JP5219323B2

JP5219323B2 - 抗腫瘍性エクチナサイジン誘導体

Info

Publication number: JP5219323B2
Application number: JP2001575588A
Authority: JP
Inventors: マリア・フローレス; アンドレス・フランチェス; ピラール・ガジェーゴ; ホセ・ルイス・チチャーロ; マリア・サルスエロ; カロリナ・フェルナンデス; イグナシオ・マンサナレス
Original assignee: ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2021-04-12
Also published as: EA006206B1; BRPI0110024B1; CA2406080A1; BG107220A; ATE299146T1; SK14352002A3; IL152094A; CN1436193A; AU784249C; BR0110024A; DK1280809T3; CZ304749B6; NZ521550A; ES2244598T3; HU230918B1; CA2406080C; AR032879A1; HUP0300534A3; KR100886496B1; SI1280809T1

Description

本発明は、抗腫瘍エクチナサイジン誘導体に関する。

エクチナサイジン類は、海洋被嚢類Ecteinascidia turbinataから単離される、ますます有望視される抗腫瘍剤である。幾つかのエクチナサイジンが、特許及び科学文献において既に報告されている。

米国特許第5,256,663号には、熱帯海洋無脊椎動物、Ecteinascidia turbinataから抽出され、そこでエクチナサイジンと指定される物質を含む製薬組成物、及びこうした組成物の、哺乳類における抗菌剤、抗ウィルス剤、及び／または抗腫瘍剤としての使用が記載されている。

米国特許第5,089,273号には、熱帯海洋無脊椎動物、Ecteinascidia turbinataから抽出され、そこでエクチナサイジン729、743、745、759A、759B、及び770と指定される物質の、新規な組成物が記載されている。これらの化合物は、哺乳類における抗菌剤、及び／または抗腫瘍剤として有用である。

米国特許第5,478,932号には、カリブ海の無脊椎動物、Ecteinascidia turbinataから単離されるエクチナサイジン類が記載されており、これはP388リンパ腫、B16黒色腫、M5076卵巣肉腫、ルイス肺癌、及びLX1ヒトの肺癌及びMX-1ヒトの乳癌の、異種移植片に対して生体内保護を与える。

米国特許第5,654,426号には、カリブ海の無脊椎動物、Ecteinascidia turbinataから単離される数種のエクチナサイジンが記載されており、これはP388リンパ腫、M5076卵巣肉腫、ルイス肺癌、及びLX1ヒトの肺癌及びMX-1ヒトの乳癌の、異種移植片に対して生体内保護を与える。

米国特許第5,721,362号には、エクチナサイジン化合物及び関連構造の形成のための合成方法が記載されている。

本願が優先権を主張する国際出願００／６９８６２号には、シアノサフラシンＢからのエクチナサイジン化合物類の合成が記載されている。

興味があれば、以下にも参照されたい。

参考文献１

最も有望なエクチナサイジンは、エクチナサイジン７４３であり、これは癌の治療のために臨床試用中である。Et743は、下式（Ｉ）：

の複合トリス（テトラヒドロイソキノリンフェノール）構造を有する。

発明が解決しようとする課題

これは、現在、海洋無脊椎動物、Ecteinascidin turbinataの抽出物からの単離によって調製されている。収率が低く、代替の調製方法が求められている。

エクチナサイジンには、下式（XIV）：

の構造に示されるように、（Ａ）乃至（Ｅ）の５環の縮合系が含まれる。
エクチナサイジン７４３においては、１，４架橋は下式（IV）：

の構造を有する。

他の既知のエクチナサイジンには、別の架橋した環系、例えばエクチナサイジン７２２及び７３６において発生するようなものを有する化合物が含まれ、ここでは前記架橋は下式（Ｖ）：

の構造を有する。
エクチナサイジン５８３及び５９７においては、架橋は下式（VI）：

の構造を有する。
更に、エクチナサイジン５９４及び５９６においては、架橋は下式（VII）：

の構造を有する。

これら及び関連化合物についての完全な構造は、J. Am. Chem. Soc. (1996)118,9017-9023に挙げられている。

更なる化合物が、縮合５環系を有することが知られている。一般的に、これらはエクチナサイジン環中に存在する架橋した環状の環系をもたない。これらはビス（テトラヒドロイソキノリンキノン）抗腫瘍一抗微生物性抗生物質サフラシン及びサフラマイシン、及び海洋天然産物レニエラマイシン（renieramicins）、及び培養された微生物または海綿から単離されたゼストマイシン（xestomycin）を含む。これらは全て、共通の二量体テトラヒドロイソキノリン炭素骨格を有する。これら化合物は、芳香環の酸化パターンに関して、タイプＩ乃至IVの４つのタイプに分類可能である。

タイプＩの二量体イソキノリンキノンは、下記の表１に参照されるが、このクラスの化合物に最も一般的に発生する、式（VIII）の系である。

ａ指定の基は交換可能である。
ｂＱ基は下式（IX）の通りである。

タイプＩ芳香環は、Streptomyces lavendulaeから副成分として単離された、サフラマイシンＡ、Ｂ、及びＣ；Ｇ及びＨ；及びＳに見られる。サフラマイシンＡのシアノ誘導体は、シアノキノナミンと呼称されるが、日本国特許公開公報ＪＰ−Ａ２５９／２２５１８９及び６０／０８４２８８により既知である。サフラマイシンＹ₃、Ｙｄ₁、Ａｄ₁、及びＹｄ₂は、S.lavendulaeから、有向生合成（directed biosynthesis）によって、培地を適当に補足して製造された。１つのユニットのＣ−２５上の窒素を別のユニットのＣ−１４に結合させることによって形成されたサフラマイシンＹ_2b及びＹ_2b-d二量体もまた、S.lavendulaeの補足培地中で製造されている。サフラマイシンＡＲ₁（＝ＡＨ₂）は、Rhodococcus amidophilusによって産生される、Ｃ−２５におけるサフラマイシンＡの微生物還元生成物であるが、これもまた、エピマーの１：１混合物としての水素化ホウ素ナトリウムによるサフラマイシンＡの非立体選択的化学還元、次いでクロマトグラフィー分離（他方の異性体ＡＨ₁は極性がより低い）によって調製される。更なる還元生成物サフラマイシンＡＲ₃は、２１-デシアノ-２５-ジヒドロ-サフラマイシンＡ（＝２５-ジヒドロサフラマイシンＢ）であるが、これは同様の微生物変換によって製造された。Nocardia種を利用する、別のタイプのサフラマイシンＡの微生物変換によりサフラマイシンＢが製造され、Mycobacterium種による更なる還元によってサフラマイシンＡＨ¹Ａｃが製造された。サフラマイシンＡＨ₂及びＡＨ₁の２５-Ｏ-アセテートもまた、生物学的研究のために化学的に調製されている。

式（Ｘ）のタイプＩ化合物もまた、表IIに示されるように、海生海綿から単離されている。

レニエラマイシンＡ−Ｄは、メキシコで採集されたReniera種の海綿の抗菌抽出物から、生物発生的な関連モノマーイソキノリン類レニエロン及び関連化合物と共に単離された。レニエラマイシンＡの構造は、当初、Ｃ−３、Ｃ−１１、及びＣ−１３における転位した立体化学によって指定された。しかしながら、パラウで採集された同様の海綿から単離された、新たな関連化合物、レニエラマイシンＥ及びＦについての¹ＨＮＭＲデータを注意深く調査したところ、レニエラマイシンの環接合がサフラマイシンのものと同一であることが判明した。この結果は、レニエラマイシンＡ乃至Ｄの、以前に選定された立体化学はサフラマイシンのものと同一に違いないとの結論を導く。

ゼストマイシンは、スリランカ海で採取された Xestospongia種の海綿中に発見された。

還元されたヒドロキノン環を有する式（XI）のタイプII化合物には、S.lavendulaeから単離されるサフラマイシンＤ及びＦ、及びMyxococcus xanthusから単離されるサフラマイシンＭｘ−１及びＭｘ−２が含まれる。表IIIを参照のこと。

タイプIII骨格は、培養されたPseudomonas fluorescensから単離された抗生物質、サフラマイシンＡ及びＢ中に見出された。式（XII）のこれらの抗生物質は、テトラヒドロイソキノリン-キノンサブユニット及びテトラヒドロイソキノリンフェノールサブユニットからなる。

式中、Ｒ₂₁は、サフラマイシンＡ中においては-Ｈであり、サフラマイシンＢ中においては-ＯＨである。

サフラマイシンＲは、タイプIV骨格と分類される唯一の化合物であるが、これもまたS.lavendulaeから単離された。１つのフェノール酸素上にグリコールエステル側鎖を有するヒドロキノン環からなる、式（XIII）のこの化合物は、その中程度の毒性により、おそらくはサフラマイシンＡのプロドラッグである。

これら既知の化合物には、下式（XIV）の５環の縮合系が含まれる。

環Ａ及びＥがエクチナサイジン及び幾つかの他の化合物中においてはフェノール性であり、その一方では他の化合物、特にサフラマイシンにおいては環Ａ及びＥはキノール性であることが認識されるであろうが、本願においては、この環構造を、縮合エクチナサイジン５環系と呼称する。該化合物においては、環Ｂ及びＤはテトラヒドロであり、その一方で環Ｃはペルヒドロである。

課題を解決するための手段

本発明は、縮合エクチナサイジン５環系を有し、エクチナサイジン５８３及び５９７に関連する化合物を提供する。エクチナサイジン５８３及び５９７においては、１，４架橋は下式（VIa）：

の構造を有する。

本発明の所定の化合物は、エクチナサイジンの縮合５環系及び式（VIa）の架橋構造を有し、-ＮＨ₂が任意に誘導化されているものである。これらの化合物は、式（VI）中に存在する-ＣＨＮＨ₂-基上でアセチル化可能である。本発明の別の誘導体化合物には、この-ＣＨＮＨ₂-基が-ＣＨＮＨＸ_１-基または-Ｃ（Ｘ₂）₂-基（式中、Ｘ₁またはＸ₂は定義通りである）によって置換されているものが含まれる。縮合エクチナサイジン５環系上の残りの置換基は、天然化合物、特に天然のエクチナサイジンのものと同一または相違して良い。

本発明の別の化合物は、エクチナサイジンの縮合５環系及び式（VIb）（式中、架橋上の-ＮＨ₂基が、任意に誘導化されてよい-ＯＨ基で置換されている）の架橋構造を有する。これらの化合物は、式（VIb）中に存在する-ＣＨＯＨ-基上でアシル化可能である。本発明の別の誘導体化合物には、この-ＣＨＯＨ-基が-ＣＨＯＸ_１または-Ｃ（Ｘ₂）₂-基（式中、Ｘ₁またはＸ₂は定義通りである）によって置換されているものが含まれる。縮合エクチナサイジン５環系上の残りの置換基は、天然化合物、特に天然エクチナサイジン上のものと同一または相違して良い。

本発明の化合物において、-ＯＨまたは-ＮＨ_２基（またはこれらの置換誘導体）を担持する橋頭炭素の立体化学は、天然化合物、特に天然エクチナサイジン上のものと同一または相違して良い。

本発明の化合物においては、式(XIV)の環（Ａ）乃至（Ｅ）の縮合系はエクチナサイジンと同様であっても、または別の関連化合物と同様であっても良い。したがって、環Ａ及びＥは、フェノール性又はキノール性であってよく、環Ｂ及びＤはテトラヒドロであり、環Ｃはペルヒドロである。

本発明の化合物は、抗腫瘍活性を示し、本発明は前記化合物の製薬組成物、並びに該組成物の調製方法、及び前記化合物または組成物を使用する治療方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物に、新たな半合成及び合成経路を提供する。

式（XIV）の５環（Ａ）乃至（Ｅ）の縮合系は、エクチナサイジン類と同様であることが好ましく、好ましくは１，４以外の位置で天然産の置換基で置換されている。

１つの態様においては、本発明は下式：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂によって定義される置換基はそれぞれ個別にＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´、置換又は無置換のＣ₁−Ｃ₁₈アルキル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルケニル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルキニル、置換又は無置換のアリールから選択され；各Ｒ’基は個別にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、ＣＯ₂Ｈ、置換又は無置換のＣ₁−Ｃ₁₈アルキル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルケニル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルキニル、置換又は無置換のアリールから選択され；
Ｘ₂は、ＯＸ₁またはＮ（Ｘ₁）₂であり、ここでは各Ｘ₁がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、置換又は無置換のＣ₁−Ｘ₁₈アルキル、置換または無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルケニル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルキニル、置換または無置換のアリールであるか、または２つのＸ₁基が共に窒素原子上に環状置換基を形成してもよく；
Ｘ₃は、ＯＲ₁、ＣＮ、（＝Ｏ）、またはＨから選択され；
Ｘ₄は、-ＨまたはＣ₁−Ｃ₁₈アルキルであり；さらに
Ｘ₅は、Ｈ、ＯＨ、または-ＯＲ₁（式中、ＯＲ₁は上記定義通りである）から選択される］
の新規化合物を提供する。

関連する態様においては、本発明は、下式：

［武中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、及びＸ₅によって定義される置換基は、定義通りであり；Ｘ₁は個別にＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、置換又は無置換のＣ₁−Ｃ₁₈アルキル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルケニル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルキニル、置換又は無置換のアリールから選択されるか、または２つのＸ₁基が共に窒素原子上に環状置換基を形成してもよい］
の化合物を提供する。

アルキル基は、好ましくは１乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは１乃至約８の炭素原子、更により好ましくは１乃至約６の炭素原子、最も好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する。メチル、エチル、及びイソプロピルを含むプロピルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。ここで使用するように、アルキルなる語は、特記のない限りは環式及び非環式の両方の基を意味するが、但し環式基は少なくとも３つの炭素環メンバーを含むであろう。アルキル基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。

本発明の化合物中において好ましいアルケニル及びアルキニル基は、１つ以上の不飽和結合及び、２乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは２乃至約８の炭素原子、更により好ましくは２乃至約６の炭素原子、いっそう好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する。ここで使用されるアルケニル及びアルキニルなる語は、環式及び非環式の両方の基を意味し、但し、直鎖状または分枝状の非環式基が一般的により好ましい。

本発明の化合物中において好ましいアルコキシ基には、１つ以上の酸素結合及び、１乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは１乃至約８の炭素原子、更により好ましくは１乃至約６の炭素原子、最も好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する基が含まれる。

本発明の化合物中において好ましいアルキルチオ基は、１つ以上のチオエーテル結合及び、１乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは１乃至約８の炭素原子、更により好ましくは１乃至約６の炭素原子を有する。１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。

本発明の化合物中において好ましいアルキルスルフィニル基には、１つ以上のスルホキシド（ＳＯ）基及び、１乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは１乃至約８の炭素原子、更により好ましくは１乃至約６の炭素原子を有する基が含まれる。１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。

本発明の化合物中において好ましいアルキルスルホニル基には、１つ以上のスルホニル（ＳＯ２）基及び、１乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは１乃至約８の炭素原子、更により好ましくは１乃至約６の炭素原子を有する基が含まれる。１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。

好ましいアミノアルキル基には、１つ以上の第一級、第二級、及び／または第三級のアミン基及び、１乃至約１２の炭素原子、更に好ましくは１乃至約８の炭素原子、更により好ましくは１乃至約６の炭素原子、いっそう好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する基が含まれる。第二級及び第三級のアミン基が、一般的に第一級アミン部分よりも好ましい。

本発明の化合物中の好適な複素芳香族基には、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子が含まれ、例えば８-クマリニルを含むクマリニル、８-キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾリルが含まれる。本発明の化合物中における好適な複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニル基を含む。

本発明の化合物において好適な炭素環アリール基には、別々及び／または縮合したアリール基を含む多環式化合物を含む多環式化合物及び単環式化合物が含まれる。典型的な炭素環アリール基には、１乃至３の別々または縮合した環及び６乃至約１８の炭素環原子が含まれる。とりわけ好ましい炭素環アリール基には、例えば２-置換フェニル、３-置換フェニル、２，３-置換フェニル、２，５-置換フェニル、２，３，５-置換の及び２，４，５-置換のフェニルなどの置換フェニルを含むフェニルが含まれ、１つ以上のフェニル置換基が電子吸引基、例えばハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニル等；１-ナフチル及び２-ナフチルを含むナフチル；ビフェニル：フェナントリル；及びアントラシルである場合が含まれる。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ₁、Ｘ₄、及びＸ₅によって定義される置換基は、それぞれ個別にＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ，ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ₂Ｒ’、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝○、置換又は無置換のＣ₁−Ｃ₁₈アルキル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルケニル、置換又は無置換のＣ₂−Ｃ₁₈アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環式芳香族からなる群より選択される。

本発明の化合物中の置換Ｒ’基についてのここでの言及は、１つ以上の適当な基、例えばハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えばフルオロ、クロロ、プロモ、及びヨード；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド：アルカノイル、例えばＣ１−６アルカノイル基、例えばアシル等；カルボキサミド；１乃至約１２の炭素原子、または１乃至約６の炭素原子、より好ましくは１−３の炭素原子を有する基を含むアルキル基；１つ以上の不飽和結合及び２乃至約１２の炭素または２乃至約６の炭素原子を有する基を含む、アルケニル及びアルキニル基；１つ以上の酸素結合及び１乃至約１２の炭素原子または１乃至約６の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合及び１乃至約１２の炭素原子または１乃至約６の炭素原子を有する部分を含むアリールチオ基；１つ以上のスルフィニル結合及び１乃至約１２の炭素原子または１乃至約６の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合及び１乃至約１２の炭素原子または１乃至約６の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子及び１乃至約１２の炭素原子または１乃至約６の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基；６以上の炭素を有する炭素環アリール、特にフェニル（例えばＲが置換又は無置換のビフェニル部分である）；及びアラルキル、例えばベンジルによって、１つ以上の可能な位置で置換されていて良い、特定の部分を意味する。

Ｒ₁は、好ましくはＣ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は好適にはＨ、あるいは置換又は無置換のアルキル、より好ましくはアセチルである）である。
Ｒ₂は、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはメチルである。

典型的にはＸ₁またはＸ₂の一方はしばしば水素である。Ｘ₂、または場合によりＸ_lは、好ましくはＨ；-ＮＨＣＯアルキルであり、特に前記アルキルが上限１６の炭素原子、例えば１、４、７、１５の炭素原子を有し、任意にハロ置換、任意にペルハロ置換されているもの；-ＮＨアルキルＣＯＯＨ、特に前記アルキルが上限４の炭素原子を有するもの；保護-ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＳＨ、ここでＮＨ₂及び／またはＳＨが保護されているもの；-ＮＨビオチン；-ＮＨアリール；-ＮＨ（ａａ）_y、ここでａａはアミノ酸アシルであり、ｙは好適には１、２、または３であり、ここであらゆるＮＨ₂が任意に、アミド末端基またはＢｏｃ基等で保護されているか誘導化されているもの；フタリミド形成された-ＮＸ₂-；好ましくは１乃至４の炭素原子を有するアルキル；アリールアルケニル、特に３-トリフルオロメチルなどで置換されていて良いシンナモイルである。

Ｘ₂基の好ましい例には、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡｌｌｏｃ）ＣＨ₂ＳＦｍ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₁₄ＣＨ₃、ＮＨＴＦＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃、ＮＨビオチン、ＮＨＢｚ、ＮＨＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯ-（ｐ-Ｆ₃Ｃ）-Ｃｉｎｎ、ＮＨＣＯＶａｌ-ＮＨ₂、ＮＨＣＯＶａｌ-Ｎ-Ａｃ、ＮＨＣＯＶａｌ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎ，ＮＨＣＯＶａｌ-Ａｌａ-ＮＨ₂、ＮＨＣＯＶａｌ-Ａｌａ-Ｎ-Ａｃ、ＮＨＣＯＡｌａ-ＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡｌｌｏｃ）ＣＨ₂ＳＦｍ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＳＦｍ、ＮＰｈｔ、ＮＨ-（ｍ-ＣＯ₂Ｍｅ）-Ｂｚ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_l4ＣＨ₃、ＮＭｅ₂、ＮＨＴＦＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃、ＮＨＡｌｌｏｃ、ＮＨＴｒｏｃ、ＮＨビオチン、ＮＨＢｚ、ＮＨＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯ-（ｐ-Ｆ₃Ｃ）-Ｃｉｎｎ、ＮＨＣＯＶａｌ-ＮＨ₂、ＮＨＣＯＶａｌ-Ｎ-Ａｃ、ＮＨＣＯＶａｌ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯＶａｌ-Ａｌａ-ＮＨ₂、ＮＨＣＯＶａｌ-Ａｌａ-Ｎ-Ａｃ，ＮＨＣＯＶａｌ-Ａｌａ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯＡｌａ-ＮＨ₂、ＮＨＣＯＡｌａ-Ｎ-Ａｃ、ＮＨＣＯＡｌａ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡｌｌｏｃ）ＣＨ₂ＳＦｍ、Ｎｐｈｔ、並びに炭素原子の数が変化するか、またはアミノ酸が変化するか、またはこの種の別の変化によって得られる類似の基が含まれる。

Ｘ₂基の別の好ましい例には、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ₃、ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₁₄ＣＨ₃、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、並びに炭素原子の数が変化するか、または別の置換基が導入されるか、またはこの種の別の変化によって得られる類似の基が含まれる。

Ｘ₃は、好ましくはＯＨまたはＣＮである。Ｘ₄は、ＨまたはＭｅ、好ましくはＭｅである。Ｘ₅は、ＨまたはＣ_l-18アルキル、好ましくはＨである。

更に、本発明のより一般的な態様においては、該化合物は、典型的には下式（XVIIa）：

または下式（XVIIb）：

［式中、Ｒ₁及びＲ₄は共に下式（VIa）または（VIb）：

の基を形成し；
Ｒ⁵は、-Ｈまたは-ＯＨであり；
Ｒ⁷が−ＯＣＨ₃、Ｒ⁸が-ＯＨであるか、またはＲ⁷及びＲ⁸が共に-Ｏ-ＣＨ₂-Ｏ-基を形成し；
Ｒ^14a及びＲ^14bはいずれも-Ｈであるか、または一方が-Ｈで他方が-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、または-ＯＣＨ_２ＣＨ₃であるか、Ｒ^14a及びＲ^14bが共にケト基を形成し；Ｒ¹⁵は、-Ｈまたは-Ｏであり；
Ｒ²¹は、-Ｈ、-ＯＨ、または-ＣＮである］
のもの、及びこれらのアシル誘導体、特にＲ⁵がアセチルオキシまたは炭素原子が上限４つである別のアシルオキシ基であるものを含む誘導体、-ＮＣＨ₃-基が１２位において-ＮＨ-または-ＮＣＨ₂ＣＨ₃-によって置換された誘導体を含む誘導体、及び式（VIa）の化合物における-ＮＨ₂-基及び式（VIb）の化合物における-ＯＨ基が、任意に誘導化されている誘導体である。

Ｒ₁及びＲ₄基は、式（VIa及びVIb）中に存在する-ＣＨＮＨ₂-または-ＣＨＯＨ−基上でアシル化可能である。本発明の別の誘導体化合物には、VIaの-ＣＨＮＨ₂−基が−ＣＨＮＨＸ_１またはＣ（Ｘ₂）₂-によって置換されたもの、またはVIbの-ＣＨＯＨ基が-ＣＨＯＸ₁またはＣ（Ｘ₂）₂-によって置換されたもの（Ｘ₁及びＸ₂は定義通り）が含まれる。
好ましい化合物は、式（XVIIb）のものである。
更に、本発明の好ましい化合物においては、Ｒ⁷及びＲ⁸は共に-Ｏ-ＣＨ₂-Ｏ-基を形成する。

アシル誘導体は、これらのＮ-アシルまたはＮ-チオアシル誘導体、並びに環状アミドであってよい。前記アシル基は、例示的にアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケニル、複素環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、または他のアシル基であってよい。前記アシル基は、式-ＣＯ-Ｒ^a（ここでＲ^aは、様々な基、例えばアルキル、アルコキシ、アルキレン、アリールアルキル、アリールアルキレン、アミノ酸アシル、または複素環であってよく、前記それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、アミノ、または置換アミノで任意に置換されていて良い）であってよい。別のアシル化剤には、イソチオシアネート、例えばアリールイソチオシアネート、特にフェニルイソシアネートが含まれる。Ｒ^aのアルキル、アルコキシ、またはアルキレン基は、好適には１乃至６、または１２の炭素原子を有し、直鎖状、分枝状、または環状であってよい。アリール基は、典型的にはフェニル、ビフェニル、またはナフチルである。複素環基は、芳香族であるかまたは部分的もしくは完全に不飽和であり、好適には４乃至８の環原子、より好ましくは５または６の環原子を有し、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する。

徹底的記載ではないが、典型的なＲ^a基には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアリール、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキレン、ハロアルキルアリールアルキレン、アシル、ハロアシル、アリールアルキル、アルケニル、及びアミノ酸を含む。例えばＲ^a-ＣＯ-は、アセチル、トリフルオロアセチル、２，２，２-トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリルカルボニル、トランス−３-（トリフルオロメチル）シンナモイルカルボニル、ヘプタフルオロブチリルカルボニル、デカノイルカルボニル、トランス-シンナモイルカルボニル、ブチリルカルボニル、３-クロロプロピオニルカルボニル、シンナモイルカルボニル、４-メチルシンナモイルカルボニル、ヒドロシンナモイルカルボニル、またはトランス-ヘキセノイルカルボニル、またはアラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、並びに別のより一般的でないアミノ酸アシル基、並びにフタリミド及び他の環状アミド類であってよい。他の例は、列挙した保護基の中に見出される。

-ＣＯ-Ｒ^aがアミノ酸から誘導され、アミノ基を含む化合物は、それ自体アシル誘導体を形成することができる。好適なＮ-アシル制御には、順次Ｎ-アシル誘導体を形成することができるジペプチドが含まれる。

好ましくは、Ｒ^14a及びＲ^14bは水素である。好ましいＲ¹⁵は水素である。Ｏ-アシル誘導体は、好適には脂肪族Ｏ-アシル誘導体、特に炭素原子１乃至４、及び典型的にはＯ-アセチル基が特に５位にあるアシル誘導体である。

フェノール及びヒドロキシ基のための好適な保護基には、エーテル及びエステル、例えば、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アジドアルキル、シアノアルキル、クロロアルキル、複素環、アリールアシル、ハロアリールアシル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ニトロアリールアルキル、ハロアリールアルキル、アルキルアミノカルボニルアリールアルキル、アルキルスルフィニルアリールアルキル、アルキルシリル、及び他のエーテル、及びアリールアシル、アリールアルキルカルボネート、脂肪族カルボネート、アルキルスルフィニルアリールアルキルカルボネート、アルキルカルボネート、アリールハロアルキルカルボネート、アリールアルケニルカルボネート、アリールカルバメート、アルキルホスフィニル、アルキルホスフィノチオイル、アリールホスフィノチオイル、アリールアルキルスルホネート、及び他のエステルが含まれる。こうした基は、Ｒ¹において既述した基で任意に置換されていて良い。

アミンのための好適な保護基には、カルバメート、アミド、及び他の保護基、例えばアルキル、アリールアルキル、スルホーまたはハロ-アリールアルキル、ハロアルキル、アルキルシリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリールアルキル、複素環アルキル、ニトロアリールアルキル、アシルアミノアルキル、ニトロアリールジチオアリールアルキル、ジシクロアルキルカルボキサミドアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ニトロアリールアルケニル、複素環アルケニル、複素環、ヒドロキシ複素環、アルキルジチオ、アルコキシ-またはハロ-、またはアルキルスルフィニルアリールアルキル、複素環アシル、及び他のカルバメート、及びアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、複素環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、及び他のアミド、並びにアルキル、アルケニル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、複素環、アルコキシアリールアルキル、シクロアルキル、ニトロアリール、アリールアルキル、アルコキシ−またはヒドロキシ-アリールアルキル、及び多くの他の基が含まれる。こうした基は、Ｒ¹において既述した基で任意に置換されていて良い。

こうした保護基の例を下記の表に挙げる。

本発明の化合物の好ましいクラスには、式（XVIIb）の化合物が含まれるが、これは、下記の条件を１つ以上、好ましくは全てを満たす：
式（VIa）の群においてアミノ基は誘導化されている；
式（VIb）の群においてヒドロキシ基は誘導化されている；
Ｒ⁵はＯＲ₁である；
Ｒ⁷及びＲ⁸は共に-Ｏ-ＣＨ₂-Ｏ-基を形成する；
Ｒ^14a及びＲ^14bはいずれも-Ｈである；
Ｒ¹⁵はＨである；及び／または
Ｒ²¹は-ＯＨまたは-ＣＮである。

本発明の特定のエクチナサイジン製品には、式（XVIII）：

の基を形成し；
Ｒ^２１は、-Ｈ、-ＯＨ、または-ＣＮ、とりわけ-Ｈ、または-ＣＮである］
の化合物群、及びこれらのアシル誘導体、とりわけ、５-アセチル誘導体を含む
５-アシル誘導体、及び式（VIa）の構造における-ＮＨ₂-基及び式（VIb）の構造における-ＯＨ基が、任意に誘導化されている誘導体が含まれる。

本発明の化合物、とりわけ２つのＸ₁基の１つを有するものは、米国特許第５７２１３６２号に記載の中間体化合物（４７）または類似の化合物から合成により調製可能である。こうして本発明は、下記：

［式中、Ｘ₁は定義される通りであり、当該分子上の別の置換基は、所望により、または適当であれば、保護または誘導化されていることが可能である］
の反応スキームに従って１，４架橋アミノ基の誘導化を含む方法を提供する。

本発明の化合物、とりわけＸ₂基が-ＯＸ₂であるものは、米国特許第５７２１３６２号に記載の中間体化合物（１５）または類似の化合物から調製可能である。こうして本発明は、下記：

［式中、Ｘ₁は定義される通りであり、当該分子上の別の置換基は、所望により、または適当であれば、保護または誘導化されていることが可能である］
の反応スキームに従って１，４架橋アミノ基の誘導化を含む方法を提供する。該反応は、置換基-ＯＸ₁の生成と共に進行し（ここではＸ₁は水素である）、その後Ｘ₁が別の基である化合物への転化をもたらしうる。

本発明の化合物が、米国特許第５７２１３６２号において使用される合成工程の修正によって調製されうるのは明白であろう。したがって、例えば様々な反応性基を、官能性位置において、例えば５-または１８-位置において、導入しても良い。

最初に国際出願００／６９８６２号（本発明が提供されるならば、これに基づいて優先権を主張するものである）に開示された、化合物のより一般的な経路を、ここにその全体を参照のために取り込むこととする。

この国際出願の典型的な処理操作は、下式（XIV）：

の縮環構造を有する化合物の調製方法に関し、これは、下式（XVI）：

［式中、
Ｒ¹は、アミドメチレン基またはアシルオキシメチレン基であり；
Ｒ⁵及びＲ⁸は、個別に-Ｈ、-ＯＨ、または-ＯＣＯＣＨ₂ＯＨより選択されるか、またはＲ⁵及びＲ⁸はいずれもケトであり、環Ａはｐ-ベンゾキノン環であり；
Ｒ^14a及びＲ^14bは、いずれも-Ｈであるか、または一方が-Ｈであって他方が-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、もしくは-ＯＣＨ₂ＣＨ₃であるか、またはＲ^14a及びＲ^14bが共にケト基を成し；さらに、
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁸は、個別に-Ｈまたは-ＯＨから選択されるか、またはＲ⁵及びＲ⁸はいずれもケトであり、環Ａはｐ−ベンゾキノン環である］
の２１-シアノ化合物から出発する１つ以上の反応を含む。

とりわけ、こうした方法は、スキームＩ及びIIの反応のための出発物質並びに関連化合物への経路を提供することができる。

これらの化合物の抗腫瘍活性には、白血病、肺癌、結腸癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、肉腫、及び黒色腫が含まれる。

本願発明の別のとりわけ好ましい実施態様は、抗腫瘍剤として有用な、活性成分として本発明の化合物を含有する製薬組成物、並びにこれらの調製のための方法である。

製薬組成物の例には、経口、局所、非経口の投与に適した組成を有する、あらゆる固体（錠剤、ピル、カプセル、顆粒等）または液体（溶液、懸濁液、またはエマルジョン）が含まれる。

本発明の化合物または組成物の投与は、静脈輸液、経口調剤、腹腔内及び静脈内調剤等のあらゆる適当な方法であってよい。

疑義を避けるため、本特許明細書中に示された立体化学は、我々の、天然物の正確な立体化学に対する理解に基づく。該当する立体化学において誤りが発見された場合には、本明細書全般に渡って記載された式において適当な修正を行う必要がある。さらにまた、合成に調整が可能な限りにおいては、本発明は立体異性体にまで拡大理解される。

本発明の化合物は、米国特許第５７２１３６２号に記載の中間体化合物４７及び１５から、国際出願００／６９８６２号に記載された化合物３６から、及び国際出願００／６９８６２の化合物３３の、ＡｌＣｌ₃を使用する脱保護において得られる二次生成物（ここでは２３及び２４と番号をふった）から、合成により調製可能である。

化合物（１）は米国特許第５７２１３６２号に記載された合成中間体（４７）に相当する。化合物２７及び２８は、表IVに含まれ、国際出願００／６９８６２号に３５及び３４として記載されている

式Ｉの化合物の製造の好ましい方法の幾つかを、典型的な置換基の例を用いた以下の反応スキーム（ＳＣＨＥＭＥ）において以下に説明する。これらの典型的な置換基は、本発明を限定せず、該方法は、コード文字によって示される同一性を特に鑑みず、より一般的な意味において理解されるべきである。

多数の活性抗腫瘍化合物が、この化合物から調製されており、本開示の教示に従って、更に多くの化合物を生成させることが可能であると思われる。

反応のタイプは下記の通りである：
方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、及びＭには、酸クロライド、無水物、酸、またはスルホニルクロライドを用いる様々なアシル化方法が含まれ、アミドまたはエステル結合を得る。
方法Ｄ及びＨには、アルデヒトと１との間の、またはアミンと５との間の還元アルキル化反応が含まれ、２ｍまたは３ｏを得る。
方法Ｆは、ＢｎＢｒ及びＣｓ₂ＣＯ₃を用いる反応によって、化合物１を２ｎに変換する。
方法Ｇには、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）及びナトリウムヨーダイドを使用するメトキシメチル基（ＭＯＭ）またはＭＯＭ／ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基またはＭＯＭ／アリルオキシカルボニル基の脱保護が含まれる。

方法Ｉ（ＡｇＮＯ₃）及びＪ（ＣｕＢｒ）は、Ｃ−２１位においてＣＮをＯＨに転換する。
方法Ｋは、水性トリフルオロ酢酸を使用するカルバメート結合の加水分解を含む。
方法Ｌは、酢酸の存在下においてＮａＣＮＢＨ₃を用いる還元により、カルボニル基をアルコールに転換する。この反応により、新たな不斉中心が発生する。立体効果及びスペクトルデータに鑑みれば、主要化合物（１１）はこの中心がＲ配置になり、二次生成物（１２^*）ではＳ配置になっているようである。これに基づけば、１３、１５、１７、１９、２１はＲ配置を有し、１４^*、１８^*、及び２２^*はＳ配置を有するであろう。これらの指定は、入手可能なスペクトルデータに基づいて成されており、前記指定を確認する特定の研究も行われていないので、それ自体単に仮説であると見なされるべきである。

調整された方法を、本発明の別の化合物の調製に使用することができる。とりわけ、出発物質及び／または試薬、及び反応は、置換基の別の組み合わせに適合させるために変化させることができる。

別の態様においては、本発明は既知の化合物、キノンアミンとも呼称されるサフラシンＢの、半合成的合成における使用に関する。

より一般的には、本発明は、天然のビス（テトラヒドロイソキノリン）アルカロイドから出発する、エクチナサイジンまたは他のテトラヒドロイソキノリンフェノール化合物類の、中間体、誘導体、及び関連構造物の形成のための半合成的方法に関する。

前記半合成的方法のための好適な出発物質には、様々な培養液から得られるサフラマイシン及びサフラシン抗生物質のクラス、及び海綿から得られるレニエラマイシン及びゼストマイシン化合物のクラスが含まれる。

前記出発物質についての一般式（XV）は下記の通りである。

［式中、Ｒ¹は、アミドメチレン基、例えばＣＨ₂-ＮＨ-ＣＯ-ＣＲ^25aＲ^25bＲ^25c（式中、Ｒ^25a及びＲ^25bがケト基を成すか、または一方が-ＯＨ、-ＮＨ₂、または-ＯＣＯＣＨ₃であって他方が-ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃、-Ｈ、-ＯＨ、または-ＯＣＯＣＨ₃である（Ｒ^25aが-ＯＨまたは-ＮＨ₂であるならば、Ｒ^25bは-ＯＨではなく、Ｒ^25cが-Ｈ、-ＣＨ₃、または-ＣＨ₂ＣＨ₃であることを条件とする））であるか、またはＲ¹は、アシルオキシメチレン基、例えば-ＣＨ₂-Ｏ-ＣＯ-Ｒ（式中、Ｒは、-Ｃ（ＣＨ₃）=ＣＨ-ＣＨ₃または-ＣＨ₃である）であり；
Ｒ⁵及びＲ⁸は、個別に-Ｈ、-ＯＨ、または-ＯＣＯＣＨ₂ＯＨより選択されるか、またはＲ⁵及びＲ⁸はいずれもケトであり、環Ａはｐ-ベンゾキノン環であり；
Ｒ^14a及びＲ^14bは、いずれも-Ｈであるか、または一方が-Ｈであって他方が-ＯＨ、-ＯＣＨ₃、もしくは-ＯＣＨ₂ＣＨ₃であるか、またはＲ^14a及びＲ^14bが共にケト基を成し；
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁸は、個別に-Ｈまたは-ＯＨから選択されるか、またはＲ⁵及びＲ⁸はいずれもケトであり、環Ａはｐ-ベンゾキノン環であり；さらに、
Ｒ²¹は、-ＯＨまたは-ＣＮである］

これらのクラスの化合物についてのより一般的な式を以下に示す。

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀に定義される置換基は、個別にＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＨ₃からなる群より選択され；
式中、Ｘは、既述の天然物に含まれる様々なアミドまたはエステル官能であり；
式中、各点線の輪が１つ、２つ、または３つの任意の二重結合を表す］

然るに、本発明にしたがい、我々はここに、新規化合物及び既知化合物の製造のための、半合成的な経路を提供する。本発明の半合成的な経路は、それぞれが、所望の生成物に到達するまでに多数の変換工程を含む。各工程それ自体が、本発明に従う処理である。本発明は、例示される経路に限定されず、例えば適当であれば変換工程の順序を変えることによって、代替的経路が提案されても良い。

とりわけ、本発明は、一般式（XVI）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ^14a、Ｒ^14b、Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁸は定義通りである］
の２１−シアノ出発物質の準備を含む。

２１-位に別の置換基を有する式（XVI）の別の化合物もまた、可能な出発物質を表して良い。一般的には、式（XV）（式中、Ｒ²¹はヒドロキシ基である）の化合物を２１-ヒドロキシ基の求核置換によって産生可能な、あらゆる誘導体が候補である。好適な２１-置換基の例は、下記：
メルカプト基；
アルキルチオ基（前記アルキル基は１乃至６の炭素原子を有する）；
アリールチオ基（前記アリール基は６乃至１０の炭素原子を有し、未置換であるかまたは、例えば１乃至６の炭素原子を有するアルキル基、１乃至６の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、メルカプト基、及びニトロ基から選択される１乃至５の置換基によって置換されている）；
アミノ基；
モノまたはジアルキルアミノ（該（各）アルキル基は１乃至６の炭素原子を有する）；
モノまたはジアリールアミノ基（該（各）アリール基は、アリールチオ基に関する上記の定義通りである）；
式-Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）-Ｃ（=Ｏ）Ｒ^c［式中、Ｒ^a及びＲ^bは、水素原子、１乃至２０の炭素原子を有するアルキル基、アリール基（上記アリールチオ基に関して定義される通り）、及びアラルキル基（ここでは１乃至４の炭素原子を有するアルキル基が、上記アリールチオ基に関して定義されるアリール基によって置換されている）から選択され、但しＲ^a及びＲ^bの一方が水素原子であることを前提とする；Ｒ^ｃは、水素原子、１乃至２０の炭素原子を有するアルキル基、アリール基（上記アリールチオ基に関して定義される通り）、及びアラルキル基（ここでは１乃至４の炭素原子を有するアルキル基が、上記アリールチオ基に関して定義されるアリール基によって置換されている）、１乃至６の炭素原子を有するアルコキシ基、アミノ基、または上記のモノ-もしくはジ-アルキルアミノ基から選択される］のα-カルボニルアルキル基；
を含むが、これらに限定されるものではない。

したがって、より一般的な態様においては、本発明は、その第一工程が求核試薬を使用して２１-誘導体を形成するという処理方法に関する。我々は、２１-Ｎｕｃ化合物類などのような化合物に言及する。好ましい出発物質である２１-Ｎｕｃ化合物は、下式（XIV）：

［式中、少なくとも１つの環ＡまたはＥがキノール環である］
の構造を有する。

したがって、２１-シアノ化合物の使用に加えて、別のヌクレオフィル含有化合物を使用して、式（XVI）（式中、２１位は別の求核性基、２１-Ｎｕｃ基によって保護されている）の類似化合物を産生する処理方法もまた予見される。例えば、２１位にアルキルアミノ置換を有する、式（XVI）の２１-Ｎｕｃ化合物は、式（XV）（式中、Ｒ²¹はヒドロキシ基である）の化合物を適当なアルキルアミンと反応させることによって産生させることができる。２１位にアルキルチオ置換基を有する式（XVI）の２１-Ｎｕｃ化合物もまた、式（XV）（式中、Ｒ²¹はヒドロキシ基である）の化合物を適当なアルカンチオールと反応させることによって産生させることができる。あるいはまた、２１位にα-カルボニルアルキル置換基を有する式（XVI）の２１-Ｎｕｃ化合物は、式（XV）（式中、Ｒ²¹はヒドロキシ基である）の化合物を適当なカルボニル化合物と、典型的には塩基の存在下において反応させることによって産生させることができる。別の２１-Ｎｕｃ化合物については別の経路が可能である。

幾つかの最終生成物、とりわけエクチナサイジン７７０及びフタラシジンにとっては２１-シアノ基の存在が必要であるが、これは、一方では、別の最終生成物に対しては２１-ヒドロキシ基などの別の置換基に容易に変換可能な保護基として作用する。２１-シアノ化合物を出発物質として採用することにより、その後の合成工程の間、これが任意に除去されるまで、該分子は効果的に安定化される。別の２１−Ｎｕｃ化合物はこの利点及び別の利点を与えることができる。

好ましい出発物質は、これらの式（XV）または（XVI）（式中、Ｒ^14a及びＲ^14bはいずれも水素である）の化合物を含む。好ましい出発物質はまた、式（XV）または（XVI）（式中、Ｒ¹⁵は水素である）の化合物を含む。さらにまた、好ましい出発物質は、式（XV）または（XVI）（式中、環Ｅはフェノール環である）の化合物を含む。好ましい出発物質は、さらに、式（XV）または（XVI）（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁸の少なくとも１つ、より好適には少なくとも２つまたは３つが、水素ではない）の化合物を含む。

本発明について好適な出発物質の例には、サフラマイシンＡ、サフラマイシンＢ、サフラマイシンＣ、サフラマイシンＧ、サフラマイシンＨ、サフラマイシンＳ、サフラマイシンＹ₃，サフラマイシンＹｄ₁、サフラマイシンＡｄ₁、サフラマイシンＹｄ₂、サフラマイシンＡＨ₂、サフラマイシンＡＨ₂Ａｃ、サフラマイシンＡＨ₁、サフラマイシンＡＨ₁Ａｃ、サフラマイシンＡＲ₃、レニエラマイシンＡ、レニエラマイシンＢ、レニエラマイシンＣ、レニエラマイシンＤ、レニエラマイシンＥ、レニエラマイシンＦ、ゼストマイシン、サフラマイシンＤ、サフラマイシンＦ、サフラマイシンＭｘ-１、サフラマイシンＭｘ-２、サフラシンＡ、サフラシンＢ、及びサフラマイシンＲが含まれる。好ましい出発物質は、Ｒ²¹として、２１位にシアノ基を有する。

とりわけ好ましい態様において、本発明は半合成的処理方法を含み、ここでは変換工程がサフラシンＢ（ＳＡＦＲＡＣＩＮＢ）に適用される。

サフラシンＢは、エクチナサイジンに密接に関連する環系を表す。この化合物は、同一の五環構造を有し、右側の芳香環、Ｅ環において同一の置換パターンを有する。

本発明のより好ましい出発物質は、２１-シアノ基を有する。本発明の現在最も好ましい化合物は、式２の化合物（Compound ２）である。この化合物は、サフラシンＢから直接得られ、該半合成的処理方法において鍵となる中間体であると見なされる。

Pseudomonas fluorescensのサフラシンＢ産生株の発酵、及びシアニドイオンを使用して培養液を加工することによる、シアノサフラシンＢ。Pseudomonas fluorescensの好ましい株は、株Ａ２−２、ＦＥＲＭＢＰ-１４であり、これは欧州特許出願０５５２９９の手順において使用されるものである。シアニドイオンの好適なソースはカリウムシアニドである。典型的な加工においては、前記液を濾過して過剰量のシアニドイオンを添加する。例えば１時間の適当な間隔をおいた撹拌の後、ｐＨをアルカリ性、例えばｐＨ９．５とすると有機抽出物が粗製の抽出物を与え、これをさらに精製してシアノサフラシンＢとすることができる。

一般的に、２１-シアノ出発化合物の本発明の生成物への変換には、
ａ）必要であれば、Ｅ環についてキノン系をフェノール系に変換する工程；
ｂ）必要であれば、Ａ環についてキノン系をフェノール系に変換する工程；
ｃ）Ａ環について、フェノール系をメチレンジオキシフェノール環に変換する工程；
ｄ）環Ｂにおいて１位と４位とに渡る、式（IV）、（VI）、または（VII）の架橋スピロ環系を形成する工程；及び
ｅ）アシル化などの好適な誘導化を行う工程；
が含まれる。

工程ａ）は、必要に応じて、Ｅ環についてキノン系をフェノール系に変換する工程であるが、これは従来の還元処理によって行うことができる。別の還元システムも使用可能であるが、好適な試薬システムはパラジウム-炭素触媒を伴う水素である。

工程ｂ）は、必要に応じて、Ａ環についてキノン系をフェノール系に変換する工程であるが、工程（ａ）に類似しており、更なる詳細は不要である。

工程（ｃ）は、Ａ環についてフェノール系をメチレンジオキシフェノール環に変換する工程であるが、おそらくは工程（ｂ）と共に、幾つかの方法で行うことが可能である。例えば、キノン環Ａは、７位のメトキシ置換基において脱メチル化し、ジヒドロキノンに還元し、以下の試薬を用いてトラップすることができる。前記試薬は、適当な好適な求電子試薬、例えばＣＨ₂Ｂｒ₂、ＢｒＣＨ_２Ｃｌ等、または直接メチレンジオキシ環系をもたらす同様の二価の試薬、または、例えば所望の環に変換可能な、置換メチレンジオキシ環系をもたらすチオカルボニルジイミダゾール等の二価の試薬である。

工程（ｄ）は、典型的には、所望の架橋の形成を補助する架橋試薬を用いる、１位での好適な置換によって行われ、４位にエクゼンドキノンメチド（exendo quinone methide）を形成し、前記メチドを１-置換基と反応させて架橋構造をもたらす。好ましい架橋試薬は、下式（XIX）：

［式中、Ｆｕは、保護された官能基、例えば-ＮＨＰｒｏｔ^4aまたはＯＰｒｏｔ^4bを示し、Ｐｒｏｔ³は保護基であり、点線は任意の二重結合を示す］
のものである。

好適には、前記メチドはまず、環Ａとｂとの接合部の１０位に、ヒドロキシ基を導入して、式（XX）：

の部分構造、またはより好ましくは式（XXI）：

［上記式（XX）及び（XXI）中、Ｒ”基は、式（IV）、（V）、（VI）、または（VII）の所望の群について選択される。最初の２つの基については、Ｒ”基は典型的には-ＣＨＦｕ-ＣＨ₂-ＳＰｒｏｔ³の形態をとる］
の部分構造を与えることによって形成される。その後保護基は除去され、適当に変性させて所望の化合物を得ることができる。

工程（ｄ）についての典型的な処理操作は、参照のために取り込むこととする米国特許第５７２１３６２号に記載されている。とりわけ、前記米国特許の第８欄、工程（１）及び実施例３３、及び関連の節が参照される。

工程（ｅ）における誘導化には、例えばＲ^a-ＣＯ-基を用いるアシル化、並びに１２-ＮＣＨ₃基の１２-ＮＨまたは１２-ＮＣＨ₂ＣＨ₃への変換が含まれる。こうした変換は、他の工程の前または後に、利用可能な方法を用いて行うことができる。

例として、中間体２５：

に変換させることができ、この誘導体から、本発明の化合物に変換可能な、多数のシステイン誘導体がもたらされる。好ましいシステイン誘導体は、下記の２つの化合物：

によって例示される。

本発明の１つの方法は、シアノサフラシンＢを、本質的に（１）環Ａ中に位置するメトキシ基の除去、（２）同一反応器中における環Ａの還元及びメチレン-ジオキシ基の形成、（３）炭素１上に位置するアミド官能基の加水分解、（４）生成するアミン基のヒドロキシル基への変換、を含む一連の反応を経て、中間体Int-２５に変換する（スキームＶ参照のこと）。

前記方法は、システイン残基Int-２９を直接使用して、化合物Int-２５の環Ｂにおける１位の第一級アルコール官能基の保護及び脱保護を回避し、中間体Ｉｎｔ−２７を生成させる。システイン誘導体Int-２９は、アミノ基においてβ-β-β-トリクロロエトキシカルボニル保護基で保護され、既存のアリル及びＭＯＭ基との適合性を有するようになっている。中間体Int-２７は直接酸化及び環化される。これらの状況は、該合成の後の段階における別の脱保護ストラテジーと共に、当該経路を、新規且つ、米国特許５７２１３６２号の方法よりも工業的発展をより反映するものにしている。

２-シアノ化合物の中間体Int-２５への変換には、通常下記の工程：
・Int-２をtert-ブトキシカルボニル無水物と反応させることによって、式Int-１４の保護された化合物を生成させる工程；
・Int-１４を、アセトニトリル中においてブロモメチルメチルエーテル及びジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって、式Int-１５の二保護化合物に変換する工程；
・水酸化ナトリウムのメタノール溶液と反応させることにより、Int-１５中のキノン系のメトキシ基を選択的に脱離して式Int-１６の化合物を得る工程；
・Int-１６を、以下の好ましい一連の操作：
（１）化合物Int-１６のキノン基を、水素雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃを用いて還元する；
（２）ヒドロキノン中間体を、水素雰囲気下でブロモクロロメタン及びカゼインカルボネートと反応させることにより式Int-１７のメチレンジオキシ化合物に変換する；
（３）Int-１７を、遊離のヒドロキシル基をＯＣＨ₂Ｒ基として保護することによって式Int-１８の化合物に変換する（この反応は、ＢｒＣＨ₂Ｒ及びカゼインカルボネートを用いて行われるが、ここではＲはアリール、ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＲ’等であってよい。）；
を行うことによって、式Int-１８のメチレンジオキシ化合物に変換する工程；
・ジオキサン中ＨＣｌの溶液と反応させることにより、Int-１８のtert-ブトキシカルボニル及びメチルオキシメチル保護基を脱離して、式Int-１９の化合物を得る工程（この反応はまた、Int-１８をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液と混合することによっても達成される。）；
・Int-１９をフェニルイソチオシアネートと反応させることによって式Int-２０のチオウレア化合物を形成する工程；
・式Int-２０の化合物を、ジオキサン中の塩化水素の溶液と反応させることにより、式Int-２１のアミン化合物に変換する工程；
・式Int-２１の化合物を、トリクロロエチルクロロホルメート及びピリジンと反応させることによってＮ-Ｔｒｏｃ誘導体Int-２２に変換する工程；
・Int-２２をブロモメチルメチルエーテル及びジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって、式Int-２３の保護されたヒドロキシ化合物を形成する工程；
・式Int-２３の化合物を、酢酸及び亜鉛と反応させることによって、Ｎ-Ｈ誘導体Int-２４に変換する工程；
・式Int-２４の化合物を、酢酸中の窒化ナトリウムと反応させることによって、式Int-２５のヒドロキシ化合物に変換する工程（あるいはまた、酢酸とアセトニトリルとの混合物中の四酸化窒素を使用し、次いで水酸化ナトリウムで処理を行うことも可能である。また、無水酢酸−酢酸の混合物中における窒化ナトリウムを使用し、次いで水酸化ナトリウムで処理することも可能である）；
が含まれる（スキームＶ参照のこと）。

中間体Int-２５からの、本発明の最終中間体化合物Int-３５またはInt-３６への変換は、スキームＶＩ：

［・Int-２４の化合物を、第一級ヒドロキシル基を（Ｓ）-Ｎ-２，２，２-トリクロロエトキシカルボニル-Ｓ-（９Ｈ-フルオレン-９-イルメチル）システインInt-２９で保護することにより、誘導体Int-３０に変換する工程；
・式Int-３０の保護された化合物を、トリブチルチンヒドライド及びジクロロパラジウム-ビス（トリフェニルホスフィン）を用いるアリル基の開裂によって、フェノール誘導体Int-３１に変換する工程；
・式Int-３１のフェノール化合物を、低温においてベンゼンセレニン酸無水物を用いる酸化により、式Int-３２の化合物に変換する工程；
・式Int-３２のヒドロキシ化合物を、以下の一連の操作：
（１）式Int-３２の化合物を、２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸（Triflic anhydride）及び５当量のＤＭＳＯと反応させる；
（２）次いで８当量のジイソプロピルエチルアミンと反応させる；
（３）次いで４当量のt-ブチルアルコールと反応させる；
（４）次いで７当量の２-tert-ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンと反応させる；
（５）次いで１０当量の無水酢酸と反応させる；
を行うことによってラクトンInt-３３に変換する工程：
・ラクトン化合物Int-３３を、ＴＭＳＩを用いるＭＯＭ保護基の除去により、ヒドロキシル化合物Int-３４に変換する工程；
・Ｚｎ／ＡｃＯＨを用いる反応により、式Int-３４の化合物のＮ-トリクロロエトキシカルボニル基を開裂させて化合物Int-３５とする工程；
・アミノ化合物Int-３５を、Ｎ-メチルピリジニウムカルボキサルデヒドクロライドを用いる反応により、次いでＤＢＵにより、対応するα−ケトラクトン化合物Int-３６に変換する工程。］
に示されるように処理操作することができる。

中間体化合物Int-２５の、システイン誘導体Int-３７を使用するＥＴ-７４３への変換は、システイン誘導体Int-２９の場合と同様の方法及び同一の試薬を用いて（変換（ｆ）及び（ｇ）を例外として）行うことができる。一連の反応は、以下のスキームＶＩＩ：

に例示される。

これらの合成経路が、特に出発物質及び試薬の好適な変更によって容易に調整可能であり、様々な縮環系または様々な置換基を有する本発明の化合物が提供されることは、容易に認識されるであろう。

新規な活性化合物
我々は、本発明の化合物が、癌、例えば白血病、肺癌、結腸癌、腎臓癌、及び黒色腫の治療において活性を有することを見出した。

したがって、本発明は、癌に罹患したあらゆる哺乳類、とりわけヒトの治療方法を提供するが、該方法は、本発明の化合物、またはその製薬組成物の治療上の有効量を罹患した個人に投与する工程を含む。

本発明はまた、活性剤として本発明の化合物を含む製薬調剤、並びにこれらの調製方法にも関する。

製薬組成物の例には、経口、局所、非経口の投与に適した組成を有する、あらゆる固体（錠剤、ピル、カプセル、顆粒等）または液体（溶液、懸濁液、またはエマルジョン）が含まれ、これらは純粋化合物を含んでも、またはあらゆる担体もしくは別の薬理学的に活性な化合物との組み合わせを含んでもよい。これらの組成物は、非経口的に投与される際は、滅菌されていることが必要とされうる。

本発明の化合物または組成物の投与は、あらゆる好適な方法、例えば静脈輸液、経口調剤、腹腔内及び静脈内調剤等によって良い。輸液時間は２４時間までとすることが好ましく、より好ましくは２乃至１２時間、最も好ましくは２乃至６時間とする。輸液時間が短く、病院に一晩滞在せずに治療を実行可能なことが、特に望ましい。しかしながら、輸液は１２乃至２４時間に及び、必要に応じていっそう長くなりうる。輸液は、例えば２乃至４週間の適当な間隔で行っても良い。本発明の化合物を含む製薬組成物は、リポソームまたはナノスフェア被包によって、持続作用性製剤として、または別の標準的送達手段によって、送達されうる。

化合物の正確な用量は、特定の製剤、適用の様式、及び宿主及び治療しようとする腫瘍の特定の位置によって異なるであろう。年齢、体重、性別、食事、投与の時間、***の速度、宿主の状態、薬剤組み合わせ、反応感受性、及び当該疾患の深刻度等の別の要素も考慮されるであろう。投与は、最高耐量以内であれば連続的または定期的に実行可能である。

本発明の化合物及び組成物は、別の薬剤と共に使用して組み合わせ療法を提供してもよい。別の薬剤が同組成物の一部を形成しても、同時または別の時点での投与のための別個の組成物を提供してもよい。別の薬剤の同一性は、特に限定されず、好適な候補には、以下：
ａ）抗有糸***作用を有する薬剤、とりわけ細胞骨格成分をターゲットとするもの、微小管調節剤、例えばタキサン薬剤類（例えばタキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドキセタキセル）、ポドフィロトキシン類、またはビンカアルカロイド類（ビンクリスチン、ビンブラスチン）；
ｂ）代謝拮抗剤、例えば５-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリン類似体、例えばペントスタチン、メトトレキセート）；
ｃ）アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミドまたはイホスファミド）；
ｄ）ＤＮＡをターゲットとする薬剤、例えばアントラサイクリン薬剤アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファーモルビシン、またはエピルビシン；
ｅ）トポイソメラーゼをターゲットとする薬剤、例えばエトポシド；
ｆ）ホルモン及びホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばエストロゲン類、アンチエストロゲン類（タモキシフェン及び関連化合物）及びアンドロゲン類、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン、サイプロトロン、またはオクトレオチド；
ｇ）抗体を含む、腫瘍細胞中におけるシグナル伝達をターゲットとする薬剤、例えばハーセプチン；
ｈ）アルキル化剤、例えば白金剤類（cis-プラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、またはニトロソウレア類；
ｉ）腫瘍の転移に作用する可能性のある薬剤、例えばマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター類；
ｊ）遺伝子治療及びアンチセンズ剤；
ｋ）抗体療法；
ｌ）海洋由来の別の生物活性化合物、とりわけジデミン（didemnins）類、例えばアプリジン；
ｍ）ステロイド類似体、特にデキサタサゾン；
ｎ）抗炎症剤、特にデキサメタゾン；更に
ｏ）抗嘔吐剤、特にデキサメタゾン
が含まれる。

本発明はまた、治療方法における使用のための本発明の化合物、及び癌の治療のための組成物の調製における該化合物の使用にまで亘る。

細胞毒性活性
細胞培養。細胞は、Eagle´s Minimum Essential Medium中において増殖の対数期に維持したが、Earle´s Balanced Salts、２．０mMのＬ-グルタミン、可欠アミノ酸類を用い、重炭酸ナトリウム（EMEM/neaa）は用いずに、１０％の子牛血清（FCS）、１０^-2M重炭酸ナトリウム、及び０．１g/lのペニシリン-Ｇ＋ストレプトマイシンスルフェートを補足した。

これらの化合物の抗腫瘍活性を測定し、比較するために、Bergeronら（1984）により記載された方法の適合形態を用いて簡単なスクリーニング操作が行われた。使用された腫瘍細胞は、P-388（ＤＢＡ／２マウス由来のリンパ新生物の懸濁培培養）、A-549（ヒトの肺癌の単一層培養）、HT-29（ヒトの結腸癌の単一層培養）、及びMEL-28（ヒトの黒色腫の単一層培養）である。

P-388細胞を、表示濃度の薬剤を含むＭＥＭ５ＦＣＳのアリコート１ml中において、１６mmウェル中に、ウェル毎に１×１０^４セルにて接種した。薬剤を含まない培養の別のセットを、コントロール培養として接種し、細胞が増殖の対数期に維持されることを確認した。全ての測定は二重に行われた。３７℃、１０％ＣＯ_２、及び９８％湿度の環境におけるインキュベート３日間の後、薬剤を含むウェル中における増殖をコントロールのウェル中における増殖と比較することによって、およそのＩＣ_５０が測定された。

A-549、HT-29、及びMEL-28を、表示濃度の薬剤を含むＭＥＭ１０ＦＣＳのアリコート１ml中において、１６mmウェル中に、ウェル毎に２×１０^４セルにて接種した。薬剤を含まない培養の別のセットを、コントロール増殖として接種し、細胞が増殖の対数期に維持されることを確認した。全ての測定は二重に行われた。３７℃、１０％ＣＯ_２、及び９８％湿度の環境におけるインキュベート３日間の後、前記ウェルを０．１％のクリスタルバイオレットで染色した。薬剤を含むウェル中における増殖をコントロールのウェル中における増殖と比較することによって、およそのＩＣ₅₀が測定された。

参考文献２

本明細書中に記載された化合物の生物活性の例を、以下の表ＩＶ（ＩＣ₅₀（ng/mL））に示す。

特

（実施例１）
方法Ａ：アルゴン下にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の無水トルエンと共に共蒸留した（coevaporated）１当量の１（２５については２３）の溶液（０．０８Ｍ）に、１．２当量の無水物を加えた。反応をＴＬＣで追跡し、酸又は塩基でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ１］

（実施例２）
方法Ｂ：アルゴン下にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の無水トルエンと共に二度共蒸留した、１当量の１（２ｔ及び９については２ｐ、及び１３ｅ−ｆについては１１）と１．５当量の酸との溶液（０．０５M）に、２当量のＤＭＡＰ及び２当量のＥＤＣ・ＨＣｌを加えた。反応物を３時間３０分間撹絆した。この時間経過後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、塩水で洗い、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ２］

（実施例３）
方法Ｃ：アルゴン下にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の無水トルエンと共に二度共蒸留した、１当量の１の溶液（０．０５Ｍ）に、１．０５当量の無水フタル酸を加えた。３０分後には反応物を０℃に冷却し、２．５当量のＥｔ₃Ｎ及び１．５当量のＣｌＣＯ₂Ｅｔを加えた。５分後に反応物を室温に加温し、７時間撹拌した。その後これをＣＨＩＣｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗い、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）により、２ｄを８５％収率で得る。

［ＮＭＲ３］

（実施例４）
方法Ｄ：アルゴン下にて、３：１のＣＨ₃ＣＮ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１当量の１の溶液（０．０２５M）に、１当量のホルマリン溶液（３７％）及び１当量のＮａＢＨ₃ＣＮを加えた。該溶液を室温にて３０分間撹拌した。その後、２当量の酢酸を加え、橙黄色に変わった前記溶液を１時間３０分間撹拌した。この時間経過後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ４］

（実施例５）
方法Ｅ：アルゴン下にて、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中の１当量の１（３ｑ−ｒについて３ｐ、３ｕについて３ｓ、３ｘについて３ｖ、１３ｃ、１３ｈ、１３llについて１１、及び２６について２４）の溶液（０．０８M）に、１．１当量のピリジンを加えた。その後反応物を０℃に冷却し、１．１当量の酸塩化物を加えた。５分後に反応物を室温に加温し、４５分間撹拌した。その後これをＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗い、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ５］

（実施例６）
方法Ｆ：アルゴン下、室温の、ＤＭＦ中の１当量の１の溶液（０．０３Ｍ）に、０・９当量のＣｓ₂ＣＯ₃と０．９当量のＢｎＢｒを加えた。２時間３０分後に、１μLのＡｃＯＨで該反応をクエンチし、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で希釈し、水で洗い、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物２ｎを得る。

［ＮＭＲ６］

（実施例７）
方法Ｇ：アルゴン下にて、５：４のＣＨ₃ＣＮ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１当量の２ａ−ｎ、２ｔ、２ｗ、２ｙ、１１、１２^*、１３ａ−ｃ、１３ｅ−ｆ、１３ｈ、１３ll、１４ａ^*、または７−９の溶液（０.０２６Ｍ）に、６当量のＮａＩと６当量の新たに蒸留したＴＭＳＣｌを加えた。２０分後に該反応をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄の飽和溶液でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄で三度洗うか、またはＮａＣｌで洗った。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物３ａ−ｎ、３ｐ、３ｓ−ｔ、３ｖ−ｗ、３ｙ−ｚ、１５、１６^*、１７ａ−ｃ、１７ｅ−ｆ、１７ｈ、１７ll、１８ａ^*を得る。

［ＮＭＲ７］

（実施例８）
方法Ｈ：アルゴン下、室温にて、ＣＨ₃ＣＮ中の１当量の５の溶液（０．０５Ｍ）に、アミン及び３当量のＡｃＯＨを加えた。４０分後、１．５当量のＮａＢＨ₃ＣＮを加え、該溶液を４０分間撹拌した。この時間経過後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ８］

（実施例９）
方法Ｉ：３：２のＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ中の、１当量の３ｂ−ｉ、３ｋ−ｌ、３ｑ、３ｓ、３ｕ−ｖ、３ｘ−ｙ、または１５の溶液（０．００９Ｍ）に、３０当量のＡｇＮＯ₃を加えた。２４時間後、塩水とＮａＨＣＯ₃との飽和溶液の１：１混合物で該反応をクエンチし、１０分間撹拌し、希釈してＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。
有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。クロマトグラフィーにより、純粋化合物４ｂ−ｉ、４ｋ−ｌ、４ｑ、４ｓ、４ｕ−ｖ、４ｘ−ｙ、または１９を得る。

［ＮＭＲ９］

（実施例１０）
方法Ｊ：４：１のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ中、１当量の３ａ、３ｎ−ｐ、３ｒ、３ｔ、１７ａ、１７ｃｃ、１７ｅ−ｆ、１７ｈ、１７ll、または１８ａ^*の溶液（０．０３M）に、５当量のＣｕＢｒを加えた。２４時間後に反応物をＣＨ₂Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ₃及び塩水の飽和溶液で洗い、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。クロマトグラフィーにより、純粋化合物４ａ、４ｎ−ｐ、４ｒ、４ｔ、２１ａ、２１ｃ、２１ｅ−ｆ、２１ｈ、２１ll、または２２ａ^*を得る。

［ＮＭＲ１０］

（実施例１１）
方法Ｋ：２：１：４のＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ中の７の溶液（０．０１３Ｍ）を、室温にて１５分間撹絆した。その後反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃及びＮａ₂ＣＯ₃の飽和溶液で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ１₂／ＭｅＯＨ）により、純粋２ｐを得る。

［ＮＭＲ１１］

（実施例１２）
方法Ｌ：ＣＨ₃ＣＮ中の１０の溶液（０．０３Ｍ）に、２当量のＮａＣＮＢＨ₃と４当量のＡｃＯＨとを加えた。４時間後、反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２：１））により、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ１２］

（実施例１３）
方法Ｍ：アルゴン下にてＣＨ₂Ｃｌ₂中、１３ａ−ｂについては１１、１４^*については１２^*を１当量含む溶液（０．１M）に、３０当量のpyr.を加えた。その後反応物を０℃に冷却し、２０当量の無水物と５当量のＤＭＡＰとを加えた。５分後に該反応物を室温に加温し、２４時間撹拌した。この時間経過後、これをＮａＣｌでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋化合物を得る。

［ＮＭＲ１３］

（実施例１４）
化合物Int−１４

エタノール（２００ml）中のInt-２（２１．５３g、３９．１７mmol）の溶液に、tert-ブトキシカルボニル無水物（７．７g、３５．２５mmol）を加え、混合物を７時間に亘り２３℃にて撹拌した。その後、反応物を真空中にて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル６：４）により精製し、Int-１４（２０．６g、８１％）を黄色固体として得た。

［ＮＭＲ１４］

（実施例１５）
化合物Int-15

ＣＨ_３ＣＮ（１５９ml）中のInt-１４（２０．６g、３１．７５mmol）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８２．９６ml、４７６．２mmol）、メトキシメチレンブロミド（２５．９ml、３１７．５mmol）、及びジメチルアミノピリジン（１５５mg、１．２７mmol）を０℃にて加えた。該混合物を２３℃にて２４時間撹拌した。反応を０℃にて水性０．１ＮＨＣｌ（７５０ml）（ｐＨ＝５）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４００mlで二回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル４：１からヘキサン：酢酸エチル３：２への傾斜にて）により精製し、Int-１５（１７．６g、８３％）を黄色固体として得た。

［ＮＭＲ１５］

（実施例１６）
化合物Int-１６

メタノール（１．６ｌ）中のInt-１５（８g、１．５mmol）を仕込んだフラスコに、１Ｍの水酸化ナトリウムの水性溶液（３．２ｌ）を０℃にて加えた。反応物をこの温度にて２時間撹拌し、その後６ＭのＨＣｌでクエンチしてｐＨ＝５とした。該混合物を酢酸エチルで抽出し（１ｌで三回）、混成有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３：酢酸エチル２：１への傾斜にて）により精製し、Int-１６（５．３mg、６８％）を得た。

［ＮＭＲ１６］

（実施例１７）
化合物Int-１７

ＤＭＦ（２２１ml）中、化合物Int-１６（１．８g、２．６４mmol）の脱気溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３６０mg）を加え、Ｈ_２（常圧）下にて４５分間撹拌した。反応物をアルゴン下にてセライトで濾過し、無水Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５８ｇ、７．９２mmol）を仕込んだフラスコに入れた。その後ブロモクロロメタン（３．４０ml、５２．８mmol）を加え、管を密閉して１００℃にて２時間撹拌した。反応物を冷却し、セライトのパッドで濾過してＣＨ_２Ｃｌ_２で洗った。有機相を濃縮し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、Int-１７を褐色オイルとして得たが、これは更なる精製を行わずに次の工程に用いた。

［ＮＭＲ１７］

（実施例１８）
化合物Int-１８

ＤＭＦ（１３ml）中のInt-１７（１．８３g、２．６５mmol）の溶液を仕込んだフラスコに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６g、７．９７mmol）及びアリルブロミド（１．１５ml、１３．２８mmol）を０℃にて加えた。生じる混合物を２３℃にて１時間撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過してＣＨ_２Ｃｌ_２で洗った。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３：酢酸エチル１：４）により精製し、Int-１８（１．０８mg、５６％）を白色固体として得た。

［ＮＭＲ１８］

（実施例１９）
化合物Int-１９

ジオキサン（２ml）中、Int-１８（０．１g、０．１３７mmol）の溶液に、４．２ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１．４６ml）を加え、該混合物を２３℃にて１．２時間撹拌した。反応を０℃にて飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（６０ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（７０mlで二回）。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、Int-１９（２６７mg、９５％）を白色固体として得たが、これは更なる精製を行わずに後続の反応に用いた。

［ＮＭＲ１９］

（実施例２０）
化合物lnt-２０

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ml）中のInt-１９（２５０mg、０．４２mmol）の溶液に、フェニルイソチオシアネート（０．３ml、２．５１mmol）を加え、該混合物を２３℃にて１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル５：１への傾斜にて）により精製し、Int-２０（２７０mg、８７％）を白色固体として得た。

［ＮＭＲ２０］

（実施例２１）
化合物Int-２１

ジオキサン（１ml）中のInt-２０（２７０mg、０．３７mmol）の溶液に、４．２ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３．５ml）を加え、該反応物を２３℃にて３０分間撹拌した。その後酢酸エチル（２０ml）及びＨ_２Ｏ（２０ml）を加え、有機相をデカントした。水相を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液（６０ml）（ｐＨ＝８）で０℃にて塩基性化させた後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（５０mlで二回）。混成有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール５：１）により精製し、Int-２１（１５８mg、８２％）を白色固体として得た。

［ＮＭＲ２１］

（実施例２２）
化合物Int-２２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．１３ml）中のInt-２１（０．６４g、１．２２mmol）の溶液に、ピリジン（０．１０４ml、１．２８mmol）及び２，２，２-トリクロロエチルクロロホルメート（０．１７７ml、１．２８mmol）を−１０℃にて加えた。該混合物をこの温度で１時間撹拌した後、０．１ＮのＨＣｌ（１０ml）の添加により反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１０mlで二回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、（ヘキサン：酢酸エチル１：２）により精製し、Int-２２（０．８４g、９８％）を白色発泡固体として得た。

［ＮＭＲ２２］

（実施例２３）
化合物Int-２３

ＣＨ_３ＣＮ（２．３３ml）中のInt-２２（０．３２g、０．４６mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ml、９．３４mmol）、ブロモメチルメチルエーテル（０．５７ml、７．０mmol）、及びジメチルアミノピリジン（６mg、０．０４６mmol）を０℃にて加えた。該混合物を３０℃に１０時間加熱した。その後、反応物をジクロロメタン（３０ml）で希釈し、これをｐＨ＝５のＨＣｌの水性溶液（１０ml）に注いだ。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して残渣を得たが、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル２：１）により精製し、Int-２３（０．３０４g、８８％）を白色発泡固体として得た。

［ＮＭＲ２３］

（実施例２４）
化合物Int-２４

９０％の水性酢酸（４ml）中のInt-２３（０．３０４g、０．４１mmol）の懸濁液に、粉末亜鉛（０．２g、６．１７mmol）を加え、反応物を２３℃にて７時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗った。有機相を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ＝９）（１５ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してInt-２４（０．１９１g、８３％）を白色固体として得た。

［ＮＭＲ２４］

（実施例２５）
化合物Int-２５

Ｈ_２Ｏ（０．７ml）及びＴＨＦ（０．７ml）中のInt-２４（２０mg、０．０３５mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（１２mg、０．１７mmol）及び９０％の水性ＡｃＯＨ（０．０６ml）を０℃にて加え、該混合物を０℃にて３時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ml）で希釈した後、有機相を水（１ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル２：１）により精製し、Int-２５（９．８mg、５０％）を白色固体として得た。

［ＮＭＲ２５］

（実施例２９）
化合物Int-２９

出発物質（２．０g、５．９０mmol）を２３℃にてＴＨＦ（４０ml）中の水素化ナトリウム（３５４mg、８．８６mmol）に加え、次いで懸濁液を２３℃にてアリルクロロホルメート（１．１３５ml、８．２５mmol）で処理し、その後３時間還流させた。該懸濁液を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチル（１００ml）で洗い、その後濾液を濃縮した。粗製のオイルをヘキサン（１００ml）とすり混ぜ、４℃に一晩維持した。その後、溶媒をデカントし、明黄色のスラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）で処理し、ヘキサン（１００ml）で沈殿させた。１０分後、溶媒を再度デカントした。該操作を、白色固体が現れるまで繰り返した。白色固体を濾過して取り、乾燥させて化合物Int-２９（１．８０g、６５％）を白色固体として得た。

［ＮＭＲ２６］

（実施例３０）
化合物Int-３０

化合物Int-２５（５８５mg、１．０３mmol）と化合物Int-２９（１．４７mg、３．１１mmol）を無水トルエン（１０mlを三回）と共沸させた。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ml）中のInt-２５とInt-２９との溶液に、２３℃にてＤＭＡＰ（６３３mg、５．１８mmol）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（９９４mg、５．１８mmol）を加えた。反応混合物を２３℃にて３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ml）で分配したところ、相が分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ml）で洗った。混成有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３）により精製してInt-３０（１．００g、９５％）を暗いクリームイエローの固体として得た。

［ＮＭＲ２７］

（実施例３１）
化合物Int-３１

２３℃の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ml中の、Int-３０（８４５mg、０．８２mmol）、酢酸（５００mg、８．２８mmol）、及び（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２（２９mg、０．０４mmol）の溶液に、Ｂｕ_３ＳｎＨ（６５０mg、２．２３mmol）を滴下した。反応混合物をこの温度で通気しつつ１５分間撹拌した。粗製物を水（５０ml）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（５０mlを三回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５乃至１：３の傾斜にて）により精製して、化合物Int-３１（７３０mg、９０％）を暗いクリームイエローの固体として得た。

［ＮＭＲ２８］

（実施例３２）
化合物Int-３２

−１０℃の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ml）中のInt-３１（３１０mg、０．３２mmol）の溶液に、カニューラから、温度を−１０℃に維持しつつ、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ml）中の無水ベンゼンセレニン酸７０％の溶液（１６５mg、０．３２mmol）を加えた。反応混合物を−１０℃にて５分間撹拌した。重炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ml）をこの温度にて加えた。水相をさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの１：５乃至１：１の傾斜にて）で精製し、Int-３２（２８７mg、９１％、ＨＰＬＣ：９１．３％）を、暗いクリームイエローの固体として、また２つの異性体の混合物（６５：３５）として得た。これらを次の工程に用いた。

［ＮＭＲ２９］

（実施例３３）
化合物Int-３３

反応フラスコを二回火炎浄化し、数回真空／アルゴンパージし、反応のためにアルゴン雰囲気下に維持した。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．５ml）中のＤＭＳＯ（３９．１ml、０．５５mmol、５当量）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３７．３ml、０．２２mmol、２当量）を−７８℃にて滴下した。反応混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、その後無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のInt-３２（１１０mg、０．１１mmol、ＨＰＬＣ：９１．３％）の溶液（主たる添加のために１ml、及び洗浄のために０．５ml）を−７８℃にてカニューラから加えた。添加の間、該温度はいずれのフラスコにおいても−７８℃に維持され、色が黄色から褐色に変化した。反応混合物を−４０℃にて３５分間撹拌した。この時間に、該溶液は黄色から暗緑色に変化した。この時間の経過後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１５３ml、０．８８mmol、８当量）を滴下し、反応混合物を０℃に４５分間維持したところ、この時間中に該溶液の色は褐色に変化した。その後、t-ブタノール（４１．６ml、０．４４mmol、４当量）及び２-^ｔブチル-１，１，３，３-テトラメチルグアニジン（１３２．８ml、０．７７ml、７当量）を滴下して、反応混合物を２３℃にて４０分間撹拌した。この時間経過後、無水酢酸（１０４．３ml、１．１０mmol、１０当量）を滴下し、該反応混合物をさらに１時間、２３℃に維持した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（５０ml）、重炭酸水素ナトリウム（５０ml）、及び塩化ナトリウム（５０ml）の飽和水溶液で洗った。混成有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの１：３乃至１：２の傾斜にて）によって精製して、化合物Int-３３（５４mg、５８％）を暗黄色固体として得た。

［ＮＭＲ３０］

（実施例３４）
化合物Int-３４

無水ジクロロメタン（１．２ml）及びＨＰＬＣ等級のアセトニトリル（１．２ml）中のInt-３３（１２mg、０．０１４mmol）の溶液に、２３℃にてヨウ化ナトリウム（２１mg、０．１４mmol）及び新たに蒸留した（常圧にて、水素化カルシウムを利用）トリメチルシリルクロライド（１５．４mg、０．１４mmol）を添加した。反応混合物は燈色になった。１５分後、溶液をジクロロメタン（１０ml）で希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４の新たに飽和させた水溶液で洗った（１０mlで三回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。化合物Int-３４（１３mg、定量的）が暗黄色固体として得られ、これを更なる精製なしに用いた。

［ＮＭＲ３１］

（実施例３５）
化合物Int-３５

酢酸／Ｈ_２Ｏの混合物（９０：１０、１ml）中のInt-３４（１３mg、０．０１６mmol）の溶液に、粉末亜鉛（５．３mg、０．０８１mmol）を２３℃にて加えた。反応混合物を７０℃に６時間加熱した。この時間経過後、２３℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ml）及びＥｔ_３Ｎの水溶液（１５ml）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカ-ＮＨ_２を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの０：１００乃至５０：５０の傾斜にて）によって精製し、化合物Int-３５（６８mg、二工程について７７％）を暗黄色固体として得た。

［ＮＭＲ３２］

（実施例３６）
化合物Int-３６

無水ＤＭＦ（５．８mL）中のＮ-メチルピリジン-４-カルボキサルデヒドヨーダイド（３７８mg、１．５mmol）の溶液を、無水トルエンで処理（１０mLで二回）し、トルエンの共沸除去によって水を除去した。予め無水トルエンで処理（１０mLで二回）した、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＣａＨ₂を利用して蒸留、７．２mL）中の３５（１３４mg、０．２１mmol）の溶液をカニューラを通じて２３℃にてこの橙色溶液に添加した。反応混合物を２３℃にて４時間撹拌した。この時間経過後にＤＢＵ（３２．２L、０．２１mmol）を２３℃にて滴下し、これを２３℃にて１５分間撹拌した。シュウ酸の飽和水溶液（５．８mL）を新たに反応混合物に加え、２３℃にて３０分間撹拌した。その後反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３を少量ずつ加え、次いでＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液を加えた。該混合物をＥｔ₂Ｏで抽出した。Ｋ₂ＣＯ₃を水相に加え、これをＥｔ₂Ｏで抽出した。混成有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／３乃至１／１のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して、化合物３６（７７mg、５７％）を暗黄色固体として得た。

［ＮＭＲ３３］

主な参考文献

参考文献３

Claims

下式：
【化１】

[式中、Ｒ_１は、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_１-Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ_２はＣ_１-Ｃ_１２アルキルであり；Ｘ_２はＯＸ_１又はＮ（Ｘ_１）_２であり、ここで各Ｘ_１は個別にＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、無置換のＣ_１-Ｃ_１８アルキル、置換又は無置換のＣ_２-Ｃ_１８アルケニル、置換又は無置換のＣ_２-Ｃ_１８アルキニル、置換又は無置換のアリールであるか、あるいは２つのＸ_１基が共に窒素原子上に環状置換基を形成してもよく、あるいはＸ_２がＯＸ_１である場合にはＸ_１がＳＯ_２ＣＨ_３であり；あるいはＮ（Ｘ_１）_２はＮＨＣＯアルキルＣＯＯＨ、ＮＨビオチン、ＮＨ（ａａ）_ｙにおいてａａが無置換のアミノ酸アシルであってｙが１、２、３であるもの、保護ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＳＨであってＮＨ_２及び／またはＳＨが保護されているもの、ＣＦ_３で置換されたＮＨＣＯアルケニルアリール、又はｍ-メトキシカルボニルベンゾイルＮＨであり；ここでＮ（Ｘ_１）_２はＮＨ_２ではなく；
各Ｒ’基は個別にＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１-Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２-Ｃ_１８アルケニル、及びＣ_２-Ｃ_１８アルキニルからなる群より選択され、ここで各アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、Ｃ_１-Ｃ_６アルカノイル、カルボキサミド、Ｃ_１-Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２-Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２-Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１-Ｃ_１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１-Ｃ_１２アルキルチオ、Ｃ_１-Ｃ_１２アルキルスルフィニル、Ｃ_１-Ｃ_１２アルキルスルホニル、６つ以上の炭素環原子を有する炭素環式アリール、及びアラルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ’は無置換アリールであり；
Ｘ_３はＯＨまたはＣＮであり；
Ｘ_４は-Ｈ又はＣ_１-C_１８アルキルであり；
Ｘ_５はＨ及びＣ_１-C_１２アルキルから選択される]
化合物。
Ｒ_１はＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、ここでＲ’はＣ_１-Ｃ_１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１基がアセチルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_２がメチルである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_３がＯＨである、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_４がＨである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_５がＨ又はＣ_１-４アルキルである、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_５がＨである、請求項７に記載の化合物。
下式：
【化２】

[式中、置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５は請求項１に定義される通りである]
の、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物。
一つのＸ_１が水素である、請求項９に記載の化合物。
Ｎ（Ｘ_１）_２が-ＮＨＣＯアルキルであって任意にハロ置換されたもの；-ＮＨＣＯアルキルＣＯＯＨ；保護-ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＳＨにおいてＮＨ_２及び／又はＳＨが保護されたもの；-ＮＨビオチン、-ＮＨアリール；ＮＨ（ａａ）_ｙにおいてａａが無置換のアミノ酸アシルであってｙが１、２、もしくは３であるもの；隣接窒素を有する基である二つのＸ_１から形成されるフタルイミド；-ＮＨ無置換アルキル；３-トリフルオロメチルで置換された-ＮＨＣＯアルケニルアリールである、請求項９に記載の化合物。
Ｎ（Ｘ_１）_２が、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）ＣＨ_２Ｓ-9-フルオレニルメチル、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｌ４ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＮＨビオチン、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ-（ｐ-Ｆ_３Ｃ）Ｐｈ、ＮＨＶａｌ-ＮＨ_２、ＮＨＶａｌ-Ａｌａ-ＮＨ_２、ＮＨＡｌａ-ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２Ｓ-9-フルオレニルメチル、フタルイミド、ＮＨＣＯＰｈ-（ｍ-ＣＯ_２Ｍｅ）、またはＮＭｅ_２である、請求項９に記載の化合物。
下式：
【化３】

[式中、置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５は請求項１に定義される通りである]
の、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_１がＨである、請求項１３に記載の化合物。
ＯＸ_１が、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ_３、ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＯ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＯＣＯ（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ、又はＯＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１３に記載の化合物。
下式（ＸＶＩＩｂ）：
【化４】

[式中、
Ｒ^５は、-ＯＨ又はアシルオキシであり；
Ｒ^７が-ＯＣＨ_３、Ｒ^８が-ＯＨであるか、又はＲ^７及びＲ^８が共に-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-基を形成し；
Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂはいずれも-Ｈであり；
Ｒ^１５は、-Ｈであり；
Ｒ^２１は、-ＯＨ又は-ＣＮであり；
Ｒ_１及びＲ_４が共に下式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
【化５】

の基を形成し、
式（ＶＩａ）の-ＮＨ_２基及び式（ＶＩｂ）の-ＯＨ基が式-ＣＯ-Ｒ^ａのアシル基でアシル化され、ここでＲ^ａは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環から選択され、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ_２で任意に置換されているか；又はＣＯＲ^ａは無置換アミノ酸であり、または
式（ＶＩａ）の-ＮＨ_２基及び式（ＶＩｂ）の-ＯＨ基が誘導化され、（ＶＩａ）の-ＣＨＮＨ_２基が-ＣＨＮＨＸ_１基もしくは-ＣＨＮ（Ｘ_１）_２基によって置換されるか、又は（ＶＩｂ）の-ＣＨＯＨ基がＣＨＯＸ_１によって置換され、Ｘ_１が請求項１乃至１５のいずれか一項に定義される通りである誘導体化合物を供する]
の化合物；または
-ＮＣＨ_３基が１２位において-ＮＨ-または-ＮＣＨ_２ＣＨ_３-によって置換された誘導体
（Ｎ-アセチルエクチナサイジン５９７を除く）。
Ｒ_５が、その炭素原子が上限４つのアシルオキシである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_５が、アセチルオキシである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_７及びＲ_８が共に-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-基を形成する、請求項１６乃至１８のいずれか一項に記載の化合物。
アシル基が、式-ＣＯ-Ｒ^ａのものであり、ここでＲ^ａが、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環であり、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ_２で任意に置換されているか；又はＣＯＲ^ａが無置換アミノ酸である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^ａ基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルケニル、ハロアルキルアリールアルケニル、アリールアルキル、またはアルケニルであるか、又はＣＯＲ^ａが無置換アミノ酸である、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ^ａ-ＣＯ-が、アセチル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、トランス-３-（トリフルオロメチル）シンナモイル、ヘプタフルオロブチリル、デカノイル、トランス-シンナモイル、ブチリル、３-クロロプロピオニル、シンナモイル、４-メチルシンナモイル、ヒドロシンナモイル、トランスヘキセノイル、アラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、又はフタルイミドである、請求項２０に記載の化合物。
-ＣＯ-Ｒ^ａが、無置換アミノ酸から誘導化される、請求項２０乃至２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｏ-アシル誘導体が脂肪族Ｏ-アシル誘導体である、請求項１６乃至１９のいずれか一項に記載の化合物。
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化６】

[式中、Ｒ^２１は、-ＯＨ又は-ＣＮであり、Ｒ_１及びＲ_４が式（ＶＩａ又はＶＩｂ）：
【化７】

の基を形成し、
式（ＶＩａ）の-ＮＨ_２基及び式（ＶＩｂ）の-ＯＨ基が式-ＣＯ-Ｒ^ａのアシル基でアシル化され、ここでＲ^ａは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環から選択され、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ_２で任意に置換されているか；又はＣＯＲ^ａは無置換アミノ酸である]
に表される、請求項１６乃至２４のいずれか一項に記載の化合物。
下式：
【化８ａ】

【化８ｂ】

【化８ｃ】

【化８ｄ】

【化８ｅ】

【化８ｆ】

【化８ｇ】

【化８ｈ】

【化８ｉ】

【化８ｊ】

【化８ｋ】

【化８ｌ】

【化８ｍ】

【化８ｎ】

【化８ｏ】

【化８ｐ】

の化合物。
式（４ｂ）：
【化９】

の化合物。
式（４ｈ）：
【化１０】

の化合物。
式（４ｐ）：
【化１１】

の化合物。
式（ＸＶＩＩｂ）：
【化１２】

[式中、Ｒ^１及びＲ^４が共に式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
【化１３】

の基を形成し、
式（ＶＩａ）の-ＣＨＮＨ_２基が-ＣＨＮＨＸ_１基または-ＣＨＮ（Ｘ_１）_２基によって置換され、式（ＶＩｂ）の−ＣＨＯＨ基がＣＨＯＸ_１基によって置換され；各Ｘ_１が個別に無置換のアリールアシルであるか又は置換もしくは無置換の複素環アシルであり；
Ｒ^５は、-ＯＨ又はＯ-アシルであり、アシル基が式-ＣＯ-Ｒ_ａのものであって、ここでＲ_ａはアルキルであり；
Ｒ^７が-ＯＣＨ_３、Ｒ^８が-ＯＨであるか、又はＲ^７及びＲ^８が共に-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-基を形成し；
Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂはいずれも-Ｈであり；
Ｒ^１５は、-Ｈであり；
Ｒ^２１は、-ＯＨ又は-ＣＮである]
の化合物、または１２位の-ＮＣＨ_３-が-ＮＨ-又は-ＮＣＨ_２ＣＨ_３-で置換されている誘導体。
Ｒ^７及びＲ^８が共にＯ-ＣＨ_２-Ｏ-基を形成する、請求項３０に記載の化合物。
複素環アシルが、芳香族複素環アシルである、請求項３０乃至３１のいずれか一項に記載の化合物。
置換又は無置換の複素環アシルの複素環基が、芳香族複素環基、部分的に飽和した複素環基、又は完全に飽和した複素環基である、請求項３０乃至３２のいずれか一項に記載の化合物。
製薬品として許容される担体又は希釈剤と共に請求項１乃至３３のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物。
腫瘍の治療のための製薬組成物の調製における、請求項１乃至３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項１乃至３３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物の有効量のこれを必要とする患者への投与を含む腫瘍の治療のための医薬品の製造における使用。
前記治療対象が白血病、肺ガン、大腸癌、又は黒色腫から選択される、請求項３５または３６に記載の使用。
前記腫瘍の治療が、別の薬剤との組み合わせである、請求項３５乃至３７のいずれか一項に記載の使用。
前記別の薬剤が、タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、ペントスタチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファーモルビシン、エピルビシン、エトポシド、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン、サイプロトロン、オクトレオチド、ハーセプチン、cis-プラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン、アプリジン、又はデキサメタゾンからなる群より選択される、請求項３８に記載の使用。