄後、2層分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、さらに、60℃にて真空乾燥すると、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(Ethyl 3−difluoromethyl−1−methyl−pyrazole−4−carboxylate)8.49gを得た。
[3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの物性]
1H−NMR 1.2ppm(t,3H)、3.9ppm(s,3H)、4.2ppm(q,2H)、7.0ppm(t,1H)、7.8ppm(s,1H)
19F−NMR −116.4ppm(d,2F)。
1−エトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(30g)の代わりに1−メトキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(CHF2CF2OCH3)(26g)、2−メチルピリジンの使用量を18.6g(0.2mol)、PFA製風冷管の代わりに、0℃の冷媒を流通させた全長300mmのステンレス製リービッヒ型冷却管を使用すること以外、実施例1と同様の実験を行った。その結果、オイル状の粗2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル41.2gを得た。19F−NMR(376MHz)で分析したところ、転化率98%、選択率99%であった。不純物の種類は精製ジフルオロ酢酸フルオリドを用いた参考例2で得られた生成物と同じであった。
実施例3で得られた粗の2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル10.2g(0.046mol)を用いる以外、実施例2と同様の実験を行った。その結果、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル8.51gを得た。
熱分解反応で生成した熱分解生成物を冷却せず、そのまま3−ジメチルアミノアクリル酸エチルと2−メチルピリジンのトルエン溶液に直接吹き込むこと以外、実施例3と同様の実験を行った。真空乾燥して得られた42.6gのオイル状の粗2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチルを19F−NMRで分析したところ、2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル以外に7.9%の構造不明の化合物が認められた。この粗2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチルをトルエン(100ml)に溶解し、水(100cc)で再洗浄、2層分離し、有機層をロータリーエバポレーターで溶媒留去し、真空乾燥(80℃,0.1kPa)を行ったものを再度19F−NMRで分析した。構造不明の化合物の含有量は7.1%であり、水洗での除去は困難であった。
ジフルオロ酢酸フルオリド合成例1の熱分解生成物をドライアイストラップで捕集後、加圧蒸留によって精製して得られた純度99.2%のジフルオロ酢酸フルオリドをニードルバルブ付きのステンレス製容器(50cc)に充填した。PFA製ガス洗浄瓶(500cc)に3−ジメチルアミノアクリル酸エチル28.6g(0.2mol)、トルエン(200mL)、2−メチルピリジン 37.2g(0.4mol)を加え、攪拌しながら氷浴で冷却し、精製したジフルオロ酢酸フルオリド(20.2g)をこのガス洗浄瓶にバブリングさせながら、50分かけて導入した。バブリング終了後、内容物全てを500ccのナスフラスコに移し、室温で30分攪拌した。その後、水(100g)を添加して、更に15分間攪拌した。2層分離し、有機層を回収した。水層は再度トルエン100mLで抽出し、有機層を先の有機層に合わせた。これを水100mLで洗浄、2層分離し、有機層をロータリーエバポレーターで溶媒留去し、真空乾燥(80℃,0.1kPa)を行ったところ、オイル状の粗2−ジフルオロアセチル−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル41.6gを得た。19F−NMRで分析したところ、転化率98%、選択率99%であった。
Claims (2)
- 一般式(1)
CHF2CF2OR1 (1)
(式中、R1は、一価の有機基を表す。)で表される1−アルコキシ−1,1,2,2−テトラフルオロエタンを、金属酸化物またはリン酸塩からなる触媒存在下で100〜400℃にて熱分解し分離精製されていない熱分解生成物を冷却し温度を−20℃〜+50℃として、一般式(3)
- 請求項1に記載の製造方法により得られた一般式(4)
R5NHNH2 (5)
(式中、R5は炭素数1〜10の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基を表し、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。)で表されるヒドラジン誘導体を接触させることからなる一般式(6)
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