JP5213704B2 - （ｒ）−ｎ−メチルナルトレキソン、その合成方法およびその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明の分野
本発明は、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン（Ｒ−ＭＮＴＸ）およびその中間体の立体選択的合成、Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体を含む医薬製剤およびそれらの使用方法に関する。

発明の背景
メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）は、純粋なオピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンの第四級誘導体である。これは塩として存在する。文献に置いてＭＮＴＸの臭化物塩に使用される名称としては、以下が挙げられる：臭化メチルナルトレキソン；臭化Ｎ−メチルナルトレキソン；ナルトレキソンメトブロミド；ナルトレキソンメチルブロミド；MRZ 2663BR、ＭＮＴＸは、７０年代半ばにGoldbergらによって米国特許第4,176,186号に記載されるように報告された。環の窒素へのメチル基の添加が、ナルトレキソンよりも大きな極性および低い脂溶性を有する荷電化合物を形成すると考えられる。ＭＮＴＸのこの特徴は、ヒトにおいて血液脳関門の通過を防ぐ。結果として、ＭＮＴＸは、中枢神経系よりもむしろ末梢においてこの効果を発揮し、中枢神経系におけるオピオイドの鎮痛作用を妨げないという利点を伴う。

ＭＮＴＸはキラル分子であり、第四級の窒素はＲまたはＳ立体配置であり得る。（図１参照。）ＭＮＴＸの異なる立体異性体が、異なる生物学的特性および化学特性を示すか否かは知られていない。文献に記載され報告された機能の全てが、ＭＮＴＸが末梢オピオイドアンタゴニストであることを示す。これらのアンタゴニスト機能のいくつかは、米国特許第4,176,186号、第4,719,215号、第4,861,781号、第5,102,887号、第5,972,954号、第6,274,591号、第6,559,158号、および6,608,075、ならびに米国特許出願第10/163,482号（2003/0022909A1）、第10/821,811号（20040266806）、第10/821,813号（20040259899）および第10/821,809号（20050004155）に記載されている。

これらの用途は、オピオイドの効果を低下させることなくオピオイド副作用を減少させることを含む。かかる副作用は、吐き気、嘔吐、不快、掻痒、尿閉、腸の運動低下、便秘、胃の運動低下、遅発性胃内容排出および免疫抑制を含む。当該技術は、ＭＮＴＸがオピオイド鎮痛処置に起因する副作用を減少させるだけでなく、内因性オピオイド類単独でまたは外因性オピオイド処置との組み合わせによって媒介される副作用をも減少させることを開示する。かかる副作用は、胃腸運動の阻害、術後胃腸機能障害、突発性便秘、および上記のものを含むがこれらに限定されない他の状態を含む。しかしながら、当該技術からは、これらの研究に使用されたＭＮＴＸがＲ立体異性体とＳ立体異性体との混合物であったか単一の立体異性体であったかは明らかでない。

当該技術から、化合物の単離された立体異性体が時に対照的な物理的および機能的特性を有する可能性があることを示唆されるが、いかなる特定の状況においてこれが該当するるかは予測できない。デキストロメトルファンは鎮咳剤であるが、その鏡像異性体であるレボメトルファンは強力な麻酔薬である。Ｒ，Ｒ−メチルフェニデートは、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する薬物であるが、この鏡像異性体であるＳ，Ｓ−メチルフェニデートは抗うつ剤である。Ｓ−フルオキセチンは、片頭痛に対して活性であるが、その鏡像異性体であるＲ−フルオキセチンは鬱病を処置するために使用される。シタロプラムのＳ鏡像異性体は、鬱病の処置のために治療上活性な異性体である。そのＲ鏡像異性体は不活性である。オメプラゾールのＳ鏡像異性体は、胸焼けの処置に関してそのＲ鏡像異性体よりも強力である。

Bianchetti et al, 1983 Life Science 33 (Sup I):415-418は、３対の四級麻酔性アンタゴニストのジアステレオ異性体およびそれらの親三級アミン類、レバロルファン、ナロルフィンおよびナロキソンについて研究し、キラル窒素に関する立体配置がどのようにインビトロおよびインビボでの活性に影響するかを確かめた。四級誘導体がどのように製造されたかに依存して、活性が著しく変化することを見出した。

それぞれのシリーズにおいて、Ｎ−アリル−置換三級アミン（「Ｎ−メチルジアステレオマー」として言及される）のメチル化によって得られたジアステレオマーのみが、ラット脳膜からの^３Ｈ−ナルトレキソンの置き換えおよびモルモット回腸におけるモルフィンアンタゴニストとしての作用において有効である。反対に、Ｎ−メチル−置換三級アミン類をハロゲン化アリルと反応させることにより得たジアステレオ異性体（「Ｎ−アリルジアステレオマー」として言及される）は、３Ｈ−ナルトレキソンを置き換えず、モルモット回腸において殆どアンタゴニスト活性を有さず、僅かなアゴニスト作用を有する。

インビボでの知見は一般的にインビトロでの知見と一致する。したがって、「Ｎ−メチルジアステレオマー」のみがモルフィン誘導性の便秘をラットにおいて阻害しアンタゴニストとして作用するが、「Ｎ−アリルジアステレオマー」は阻害しない。著者は、製造された材料が^１Ｈおよび^１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によって純粋であるようにみえるとしているが、これらの方法は正確ではない。著者は、ナロルフィンの「Ｎ−メチルジアステレオマー」へのＲ立体配置の割当について参考文献を引用している。レバロルファンおよびナロキソンのジアステレオマーに関しては、割当は提案されていない。これらのジアステレオマーへの立体配置を推定することは危険である（R.J. Kobylecki et al, J. Med. Chem. 25, 1278-1280, 1982）。

Goldbergらの米国特許第4,176,186号、およびより最近のCantrellらの国際公開パンフレット2004/043964 A2は、ＭＮＴＸの合成のプロトコルを説明している。いずれも、メチル化剤による三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの四級化によるＭＮＴＸの合成を記載する。GoldbergらおよびCantrellらはともに、合成によって製造される立体異性体（単数または複数）については言及していない。筆者らは、立体化学を先行技術に基づいて判断することが出来ないため、立体化学に関しても注意深く言及していない。ナルトレキソンにおけるシクロプロピルメチル側鎖は、先行技術の側鎖とは異なっており、温度や圧力などの他の多くの反応パラメーターのように、ＭＮＴＸの合成における立体化学の結果に影響する可能性もある。それぞれに記載された合成の方法に基づいて製造されたＭＮＲＸが、Ｒであるか、Ｓであるか、または両方の混合物であるかは不明である。

純粋な形態のＳ−ＭＮＴＸ、および純粋なＳ−ＭＮＴＸの製造方法は、文献には記載されていない。標準物質としての純粋なＳ−ＭＮＴＸを欠く状態で、研究者が、GoldbergらまたはCantrellらの合成によって得られた立体異性体（単数または複数）を明確に特徴付け、区別することは不可能であっただろう。

本発明の要旨
Ｓ−ＭＮＴＸは今や高純度で製造され、このことにより、クロマトグラフィーにおけるその相対保持時間をＲ−ＭＮＴＸのそれに対して特徴付けることが可能となる。Ｓ−ＭＮＴＸが文献において報告されたＭＮＴＸの活性とは異なる活性を有することが見出された。これは、Ｒ−ＭＮＴＸの製造方法および高純度への精製方法への必要性を浮かび上がらせた。

本発明は、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸおよびその中間体、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸの結晶およびその中間体、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸの新規の製造方法、Ｒ−ＭＮＴＸとＳ−ＭＮＴＸとの混合物におけるＲ−ＭＮＴＸの分析および定量方法、Ｒ−ＭＮＴＸとＳ−ＭＮＴＸとの混合物からのＲ−ＭＮＴＸの単離方法、これを含む医薬製品、ならびにこれらの材料の関連用途を提供する。

本発明は、Ｒ−ＭＮＴＸ、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸ、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸの結晶の立体選択適合性のための合成経路、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸを含む医薬製剤およびこれらの使用方法を提供する。

本発明の一側面によれば、窒素についてＲ立体配置であるＭＮＴＸを含む組成物であって、窒素についてＲ立体配置であるＭＮＴＸが９９．５％より多くで存在する組成物を提供する。一つの他の態様において、窒素についてＲ立体配置であるＭＮＴＸは、組成物において、約９９．６％、または約９９．７％、または約９９．８％、または約９９．９％、または約９９．９５％より多く、あるいはさらにより好ましくは９９．９５％より多く存在する。一態様において、本明細書に記載するクロマトグラフィーの手順を用いて検出可能なＳ−ＭＮＴＸは存在しない。

好ましくは、組成物は、ＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸを含まない。一態様において、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界において、ＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しない。さらに別の態様において、本発明の組成物は、９９．８５％のＭＮＴＸを窒素についてＲ立体配置で含み、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界においてＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸを含む。

本発明の一側面によれば、ＭＮＴＸを含む組成物を提供し、ここで、組成物において、少なくとも９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．８５％、９９．９％、およびさらには９９．９５％のＭＮＴＸは窒素についてＲ立体配置であり、ならびに１または２以上の緩衝剤、キレート剤、保存剤、凍結防止剤、潤滑剤、防腐剤、酸化防止剤、結合剤を含む。

Ｒ−ＭＮＴＸは塩である。したがって、対イオンが存在し、これは、本出願に関しては、双性イオンを含む。典型的には、対イオンはハロゲン化合物、硫酸、リン酸、硝酸またはアニオン荷電有機種である。ハロゲン化合物は、臭化物、ヨウ化物、塩化物、フッ化物を含む。特定の態様において、ハロゲン化合物はヨウ化物であり、他の重要な態様においては、ハロゲン化合物は臭化物である。特定の態様において、アニオン荷電有機種は、スルホン酸またはカルボン酸である。スルホン酸塩の例は、メシレート、ベシレート、トシレート、およびトリフレートを含む。カルボン酸の例は、ギ酸、酢酸、クエン酸、およびフマル酸を含む。

本発明の別の側面によると、前述の組成物は、窒素についてＲ立体配置であるＭＮＴＸを含み、いくつかの重要な態様においては、ＭＮＴＸの結晶、溶液または臭化物塩である。他の態様において、前述の組成物は医薬製剤であり、好ましくは、有効量であり、医薬的に許容される担体を含む。

本発明の１つの側面によると、少なくとも約９９．５％、または約９９．６％または約９９．７％、もしくは約９９．８％、または約９９．９％、または最も好ましくは９９．９５％より多いＭＮＴＸが窒素についてＲ立体配置である、ＭＮＴＸの結晶を提供する。

本発明の一側面によると、下記式の化合物が提供される：

式中、Ｒはヒドロキシル保護基である。ヒドロキシル保護基は、多数のかかる基のいずれであってもよい。重要な態様においては、これは、イソブチリル、２−メチルブチリル、ｔｅｒｔブチルカルボニル、シリルエーテル類、２−テトラヒドロピラニルエーテル類、および炭酸アルキル類からなる群から選択される。最も好ましくは、ヒドロキシル保護基はイソブチリルである。

本発明の一側面によれば、下記式の化合物が提供される：

式中、Ｒはヒドロキシル保護基である。ヒドロキシル保護基は、イソブチリル、２−メチルブチリル、ｔｅｒｔブチルカルボニル、シリルエーテル類、２−テトラヒドロピラニルエーテル類、および炭酸アルキル類からなる群から選択される。最も好ましくは、ヒドロキシル保護基はイソブチリルである。一態様においては化合物を単離する。単離とは、化合物が少なくとも５０％純粋であることを意味する。化合物をさらに高い純度のレベル、例えば６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらには９５％以上の純度で得ることもできる。他の態様において、化合物は、窒素についてＲ立体配置であり、Ｒ構造はＳ構造に対して、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、またさらには９９．５％以上で存在する。

本発明の別の側面によれば、Ｒ−ＭＮＴＸの立体選択的合成方法を提供する。この方法は、ヒドロキシル保護基をナルトレキソンに添加して３−Ｏ−保護ナルトレキソンを生じること；３−Ｏ−保護ナルトレキソンをメチル化して３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩を生じること、およびヒドロキシル保護基を除去してＲ−ＭＮＴＸを生じることを含む。

本発明のある態様において、ヒドロキシル保護基を、有機触媒および／またはナルトレキソンでない三級アミンのそれぞれまたは両方の存在下で添加することができる。本発明のある態様において、３−Ｏ−保護ナルトレキソンをヨウ化メチルと反応させることによってナルトレキソンをメチル化し、３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸヨウ化物塩を製造する。イソブチリルなどのヒドロキシル保護基によって、３−Ｏ−保護ナルトレキソンを重要な態様において保護することができる。

本発明の好ましい態様において、３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸヨウ化物塩を臭化水素酸で処理して保護基を除去し、Ｒ−ＭＮＴＸ臭化物／ヨウ化物塩を製造し、臭化物／ヨウ化物塩をアニオン交換樹脂カラム（臭化物型）に通し、Ｒ−ＭＮＴＸ臭化物を生じる。本発明の前述のあらゆる態様において、ＭＮＴＸではない三級アミンはトリエチルアミンであってもよい。本発明の前述のあらゆる態様において、有機溶媒はテトラヒドロフランであってもよい。本発明の前述のあらゆる態様において、ヒドロキシル保護基はイソブチリルであってもよい。

本発明の別の側面において、Ｒ−ＭＮＴＸの単離および精製のための方法を提供し、これは粗Ｒ−ＭＮＴＸをクロマトグラフィーカラムに通し、Ｒ−ＭＮＴＸ保持時間に溶出するＲ−ＭＮＴＸを収集することを含む。このプロセスは、上記の方法に脱保護工程および／またはアニオン交換樹脂カラム工程の後に加えられてもよい。

本発明の別の側面において、Ｒ−ＭＮＴＸとＳ−ＭＮＴＸとの混合物におけるＲ−ＭＮＴＸの分析方法を提供する。この方法は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行うこと、およびＲ−ＭＮＴＸをクロマトグラフィーカラムに標準物質として適用することを含む。この方法は好ましくは、Ｓ−ＭＮＴＸとＲ−ＭＮＴＸの両方を標準物質として適用し、相対保持／溶出時間を決定することを含む。ＲおよびＳの相対保持時間は本明細書中に記載される。

下記の手順に従って、純粋なＳ−ＭＮＴＸを得ることができる：ヨードメチルシクロプロパンまたは別のシクロプロピルメチル誘導体をオキシモルホンと双極性非プロトン性溶媒中で組合わせることによって、Ｓ−ＭＮＴＸ塩を合成することができる。シクロプロピルメチル誘導体は脱離基、好ましくはヨウ素またはスルホン酸塩などのハロゲン化合物を含む。双極性非プロトン性溶媒は：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、メチルホスホルアミド、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、またはこれらの組合せであってもよい。

合成されたＳ−ＭＮＴＸを、クロマトグラフィー、再結晶、多重再結晶、またはこれらの組合せによって精製することができる。この反応を大気条件下、広い温度範囲にわたって、例えば７０℃、または６５℃〜７５℃の制御された反応温度において行うことができる。Ｓ−ＭＮＴＸヨード塩を、酢酸イソプロピルまたはジオキサンなどの第２溶媒へ移動し、ヨウ化物をヨウ化物以外の対イオンに交換することによって、対イオンを任意にヨウ化物と置き換えてもよい。

対イオンの例は、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン、硝酸イオン、スルホン酸イオンまたはカルボン酸イオンである、スルホン酸イオンは、メシレートイオン、ベシレートイオン、トシレートイオン、またはトリフレートイオンであってもよい。カルボン酸イオンは、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオンおよびフマル酸イオンであってもよい。第２溶媒における反応は、室温で行うことができる。

本発明の一側面において、クロマトグラフィーは、２つの溶媒、溶媒Ａおよび溶媒Ｂを使用して行われ、ここで溶媒Ａは水性溶媒であり、溶媒Ｂはメタノール溶媒であり、ＡとＢは共にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む。好ましくは、Ａは、０．１％水性ＴＦＡであり、Ｂは０．１％メタノールＴＦＡである。重要な態様において、カラムは、結合した、端部がキャップされた（end-capped)シリカを含む。重要な態様において、カラムゲルの細孔の大きさは５ミクロンである。最も好ましい態様において、カラム、流速および勾配プログラムは以下の通りである：

カラム： Luna C18(2)、１５０×４．６ｍｍ、５μ
流速： １ｍＬ／分
勾配プログラム：

検出を２３０ｎｍの紫外線（ＵＶ）波長で都合良く行うことができる。定量限界は、実験室、分析者、機器、試薬ロットの変化にかかわらず、常に測定され報告され得るＳ−ＭＮＴＸの最低量である。検出限界は、検出できるが必ずしも厳密な値として定量できるわけではない、サンプルにおけるＳ−ＭＮＴＸの最低量である。

前述のＨＰＬＣを、形成されたクロマトグラムにおけるそれぞれＲおよびＳ曲線の下の面積を測定することにより、Ｓ−ＭＮＴＸおよびＲ−ＭＮＴＸならびそれらの合成の中間体の相対量を測定するために使用することができる。本発明の別の側面において、Ｒ−ＭＮＴＸおよび３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体の単離および精製方法を提供し、これは、粗Ｒ−ＭＮＴＸまたはこれの中間体を溶媒または溶媒の混合物から再結晶することを含む。このプロセスは、脱保護工程および／またはアニオン交換樹脂カラム工程の後で上記の方法に加えてもよい。

本発明の別の側面において、３−Ｏ−保護ナルトレキソンをメチル化剤でメチル化し、３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩を生じることを含む、３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩の立体選択的合成方法を提供する。特定の態様における３−Ｏ−保護ナルトレキソンのヒドロキシル保護基は、イソブチリル、２−メチルブチリル、ｔｅｒｔブチルカルボニル、シリルエーテル類、２−テトラヒドロピラニルエーテル類、および炭酸アルキル類である。

３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸはアニオンとの塩であり、アニオンは、例えば、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオンまたは有機アニオン荷電種である。ハロゲン化物イオンは、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、塩化物イオン、またはフッ化物イオンであり得る。有機アニオン荷電種は、例えば、スルホン酸イオンまたはカルボン酸イオンであり得る。例となるスルホン酸イオンは、メシレートイオン、ベシレートイオン、トシレートイオン、またはトリフレートイオンである。例となるカルボン酸イオンは、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、またはフマル酸イオンである。この方法は、さらにアニオンを異なるアニオンと交換することを含んでもよい。

メチル化剤は、求核攻撃を受けやすいメチル基、および脱離基をであり得る。例となるメチル化剤は、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、硝酸メチル、およびスルホン酸メチルからなる群から選択される。ハロゲン化メチル類は、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルおよびフッ化メチルである。スルホン酸メチル類は、メチルメシレート、メチルベシレート、メチルトシレート、およびメチルトリフレートを含む。

一態様において、メチル化は、約＞７０℃〜約１００℃、または８０℃〜約９０?Ｃの温度範囲、または好ましくは約８８℃で行われる。メチル化反応は、約１時間〜２４時間、または約５時間〜１６時間、一態様においては、約１０時間行われる。この方法は、クロマトグラフィーまたは再結晶などの、少なくとも１つの精製技術を使用する３−Ｏ−保護Ｒ−ＭＮＴＸ塩の精製をさらに含むことができる。クロマトグラフィーは、逆相クロマトグラフィーまたは順相クロマトグラフィーであり得る。ある態様において、順相クロマトグラフィーはアルミナまたはシリカゲルを使用することができる。３−Ｏ−保護ナルトレキソンは、メチル化の前に精製することが出来る。

本発明の一側面によれば、本明細書に記載したクロマトグラフィー手順によって検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ、または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。一態様において、医薬組成物は、梱包された単位投与量または複数単位投与量である。さらに別の態様において、梱包された単位投与量は溶液である。医薬組成物は、一態様において、溶液である。別の態様において、これは腸溶コーティングされた固体投与形態である。さらなる別の態様において、これは持続放出性処方物である。

本発明のさらに別の側面によれば、凍結乾燥処方物中にＲ−ＭＮＴＸまたは３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を含む医薬製剤を、マンニトールなどの凍結防止剤をＲ−ＭＮＴＸ処方物と組合わせることによって製造する。凍結乾燥製剤は、緩衝剤、酸化防止剤、等張剤およびオピオイドのいずれか１つ、いずれかの組合せ、または全てを含んでも良い。ある態様において、前述の医薬組成物は、オピオイドアンタゴニストでない１つの医薬剤を更に含むことができる。本発明の一態様において、前述の医薬組成物は、オピオイドである医薬剤を含むことが出来る。

さらにもう１つの態様において、医薬組成物は、少なくとも１つのオピオイド、およびオピオイドまたはオピオイドアンタゴニストでない少なくとも１つの医薬剤をさらに含むことができる。好ましい態様において、オピオイドまたはオピオイドアンタゴニストでない医薬剤は、抗ウイルス剤、抗感染症薬、抗癌剤、鎮痙剤、抗ムスカリン剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、運動亢進剤、５ＨＴ_１アゴニスト、５ＨＴ_３アンタゴニスト、５ＨＴ_４アンタゴニスト、５ＨＴ_４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、バルク形成剤、アルファ２−アドレナリン作動性アゴニスト、ミネラルオイル、抗うつ剤、生薬、下痢処置剤、緩下剤、便軟化剤、繊維または造血促進剤である。

本発明の医薬組成物をキットにおいて提供することができる。キットは、本発明の医薬製剤および使用説明書を含む密封容器を含むパッケージである。キットは、ＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸの存在しないＲ−ＭＮＴＸを含む。一態様におけるキットは、４０ｍｇ／ｍＬのＲ−ＭＮＴＸを含む。別の態様におけるキットは、３０ｍｇ／ｍＬのＲ−ＭＮＴＸを含む。キットはさらにオピオイドもしくはオピオイドアゴニストを含むことができ、またはこれはオピオイドもしくはオピオイドアンタゴニストでない少なくとも１つの医薬剤を含むこともできる。

一態様において、キットは、または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩である医薬製剤および使用説明書を含む密封容器を含むパッケージである。一態様におけるキットは、４０ｍｇ／ｍＬの３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩を含む。別の態様におけるキットは、３０ｍｇ／ｍＬの３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩を含む。キットは、オピオイドまたはオピオイドアゴニストをさらに含んでも、またはこれはオピオイドまたはオピオイドアンタゴニストでない少なくとも１つの医薬剤を含んでもよい。

本発明の他の側面によれば、Ｓ−ＭＮＴＸ（オピオイドアゴニストである）を含まないＲ−ＭＮＴＸ（オピオイドアンタゴニストである）の製造を保証するための方法を提供する。この方法により、初めて、アンタゴニスト活性のためのＲ−ＭＮＴＸの医薬製剤がＲ−ＭＮＴＸの活性に対抗する化合物で汚染されていないことを保証することが可能となる。これは、Ｒ−ＭＮＴＸがオピオイド治療の副作用に対抗するために投与される場合に特に望ましい。なぜならば、オピオイドはＲ−ＭＮＴＸの活性に対抗してＳ−ＭＮＴＸと相乗的に作用すると考えられるからである。本発明のこの側面において、Ｒ−ＭＮＴＸを製造する方法を提供する。この方法は以下を伴う：

（ａ）Ｒ−ＭＮＴＸを含む第１組成物を得ること、（ｂ）第１組成物をクロマトグラフィー、再結晶またはこれらの組合せにより精製すること、（ｃ）精製した第１組成物のサンプルについて、Ｓ−ＭＮＴＸを標準物質として使用してＨＰＬＣを行うこと、ならびに（ｄ）サンプル中のＳ−ＭＮＴＸの有無を決定すること。重要な態様において、Ｒ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸの両方を標準物質として使用し、例えばＲ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸの相対保持時間を測定する。一態様において、精製は、多重再結晶工程または多重クロマトグラフィー工程である。

別の態様において、ＨＰＬＣで測定されるものとしてＳ−ＭＮＴＸがサンプル中に存在しなくなるまで精製を行う。しかし当然のことながら、本発明のいくつかの側面において、精製した第１組成物が、必ずしも検出可能なＳ−ＭＮＴＸを含まないわけではない。かかるＳ−ＭＮＴＸの存在は、例えば、より純粋なＲ−ＭＮＴＸを望む場合は、さらなる精製工程を行うべきであることを示し得る。この方法は、ＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸの存在しない精製した第１組成物を梱包することをさらに含んでもよい。

この方法は、梱包された精製した第１組成物にＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないことを示す証印を、精製した第１組成物上に、またはその中に提供することを、さらに含むことが出来る。本明細書に記載された状態のいずれかを処置するために、医薬的有効量を梱包することをさらに含んでも良い。Ｒ−およびＳ−ＭＮＴＸを含む第１組成物を、本明細書中に記載した方法によって得ることができる。

本発明の一側面によれば、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界でＨＰＬＣによって測定した場合に、精製した第１組成物からＳ−ＭＮＴＸが０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％、０．０５％より少ないかさらには無くなるまで、精製を行う。
一態様において、この方法は、梱包された精製した第１組成物の上、またはその中に、梱包した第１精製組成物におけるＳ−ＭＮＴＸのレベルを示す証印を提供する。

本発明の一側面によれば、Ｒ−ＭＮＴＸを含む組成物、組成物におけるＳ−ＭＮＴＸのレベルを表す、パッケージの上またはその中に含まれた証印を含有するパッケージを提供する。一態様において、Ｓ−ＭＮＴＸのレベルは、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％、０．０５％より少ないかまたはサンプル中に存在しない。さらにもう１つの態様において、パッケージは、Ｒ−ＭＮＴＸと混合された１または２以上の緩衝剤、キレート剤、保存剤、凍結防止剤、潤滑剤、防腐剤、酸化防止剤または結合剤をさらに含む。

本発明の一側面によれば、Ｓ−ＭＮＴＸが０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％、０．０５％より低いレベルで含まれるかまたは組成物中に存在しないことを理由にＲ−ＭＮＴＸの組成物を選択し、患者への投与のために、該組成物を単位投与量または複数単位投与量に処方する、医薬製品の製造方法を提供する。

本発明の他の側面によれば、梱包した製品を提供する。このパッケージは、ここで組成物にはＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しない、Ｒ−ＭＮＴＸを含む組成物、および検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないことを示すパッケージ上またはその中の証印を含む。組成物はさまざまな形状を取ることができ、実験室での実験における使用のための標準物質、製造規約における使用のための標準物質、または医薬組成物を含むが、これらに限られない。組成物が医薬組成物である場合、証印の重要な形状の１つは、ラベルまたは添付書類上の医薬製剤の特徴を説明する書類である。

証印は、組成物にＳ−ＭＮＴＸが存在しないことを直接的に示すこともでき、または、例えば組成物が純粋または１００％のＲ−ＭＮＴＸであると記載することにより、これを間接的に示すこともできる。医薬組成物は、本明細書に記載された状態のいずれの処置のためのものであってもよい。医薬組成物は、純粋なＲ−ＭＮＴＸの有効量を含むことができ、またこの要旨において具体的に挙げられる下記のいずれの形状をとることもでき、溶液、固体、半固体、腸溶コーティングされた材料などを含むが、これらに限られない。

本発明の一側面によれば、オピオイドによって誘導される副作用を処置または予防する方法を提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィーの手順によって検出可能なＳ−ＭＮＴＸの存在しないＲ−ＭＮＴＸまたは本発明の前述の側面のいずれかの３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体組成物を、オピオイド誘導性の副作用を処置する有効量で患者に投与することを含む。本発明の一態様において、患者に慢性的にオピオイド類を投与する。他の態様において、患者に急性的にオピオイド類を投与する。オピオイド誘導性の副作用は好ましくは、便秘、免疫抑制、胃腸運動の阻害、胃内容排出の阻害、吐き気、嘔吐、不完全排便、膨満、腹部膨満，胃食道逆流の増加、低血圧、徐脈、胃腸障害、掻痒、不快、および尿閉からなる群から選択される。

好ましい一態様において、オピオイド誘導性の副作用は便秘である。他の好ましい態様において、オピオイド誘導性の副作用は胃腸運動の阻害または胃内容排出の阻害である。さらにもう１つの好ましい態様において、オピオイド誘導性の副作用は吐き気または嘔吐である。さらにもう１つの好ましい態様において、オピオイド誘導性の副作用は掻痒である。さらにもう１つの好ましい態様において、オピオイド誘導性の副作用は不快である。さらにもう１つの好ましい態様において、オピオイド誘導性の副作用は尿閉である。

本発明の一側面によれば、手術によりもたらされる疼痛のためにオピオイドを受ける患者を処置する方法を提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を、胃腸運動、胃内容排出、または便秘の解消を促進させるために効果的な量で患者に投与することを含む。

本発明の他の側面によれば、便通を必要とする患者において、便通を誘導する方法を提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を患者に有効量で投与することを含む。

本発明のさらにもう１つの側面によれば、宿便を予防および／または処置する方法をかかる予防／処置を必要とする患者において提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を患者に有効量で投与することを含む。

本発明のさらにもう１つの側面によれば、手術後の術後腸機能障害を予防および／または処置する方法を、特に腹部手術において、かかる予防／処置を必要とする患者において提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を患者に有効量で投与することを含む。

本発明の一側面によれば、内因性オピオイドによって誘導される胃腸障害を処置または予防する方法を提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を患者に内因性オピオイド誘導性の胃腸障害を処置するために効果的な量で投与することを含む。胃腸障害を胃腸運動の阻害、便秘および腸閉塞からなる群から選択することができる。本発明のある態様において、腸閉塞は術後腸閉塞、産後腸閉塞、麻痺性腸閉塞からなる群から選択される。

本発明の一側面によれば、突発性便秘を予防または処置する方法を提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を患者に突発性便秘を予防または処置するために効果的な量で投与することを含む。

本発明のさらにもう１つの側面によれば、過敏性腸症候群を処置する方法を提供し、これは本明細書に記載されたクロマトグラフィー手順で検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しないＲ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩中間体を、過敏性腸症候群の少なくとも１つの症状を改善するために効果的な量で、患者に投与することを含む。

本発明のある態様において、Ｒ−ＭＮＴＸ組成物または３−０−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩組成物は、少なくとも１つの過敏性腸症候群処置剤をさらに含む。過敏性腸症候群処置剤は、鎮痙剤、抗ムスカリン剤、抗炎症剤、運動亢進剤、５ＨＴ_１アゴニスト、５ＨＴ_３アンタゴニスト、５ＨＴ_４アンタゴニスト、５ＨＴ_４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、バルク形成剤、アルファ２−アドレナリン作動性アゴニスト、ミネラルオイル、抗うつ剤、生薬、下痢処置剤およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の一側面によれば、本発明の化合物および組成物の非経口的投与方法を提供し、これは静脈内、筋肉内および皮下注射を含むが、これらに限られない。本発明の一態様において、本発明の化合物は、前もって充填した注射器、前もって充填したペン注入器、ペン注入器用カートリッジ、再利用可能な注射器または他の医療注入器、液体乾燥注入器（liquid dry injector）、無針ペンシステム、シレット、自己注射器または他の患者管理注射デバイスにおいて好適な医薬製剤の中にある。
本発明のこれらと他の側面を、本明細書中により詳細に説明する。

詳細な説明
本発明は、Ｒ−ＭＮＴＸ、（モルヒナニウム、１７Ｒ、１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−、塩、（５α）−（９Ｃｌ））の立体選択的合成のための合成経路、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸ、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸの結晶、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸを含む医薬製剤、およびこれらの使用方法を提供する。

Ｒ−ＭＮＴＸは下記式の構造を有する：

ここでＸ⁻は対イオンである。対イオンはあらゆる対イオンであってよく、双性イオンを含む。好ましくは、対イオンは医薬的に許容される。対イオンは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、およびアニオン荷電有機種を含む。ハロゲン化物イオンは、ヨウ化物イオン、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオンまたはこれらの組合せであり得る。一態様において、ハロゲン化物イオンはヨウ化物イオンである。好ましい態様において、ハロゲン化物は臭化物イオンである。アニオン荷電有機種は、スルホン酸イオンまたはカルボン酸イオンであってもよい。スルホン酸イオンは、メシレートイオン、ベシレートイオン、トシレートイオン、またはトリフレートイオンであってもよい。カルボン酸イオンは、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、またはフマル酸イオンであってもよい。

本発明はさらにＲ−ＭＮＴＸ中間体、下記式の単離３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩：

式中、Ｒはヒドロキシル保護基であり、実質的に純粋な３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩、実質的に純粋な３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩の結晶、実質的に純粋な３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩を含む医薬製剤、およびこれらの使用方法を提供する。本発明はさらに、３−Ｏ−保護Ｒ−ＭＮＴＸ塩の立体選択的合成のための合成経路を提供する。

「アルキル」は一般に、１〜約１０個の炭素原子を鎖中に有する直鎖状、分枝または環状の脂肪族炭化水素基、ならびにその範囲の全ての組合せおよび副組合せを指す。「分枝」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に付いている、アルキル基を指す。特定の好ましい態様において、アルキル基はＣ_１〜Ｃ_５アルキル基、すなわち１〜約５個の炭素を有する分枝または直鎖アルキル基である。他の好ましい態様において、アルキル基はＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、すなわち１〜約３個の炭素を有する分枝または直鎖アルキル基である。例となるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを含む。「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいアルキル基は、１〜約３個の炭素の低級アルキル基を含む。

「アルキル化剤」は、出発材料と反応し得、出発材料にアルキル基を結合し得、典型的には共有結合し得る化合物である。アルキル化剤は、典型的には、出発材料への付着の時にアルキル基から分離する脱離基を含む。脱離基は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化スルホネートまたはハロゲン化アセテートであってもよい。アルキル化剤の例は、ヨウ化シクロプロピルメチルである。

「メチル化剤」とは、求電子的性質を有する、すなわち、ナルトレキソンの窒素原子に「メチル基」を導入してそこに共有結合を形成する能力がある、反応種を意味する。実例のメチル化剤は、式ＣＨ_３Ｚによって表すことができ、ここで「Ｚ」は脱離基であって、その離脱により、ＣＨ_３がナルトレキソンの窒素原子と共有結合を形成してＭＮＴＸを形成することを可能にする。一般的なメチル化剤および一般的な脱離基は、当業者によく知られており、特許文献および化学教科書の両方に、広範囲にわたって記載されている。好適なＺ基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＣＨ_３ＯＳＯ_２Ｏ−、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、−ＯＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_４−ｐ−ＣＨ_３、−ＯＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_４−ｐ−Ｂｒを含むが、これらに限られない。

「アルケニル」とは、一般に、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜約１０個の炭素原子を鎖中に有するアルキル基、ならびにその範囲の全ての組合せおよび副組合せを指す。特定の好ましい態様において、アルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキル基、すなわち、２〜約１０炭素を有する分枝または直鎖アルケニル基である。他の好ましい態様において、アルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、すなわち、２〜約６個の炭素を有する分枝または直鎖アルケニル基である。さらに他の好ましい態様において、アルケニル基は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル基、すなわち、３〜約１０個の炭素を有する分枝または直鎖アルケニル基である。さらにもう１つの好ましい態様において、アルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル基、すなわち、２〜約５個の炭素を有する分枝または直鎖アルケニル基である。例となるアルケニル基は例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデシル基を含む。

「アルキレン」とは、一般に、１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝二価脂肪族炭化水素基、ならびにその範囲の全ての組合せおよび副組合せを指す。アルキレン基は、直鎖状、分枝または環状であってもよい。例となるアルキレン基は、例えば、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）およびプロピレン（−（ＣＨ_２）_３−）を含むが、これらに限られない。アルキレン基に沿って任意に挿入される１または２以上の酸素、硫黄、または任意に置換される窒素原子があってもよく、ここで窒素置換基は上記のアルキルである。好ましいアルキレン基は約１〜約４個の炭素を有する。

「アルケニレン」とは、一般に、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキレン基を指す。例となるアルケニレン基は、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−）を含む。好ましいアルケニレン基は、２〜約４炭素を有する。

「シクロアルキル」とは、一般に、あらゆる安定な約３〜約１０個の炭素を有する単環または二環式の環、ならびにその範囲の全ての組合せおよび副組合せを指す。好ましい態様において、シクロアルキル基はＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基、すなわち、約３〜約８個の炭素を有するシクロアルキル基であって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、すなわち、約３〜約６個の炭素を有するシクロアルキル基がより好ましい。シクロアルキル基は、１または２以上のシクロアルキル基置換基で任意に置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基置換基は、アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、またはハロを含む。例となるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基を含む。

「シクロアルキル−置換アルキル」とは、一般に、炭素鎖末端がシクロアルキル基、好ましくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基で置換されている、直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル−置換アルキル基は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロプロピルメチルなどを含む。

「シクロアルケニル」とは、一般に、約４〜約１０個の炭素を有するオレフィン性不飽和シクロアルキル基、ならびにその範囲の全ての組合せおよび副組合せを指す。好ましい態様において、シクロアルケニル基は、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル基、すなわち、約５〜約８個の炭素を有するシクロアルケニル基を指す。

「アルコキシ」とは、一般に、アルキル−Ｏ−基を指し、ここでアルキルは上記の通りである。例となるアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびヘプトキシを含む。
「アルコキシ−アルキル」とは、一般に、アルキル−Ｏ−アルキル基を指し、ここでアルキルは上記の通りである。

「アシル」とは、一般に、アルキル−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキルは上記の通りである。好ましいアシル基は、約１〜約３個の炭素のアルキルなどの低級アルキル基を含む。例となるアシル基は、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、およびブタノイルである。

「アリール」とは、一般に、６、１０または１４個の炭素を含む、芳香族炭素環式ラジカルを指す。フェニル基を１または２またはそれ以上の置換基で、任意に置換しても良い。好ましいアリール基の置換基は、アルキル基、このましくはＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を含む。例となるアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。

「アリール−置換アルキル」とは、一般に、任意に置換したアリール基、好ましくは任意に置換したフェニル環で、炭素を置換した、直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。例となるアリール−置換アルキル基は、例えば、フェニルメチル、フェニルエチルおよび３−（４−メチルフェニル）プロピルを含む。

「複素環」とは、一般に、約４〜約１０員を含む、単環または多環式環系ラジカル、ならびにその範囲の全ての組合せおよび副組合せを指し、ここで員の１または２以上は炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である。複素環基は、芳香族または非芳香族であってもよい。例となる複素環基は、例えば、イソキサゾール、ピロールおよびピペリジン基を含む。

「有機溶媒」は、当業者にとって共通の一般的な意味を有している。本発明において有用な、例となる有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、ヘキサン、エーテル、クロロホルム、酢酸、アセトニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、メタノール、およびトルエンを含むが、これらに限られない。無水有機溶媒は含まれる。

「双極性非プロトン性」溶媒は、不安定水素原子を供与することができず、永久双極子モーメントを示すプロトン受容溶媒である。例には、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリドンを含む。

「双極性プロトン性」溶媒は、不安定水素原子を供与することができ、永久双極子モーメントを示すものである。例には、水、２−プロパノール、エタノール、メタノールなどのアルコール類、ギ酸、酢酸、およびプロピオン酸などのカルボン酸を含む。

「三級アミン」は、その共通の一般的な意味を有している。一般的に、本発明に有用な三級アミン類は、下記式を有している：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同一であるか、または異なる直鎖状または分枝鎖アルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキル基、シクロアルキル−置換アルキル基、シクロアルケニル基、アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、アシル基、アリール基、アリール−置換アルキル基、および複素環基の組合せである。本発明にしたがって有用な、例となる三級アミン類は、Ｒ_１−３が式（Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１、ｎ＝１−４）のアルキル基、または式（Ｃ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_ｎ−［ｎ＝１−２］のアルアルキル基である。本発明にしたがって有用な、例となる三級アミン類は、シクロアルキル三級アミン類（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、ピリジンおよびProton Sponge（登録商標）（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル−１，８−ナフタレン）である。

当然のことながら、存在する官能基は、合成過程の間に保護基を含んでもよい。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの官能基に選択的に付加除去することができる、化学官能基として知られている。これらの基は、化合物がさらされる化学反応条件に不活性なかかる官能基を与えるために、化学化合物中に存在する。さまざまな保護基のいずれを、本発明に用いても良い。好ましい保護基は、形成、単離および精製の間に安定なものである。

好ましい保護基は、イソブチリル基；シリルエーテル類（ＳｉＲ_３、ここでそれぞれのＲは独立して直鎖または分枝のＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）；２−テトラヒドロピラニルエーテル、炭酸アルキル；ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。本発明にしたがって用いられても良い他の好ましい保護基は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に記載されている。本明細書中下記の「ヒドロキシル保護基」の表現は、ＯＨ基の水素原子の場所に挿入される基を指定することを意図している。

ヒドロキシル保護基が脂肪族エステルである場合、これは好ましくは、以下からなる群から選択されるラジカルを表す：
３〜８個の炭素原子を有するアルカノイル；１または２以上の二重結合および３〜８個の炭素原子を有するアルケノイル；

式中、シクロアルキル部分が、３〜７環原子を含み、ｒはゼロ、１、２または３であるもの；

フェノキシアセチル；ピリジンカルボニル；ならびに

式中、ｒはゼロ、１、２または３であり、フェニルは非置換であるか、それぞれ１〜４個の炭素原子を有する１〜３アルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノで置換される。

アシル基がアルカノイルである場合、非分枝および分枝アルカノイルの両方が含まれ、例えば、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、２−メチルブタノイル、ピバリル（ピバロイル）、３−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、２，２−ジメチルペンタノイルなどである。ピバリル、イソブチリルおよびイソバレリルが重要な例である。

アシル基がアルケノイルである場合、例えば、クロトニル、２，５−ヘキサジエノイルおよび３，６−オクタジエノイルが含まれる。
アシル基が

である場合、シクロアルカンカルボニルおよびシクロアルカンアルカノイル基が含まれ、ここでシクロアルカン部分は、１または２アルキル基を置換基として任意に持つこともでき、

例えばシクロプロパンカルボニル、１−メチルシクロプロパンカルボニル、シクロプロパンアセチル、α−メチルシクロプロパンアセチル、１−メチルシクロプロパンアセチル、シクロプロパンプロピオニル、α−メチルシクロプロパンプロピオニル、２−イソブチルシクロプロパンプロピオニル、シクロブタンカルボニル、３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル、シクロブタンアセチル、２，２−ジメチル−３−エチルシクロブタンアセチル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンアセチル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニルおよびシクロヘプタンプロピオニルである。シクロヘキサンカルボニルが特に好ましい。

アシル基が、ピリジンカルボニルである場合、ピコリノイル（２−ピリジンカルボニル）、ニコチノイル（３−ピリジンカルボニル）およびイソニコチノイル（４−ピリジンカルボニル）が含まれる。

アシル基が、

である場合、

例えば、ベンゾイル、フェニルアセチル、α−フェニルプロピオニル、β−フェニルプロピオニル、ｐ−トルイル、ｍ−トルイル、ｏ−トルイル、ｏ−エチルベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、３，４−ジメチルベンゾイル、２−メチル−４−エチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｍ−メチルフェニルアセチル、ｐ−イソブチルフェニルアセチル、β−（ｐ−エチルフェニル）プロピオニル、

ｐ−アニソイル、ｍ−アニソイル、ｏ−アニソイル、ｍ−イソプロポキシベンゾイル、ｐ−メトキシフェニルアセチル、ｍ−イソブトキシフェニルアセチル、ｍ−ジエチルアミノベンゾイル、３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、ｐ−ジブチルアミノベンゾイル、３，４−ジエトキシフェニルアセチル、β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオニル、

ｏ−ヨードベンゾイル、ｍ−ブロモベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−フルオロベンゾイル、２−ブロモ−４−クロロベンゾイル、２，４，６−トリクロロベンゾイル、ｐ−クロロフェニルアセチル、α−（ｍ−ブロモフェニル）プロピオニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル、２，４−ジ（トリフルオロメチル）ベンゾイル、ｍ−トリフルオロメチルフェニルアセチル、β−（３−メチル−４−クロロフェニル）プロピオニル、ｐ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾイル、

ｏ−アセトアミドベンゾイル、ｍ−プロピオンアミドベンゾイル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルアセチル、ｐ−ｎ−ブトキシベンゾイル、２，４，６−トリエトキシベンゾイル、β−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル、２−メチル−４−メトキシベンゾイル、ｐ−アセトアミドフェニルプロピオニルおよび３−クロロ−４−エトキシベンゾイル
が含まれる。

ヒドロキシル保護基が炭酸の分類である場合、これは構造式

を有する。

すなわち、ＣＯＯＨ部分からヒドロキシル基の除去により炭酸から得られると考えられる有機ラジカルである。Ｙ’は好ましくは、
１〜７個の炭素原子を有するアルキル；１もしくは２つの二重結合および２〜７個の炭素原子を有するアルケニル；
シクロアルキル−Ｃ_ｒＨ_２ｒ−
ここでシクロアルキル部分は３〜７環原子を含み、ｒはゼロ、１、２または３であるもの；フェノキシ；２−、３−、または４−ピリジル；または

フェニル−Ｃ_ｒＨ_２ｒ−
式中、ｒはゼロ、１、２もしくは３であり、フェニルは非置換もしくは１〜３の、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノで置換されるものを表す。最も好ましくは、Ｙ’はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり、特にエチルまたはイソプロピルである。

好ましい保護基は、選択的に官能基に付加されるものである。これらの基は、かかる官能基を当該化合物がさらされる化学反応条件に対して不活性にさせる。保護基がその役割を果たした後、分子構造を変えることなく、官能基から選択的に除去することができる。最も好ましい保護基は、穏和な条件下で、高収率で、官能基へ選択的に付加または官能基から選択的に除去することができるものである。

３−Ｏ−保護ナルトレキソンに対する好ましい保護基は、生成および精製の間に不安定でありしたがってより低い収率および純度ならびに取り扱いの困難をもたらすことが見出されたアセチル保護基と比べて、より安定で立体的に遮蔽（sterically hinder）されたものを含む。本発明の方法に用いるために好ましい保護基の例は、イソブチリル、２−メチルブチリル、ｔｅｒｔブチルカルボニルなどを含む。好ましい態様において、高収率および純度をもたらすその優れた安定性のため、保護基はイソブチリルである。かかる保護基は、７０以上、好ましくは７５％以上の３−Ｏ−保護ナルトレキソンの収率をもたらす。一態様において、３−Ｏ−保護ナルトレキソンの収率は、約８０％またはそれ以上である。

前述の保護基および三級アミン類のいくつかは置換されていないが、当業者は状況次第で置換が存在し得ることを理解する。
本発明は、
（ａ）３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩を得るための、メチル化剤での３−Ｏ−保護ナルトレキソンのメチル化；および
（ｂ）Ｒ−ＭＮＴＸを得るための、３−ヒドロキシル保護基を除去するための加水分解を含む、
Ｒ−ＭＮＴＸの立体選択的合成方法を提供する。

３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩の好ましいヒドロキシル保護基は、イソブチリル、２−メチルブチリル、ｔｅｒｔブチルカルボニル、シリルエーテル類、２−テトラヒドロピラニルエーテル類、および炭酸アルキル類を含む。

Goldbergらによって記載された、Ｎ−ＭＮＴＸを製造するための室温で３週間または７０℃で７日間のメチル化反応を教示する方法と違い、本発明の立体選択的なメチル化条件は、７０℃以上、より好ましくは８０℃以上で行われる。一態様において、反応を約８８℃で行う。立体異性体に関する化学反応の基本原則に基づいて、より高温での反応は、速度支配を伴って進み、両方の立体異性体を高い割合で含むＲ−ＭＮＴＸとＳ−ＭＮＴＸとの混合物をもたらすことが予測される。高温で、本発明の方法が、高い割合のＳ−ＭＮＴＸとの混合物よりむしろ主にＲ−ＭＮＴＸをもたらすことは驚くべきことであった。

本発明のメチル化反応は、１時間〜約２４時間、好ましくは約５時間〜約１６時間、より好ましくは約８〜１２時間、最も好ましくは約１０時間進行させる。この反応時間は、Goldbergらによって教示された室温での３週間や７０℃での７日間に優る主な工業規模の利点を提供する。

好ましい態様において、メチル化反応は、約８８℃で１０時間行われる。これらの反応パラメーターは、工業規模でのスケールアップに応じやすいプロセスの開発に非常に望ましい。

本発明はさらに、Ｒ−ＭＮＴＸとＳ−ＭＮＴＸとの立体異性体の混合物からのＲ−ＭＮＴＸの精製方法を提供し、当該方法は、少なくとも１、２または多重の再結晶を含む。再結晶された生成物は、Ｒ−ＭＮＴＸが高度に濃縮されており、実質的にＳ−ＭＮＴＸを欠いている。一態様において、再結晶された生成物は、９８％より高い純度のＲ−ＭＮＴＸである。再結晶された生成物が、９９％より高い純度のＲ−ＭＮＴＸおよび９９．９％以上の純度のＲ−ＭＮＴＸである、Ｒ−ＭＮＴＸのより高い純度および／またはより高い収率を得るために、当業者は、この手法を最適化することができるものと考える。

再結晶溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の混合物、または有機溶媒（単数または複数）と水との混合物であり得る。好ましい溶媒は、アルコールであり、より好ましくは低分子量アルコールである。一態様において、低分子量アルコールはメタノールである。

GoldbergらおよびCantrellらは、再結晶に有機溶媒（単数または複数）／水を用いる。これは反応混合物を浄化する標準的技法である。立体異性体の存在や、立体異性体を優先的に得るかどうかに注意を向けていないように、他方よりも一方の立体異性体を得ることはGoldbergらおよびCantrellらが定めた目標ではない。したがって、GoldbergらおよびCantrellらのいずれも、再結晶が有するかもしれない立体異性体の組成物への影響に注意を向けていない。本発明は、Ｒ−ＭＮＴＸとＳ−ＭＮＴＸの混合物からのＲ−ＭＮＴＸの純度を高めるために再結晶を有利に使用できる条件を開示している。

本発明の１つの側面は、ＭＮＴＸの溶液において、Ｒ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸを分離し同定する方法である。Ｒ−ＭＮＴＸはまた、組成物または混合物におけるＲ−ＭＮＴＸの量を定量するＨＰＬＣ分析方法において有用であり、当該方法は、組成物または混合物のサンプルをクロマトグラフィーカラムに適用すること、組成物または混合物の成分を分離すること、およびサンプルにおける分離した成分の割合とＲ−ＭＮＴＸの標準濃度の割合とを比較することによりサンプル中のＲ−ＭＮＴＸの量を計算することを含む。当該方法は、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにおいて特に有用である。

本発明の医薬製剤を、単独またはカクテル中で用いる場合、治療上の有効量で投与する。治療上の有効量は、後述するパラメーターによって決定される；しかし、いずれにしても、本明細書中に記載される症状の１つを有するヒト被験者などの被験体を処置するために有効な薬物（単数または複数）のレベルを確立する量である。有効量とは、処置される状態またはこれにともなう症状の発現を遅らせる、重篤度を軽減する、もしくは完全に予防する、進行を軽減する、または発現と進行を同時に止めるために必要な、単独または複数投与での量を意味する。

便秘の場合、有効量は、例えば、便秘の症状を緩和する量、便通を誘発する量、便通の頻度を増やす量、または経口−盲腸通過時間を減少する量である。便秘の公知および通常の定義は、（ｉ）３日間に１回より少ない便通または（ｉｉ）１週間に３回より少ない便通である（例えば米国特許6,559,158参照）。言い換えると、患者が３日毎に少なくとも１回の便通を、および１週間に少なくとも３回の便通を有する場合、患者は便秘ではない（すなわち本明細書において「通常の便通を」有する）。したがって、少なくとも１回の便通を二日毎に有することは、通常の便通と考えられる。同様に、一日に少なくとも１回の便通は通常の便通である。したがって、有効量は通常の便通を確立または持続するために必要な量である。

場合によっては、投与方法に依存して、Ｒ−ＭＮＴＸまたはＲ−ＭＮＴＸ中間体３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ塩の投与の１２時間、１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間以内、さらには投与直後に便通を誘発するに十分な量である。静脈内投与は、慢性的なオピオイド使用者において便通の即効性作用を引き起こすことができる。皮下投与は、投与の１２時間以内、好ましくは投与の四時間以内に便通をもたらすことができる。被験体に投与した場合、有効量は、もちろん、処置される特定の状態；状態の重症度；年齢、身体的状態、サイズおよび体重を含む個別の患者のパラメーター；併用療法、特にオピオイドが慢性的に投与されるオピオイドを用いた併用療法；処置の頻度；ならびに投与方法に依存する。これらの要因は、当業者には周知であり、定型的実験なしに取り組むことができる。

本発明の治療に適している患者は、末期患者、高度先進医療の対象である疾患（advanced medical illness）を有する患者、癌患者、ＡＩＤＳ患者、術後患者、慢性疼痛を有する患者、ニューロパシーを有する患者、関節リウマチを有する患者、変形性関節症を有する患者、慢性腰痛を有する患者、脊髄損傷を有する患者、慢性の腹痛を有する患者、慢性の膵臓痛を有する患者、骨盤／会陰痛を有する患者、線維筋痛を有する患者、慢性疲労症候群を有する患者、ＨＣＶに感染した患者、過敏性腸症候群の患者、片頭痛または緊張性頭痛を有する患者、鎌状赤血球貧血の患者、血液透析を受ける患者などを含むが、これらに限定されない。

本発明の治療に適している患者は、特に術後セッティングにおいて、内因性オピオイド類による機能障害に苦しんでいる患者も含むが、これに限られない。特定の対応において、Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体は、直腸切除、結腸切除、胃、食道、十二指腸、虫垂切除術などの腹部手術、または整形外科、外傷性傷害、胸部または移植手術などの非腹部手術を含む、術後の退院を早めるために十分な量で存在する。この処置は、入院の期間を縮めるため、または手術後の腸音、または最初の放屁まで、手術の後の最初の便通または固形食摂取までの時間を縮めることにより、術後に退院許可書が書かれるまでの時間を縮めるために効果的であり得る。Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体を、オピオイド鎮痛剤を術後に患者が受けなくなった後に、続けて提供しても良い。

処置に特に適している特定の患者は、便秘および／または胃腸不動の症状を有している患者であって、緩下剤または便軟化剤を単独または併用して用いて症状の緩和を得られなかったかまたは緩和もしくは一貫した度合いの緩和を得なくなった患者、さもなければ緩下剤および／または便軟化剤に耐性をしめす患者である。かかる患者は、通常の緩下剤および／または便軟化剤では効果が無いと言える。便秘および／または胃腸不動は、病状、身体的状態、薬物によって誘導される状態、生理学的不均衡、ストレス、不安神経症などを含むがこれらに限定されない１または２以上の様々な状態によって誘発され得るか、またはその結果であり得る。

被験体を、Ｒ−ＭＮＴＸ、またはその３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸ中間体、ならびに緩下剤および／または便軟化剤（さらに任意にオピオイド）の組合せで処置することができる。これらの場合、Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体および他の処置剤（単数または複数）を、被験体が上記の様々な薬剤の効果を所望のとおりに経験するように、十分に近い時間で投与し、これは典型的には同時である。ある態様において、Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体が１番目に送達され、ある態様においては２番目に送達され、さらにある態様では同時に送達される。

本明細書中でより詳細に論じるように、本発明は医薬製剤を意図し、ここでＲ−ＭＮＴＸまたはその中間体を、Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体、および緩下剤と便軟化剤の一方または両方（および任意にオピオイド）を含む処方物において投与する。これらの処方物は、非経口または経口であってもよく、米国特許出願第10/821,809号に記載されたものなどである。固体、半固体、液体、徐放、凍結乾燥および他のこのような処方物が含まれる。

重要な態様において、Ｒ−ＭＮＴＸの投与量は便通を誘導するに十分である。 これは被験体が慢性的オピオイド使用者である場合に特定の用途を有する。慢性的なオピオイド使用は、本明細書において使用される場合、一週間以上にわたる毎日のオピオイド処置または少なくとも２週間にわたる断続的なオピオイド使用を含む。慢性的にオピオイドを受ける患者はオピオイドに対して耐性を持つようになり用量の増加を必要とすることが、以前から分かっていた。したがって、慢性的なオピオイドの経口投与を受けている患者は、典型的には一日当たり４０〜１００ｍｇのモルフィンと等価の用量のオピオイドを受ける。驚くべきことに、かかる被験体はＭＮＴＸの効果に対してより応答性であるようになること、および驚くほどの低用量が副作用を引き起こすことも、同様に分かった。したがって、即時の便通を誘発するために、静脈内でおおよそ約０．１５ｍｇ／ｋｇのＭＮＴＸしか必要としない。経口投与に関しては、十分な用量とは、コーティングされていない場合は３ｍｇ／ｋｇより少ない、そしてＲ−ＭＮＴＸが腸溶性コーティングされている場合はより少ないと考えられる。

慢性的にオピオイドを使用する患者は、後期癌患者、骨関節炎変化を有する高齢患者、メサドン維持患者、神経因性疼痛および慢性腰痛の患者を含む。これらの患者の処置は、痔核、食欲抑制、粘膜破壊、敗血症、結腸癌のリスクおよび心筋梗塞などの合併症を減らすためと同様に、生活の質の観点から重要である。

オピオイドは、あらゆる医薬的に許容されるオピオイドであり得る。一般的なオピオイドは、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブルプレノルフィン(burprenorphine)、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、酢酸レボメサジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルフィン、モルフィン６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、およびトラマドールからなる群から選択される。オピオイドはＲ−ＭＮＴＸまたはその中間体と混合されていてもよく、Ｒ−ＭＮＴＸまたはその中間体に関連した上記のいかなる形状で提供されてもよい。

一般的に、Ｒ−ＭＮＴＸおよびその中間体の経口用量は、一日当たり体重１ｋｇあたり約０．２５〜約１９．０ｍｇである。一般的に、静脈内および皮下投与を含む非経口的投与は、ボーラスとしてであるか、Ｉ．Ｖ．点滴などによる長時間の拡散であるかに依存して、一日当たり体重１ｋｇあたり約０．０１〜１．０ｍｇである。一般的に、術後腸機能障害（ＰＯＢＤ）のためのＩ．Ｖ．用量は０．３ｍｇ／ｋｇである。体重１ｋｇあたり０．０１〜０．４５ｍｇの範囲の用量が所望の結果をもたらすと予測される。投与量を所望の局所的または全身の薬物レベルを達成するために、投与方法に依存して、適切に調整しても良い。

例えば、腸溶性コーティングされた処方物におけるオピオイドアンタゴニストの経口投与の投与量は、即時放出経口処方物における場合よりも低いと予測される。かかる用量において患者における応答が不十分な場合には、より高い用量（または異なるより局所的な送達経路による、効果的により高い投与量）を患者の耐容性が揺する範囲まで用いても良い。一日当たり複数用量は、化合物の適切な全身レベルを達成するために検討される。適切な全身レベルは、例えば、患者の薬物のピークまたは持続的血漿レベルを測定することにより判断され得る。ある場合に、１００ｎｇ／ｍｌより低いピーク血漿レベルが望ましい。「用量」および「投与量」は本明細書中に同じ意味で用いられる。

様々な投与経路が利用出来る。特定の方法は、もちろん、選択した薬物の特定の組合せ、処置または予防する状態の重症度、患者の状態、および治療効果に必要とされる投与量に依存して選択される。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容されるあらゆる投与方法を用いて行われてもよく、これは、臨床的に許容されない悪影響を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを作り出すあらゆる方法を意味する。

かかる投与方法は、経口、直腸、局所、経皮、舌下、静脈内注入、肺、動脈内、脂肪組織内、リンパ管内、筋肉内、腔内、エアロゾル、耳（例えば、点耳剤を介して）、鼻腔内、吸入、関節内、無針注射、皮下または皮内（例えば、経皮）送達を含む。持続注入に関しては、患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）デバイスまたは埋め込み薬物送達デバイスを用いても良い。経口、直腸または局所投与は、予防または長期処置に重要であり得る。好ましい直腸送達方法は、坐剤または浣腸洗浄剤としての投与を含む。

医薬製剤は、都合良く単位投与量形態で提供されてもよく、調剤の分野で周知のいずれの方法で調製されても良い。全ての方法は、本発明の化合物を１または２以上の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、組成物は、本発明の化合物を液体担体、微粉化固体担体、または両方と均一におよび密接に結合させ、そして必要であれば製品に形成することにより調製する。

投与の際、本発明の医薬製剤は、医薬的に許容される組成物において適用される。かかる調製物は通常、塩、緩衝剤、防腐剤、適合性担体、潤滑油、および任意に他の処置成分を含んでも良い。薬に用いられる場合、塩は医薬的に許容されるものであるべきであるが、医薬的に許容され無い塩をその医薬的に許容される塩の調製のために都合良く用いても良く、本発明の範囲から除かれない。かかる薬理学的および医薬的に許容される塩は、以下の酸から製造されるものを含むが、これらに限定されない：塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、パモン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸およびベンゼンスルホン酸。

当然のことながら、ＭＮＴＸ、Ｒ−およびＳ−ＭＮＴＸ、ならびに本発明の処置剤（単数または複数）に言及する場合、その塩を包含することを意味する
。かかる塩は多様であり当業者に周知である。医薬製剤において用いられる場合、塩は好ましくはヒトに用いるために、医薬的に許容される。臭化物はかかる塩の一例である。

本発明の医薬製剤は、医薬的に許容される担体中に含まれるか、希釈されても良い。本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」の用語は、ヒトまたは非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタまたはヤギなどの他の哺乳類に投与するために適した、１または２以上の適合性の固体または液体の充てん剤、希釈剤または封入物質を意味する。「担体」の用語は、活用を促進するために活性成分と組み合わされる、天然または合成の有機または無機の成分、を意味する。担体は、所望の医薬的有効性や安定性を本質的に損なう相互作用が存在しないような方法で、本発明の調製物および互いと入り交じることができる。経口投与、坐剤および非経口的投与などに適した担体処方物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Paにおいて見出すことができる。

水性処方物は、好ましくは３．０〜３．５にｐＨ調整されたキレート剤、緩衝剤、酸化防止剤および任意に等張剤を含むことができる。蒸気殺菌法および長期保存に適するような処方物の例は、同時係属アメリカ出願第10/821,811号、表題「医薬処方物」に記載される。

キレート剤は、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその誘導体、クエン酸およびその誘導体、ナイアシンアミドおよび誘導体、デソキシコール酸ナトリウムおよびその誘導体、ならびにＬ−グルタミン酸、Ｎ，Ｎ−アセト酢酸およびその誘導体を含む。

緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン、および安息香酸ナトリウムおよび安息香酸からなる群、またはこれらの組合せから選択されるものを含む。

酸化防止剤は、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルキルガレート、メタ−重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、トコフェラールおよびその誘導体、モノチオグリセロール、ならびに亜硫酸ナトリウムからなる群から選択されるものを含む。好ましい酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。

等張剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、グリセロールおよびソルビトールからなる群から選択されるものを含む。
本組成物に用いることの出来る防腐剤は、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノールおよび好ましくは塩化ベンザルコニウムを含む。典型的に、防腐剤は約２重量％までの濃度で組成物に存在する。しかしながら、防腐剤の正確な濃度は目的の用途に依存して変化し、当業者は容易に判断できる。

本発明の化合物は、好ましくはマンニール、またはラクトース、デキストロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリジンなどの凍結防止剤の存在下で、凍結乾燥組成物に調製できる。６．０以下の再構成ｐＨをもたらす凍結防止剤が好ましい。本発明はしたがって、本発明の処置剤（単数または複数）の凍結乾燥製剤を提供する。調製物は、好ましくは水中において中性または酸性である、マンニトールまたはラクトースなどの凍結防止剤を含むことができる。

薬剤の経口、非経口および坐剤処方物は周知であり、市販されている。本発明の処置剤（単数または複数）を、かかる周知の処方物に加えることができる。かかる処方物において溶液または半固体溶液で混ぜ合わせることができ、かかる処方物内に懸濁液で提供することができ、またはかかる処方物内に粒子で含むこともできる。

発明の治療剤（単数または複数）および任意に１または２以上の他の活性薬剤を含む製品を、経口製剤として構成することができる。経口投薬は、液体、半固体または固体であり得る。オピオイドを任意に経口製剤に含んでも良い。経口製剤を、本発明の処置剤（単数または複数）を他の薬剤（および／またはオピオイド）の前、後または同時に放出するように構成してもよい。経口製剤を、本発明の処置剤（単数または複数）および他の薬剤を胃で完全に放出するか、一部を胃で放出し一部を腸で放出するか、腸で放出するか、結腸で放出するか、一部を胃で放出するか、または完全に結腸で放出するように構成してもよい。

経口製剤を、本発明の処置剤（単数または複数）の放出を胃または腸に制限しながら、他の活性剤の放出をそれほど制限しないか本発明の処置剤（単数または複数）とは異なるように制限することによって構成してもよい。例えば、本発明の治療剤（単数または複数）は、他の剤を最初に放出し、本発明の処置剤（単数または複数）が胃を通過し腸へ至った後にのみ本発明の処置剤（単数または複数）を放出するピルまたはカプセル内に含まれた、腸溶性コーティングのコアまたはペレットであってもよい。

本発明の治療剤（単数または複数）は持続放出材料内にあってもよく、本発明の治療剤（単数または複数）を消化管を通して放出し、そして他の薬剤を同じまたは異なるスケジュールで放出する。本発明の治療剤（単数または複数）放出の同じ目的は、腸溶コーティング本発明の治療剤（単数または複数）と組み合わせた本発明の治療剤（単数または複数）の即時放出で達成することができる。これらの場合において、他の剤を、胃で、消化管を通して、または腸のみで、即座に放出することができる。

これらの異なる放出プロファイルを達成するために有用な材料は、当業者に周知である。即時放出は、胃で溶解する結合剤を有する従来のタブレットによって得られる。胃のｐＨで溶解するコーティングまたは高温で溶解するコーティングは、同じ目的を達成する。腸でのみの放出は、腸のｐＨ環境において溶解する（しかし胃では溶解しない）ｐＨ感受性コーティングのような従来の腸溶コーティングまたは時間とともに溶解するコーティングを用いて達成する。消化管を通しての放出は、持続放出材料、および／または即時放出システムと持続性および／または遅延性の計画的放出システム（例えば、異なるｐＨで溶解するペレット）との組合せを用いて達成する。

発明の治療剤（単数または複数）を最初に放出することが望ましい場合において、本発明の治療剤（単数または複数）を徐放処方物の表面に、かかるコーティングに適し、本発明の治療剤（単数または複数）の放出を可能にするために適したあらゆる医薬的に許容される担体において、例えば通常徐放のために用いられる温度感受性の医薬的に許容される担体において、コーティングすることができる。体内に入れられた場合に溶解する他のコーティングは、当業者に周知である。

本発明の治療剤（単数または複数）は、徐放処方物を通して完全に混合されてもよく、それによって、これは別の剤の前、後または同時に放出される。本発明の治療剤（単数または複数）は遊離、すなわち処方物の材料中で可溶性であってもよい。本発明の治療剤（単数または複数）は、処方物の材料全体に分散したワックスコーティングしたマイクロペレットなどの小胞の形態であってもよい。コーティングしたペレットは、温度、ｐＨなどに基づいて、本発明の治療剤（単数または複数）を即座に放出するために形作ることができる。

ペレットを、本発明の治療剤（単数または複数）の放出を遅らせ、本発明の治療剤（単数または複数）がその効果を発揮する前に他の薬剤を一定期間作用させるように構成することができる。本発明ペレットの治療剤（単数または複数）は、先行技術の、当業者に周知の材料を用いて、一次放出速度またはシグモイド放出速度を示すパターンを含む、事実上あらゆる持続放出パターンで本発明の処置剤（単数または複数）を放出するように構成することもできる。

本発明の治療剤（単数または複数）を徐放処方物内のコア内に含むことも出来る。コアは、１またはあらゆる組合せの、ペレットに関して上記した特性を有してもよい。本発明の治療剤（単数または複数）は、例えば、材料でコーティングされるコア中にあっても、材料内に分散していても、材料にコーティングされても、または材料にもしくは材料にわたって吸着されてもよい。

当然のことながらペレットまたはコアは事実上どのタイプであってもよい。放出材料でコーティングされた薬物、材料に散在する薬物 、材料に吸着された薬物などでありえる。材料は浸食可能であっても浸食不可能であってもよい。

本発明の処置剤（単数または複数）は粒子で提供されてもよい。本明細書において粒子とはナノまたはマイクロ粒子(またはある場合はより大きいもの)を意味し、これは明細書に記載されるように本発明の処置剤（単数または複数）または他の剤の全体または一部を構成できる。粒子は、腸溶コーティングを含むがこれに限定されないコーティングに囲まれたコアにおける治療剤（単数または複数）を含んでもよい。処置剤（単数または複数）は粒子全体にわたって分散してもよい。

処置剤（単数または複数）は粒子に吸着されても良い。粒子は、０次放出、１次放出、２次放出、遅延放出、持続放出、即時放出およびこれらのあらゆる組合せなどを含む、あらゆる速度式のものであっても良い。粒子は、治療剤（単数または複数）に加えて、薬学および医薬の分野で通常的に用いられるあらゆる材料を含んでもよく、これは浸食可能、浸食不不可能、生物分解可能、または生物分解不可能な材料またはこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。粒子は、溶液中または半固体状態におけるアンタゴニストを含むマイクロカプセルであってもよい。粒子は事実上あらゆる形状であり得る。

生物分解不可能および生物分解可能なポリマー材料の両方を治療剤（単数または複数）を送達するための粒子の製造に用いることが出来る。かかるポリマーは天然または合成ポリマーでありえる。ポリマーは、放出が望まれる時間に基づいて選択する。特定の目的の生体接着ポリマーは、H.S. Sawhney, C.P. Pathak and J.A. Hubell in Macromolecules, (1993) 26:581-587に記載される生体内分解性ヒドロゲルを含み、この教示は本明細書に組み込まれる。

これらは、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）を含む。

治療剤（単数または複数）は、徐放システムに含まれてもよい。「徐放（controlled release)」の用語は、処方物からの薬物放出の方法およびプロファイルが制御される処方物を含む、あらゆる薬物を指すことを意図する。これは、非即時放出処方物と同様に即時放出処方物も指し、非即時放出処方物は持続放出および遅延放出処方物を含むがこれらに限定されない。

用語「持続放出（sustained release）」（extended releaseともいう）は、従来の意味において、長期間にわたって、徐々に放出するために提供し、必須ではないが好ましくは長期間にわたる一定の薬物の血中濃度をもたらす、薬物処方物を指して用いられる。用語「遅延放出(delayed release)」は、従来の意味において、処方物の投与とそこからの薬物の放出の間に時間遅延が存在する薬物処方物を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる緩やかな放出に関連しても、しなくてもよく、したがって、「持続放出」であってもなくてもよい。これらの処方物は、あらゆる投与方法に対するものであってよい。

消化管に対して特異的な送達システムは、大まかに３つのタイプに分けられる：第一は、例えばｐＨの変化に応答して薬物を放出するように設計された遅延放出システム；第二は、あらかじめ定められた時間の後に薬物を放出するように設計された時限放出システム；そして第三は、消化管の下部における豊富な腸内細菌を利用したミクロフローラ酵素システム（例えば、結腸部向け放出処方物）である。

遅延放出システムの例は、例えば、アクリルまたはセルロースコーティング材料を用い、ｐＨ変化で溶解するものである。調製が容易なことから、かかる「腸溶コーティング」に関するたくさんの報告がなされてきた。一般的に、腸溶コーティングは、相当な量の薬物を胃で放出することなく（例えば胃において、１０％の放出、５％の放出さらには１％の放出より少ない）、胃を通過し、（おおよそ中性またはアルカリ性の腸液と触れることによって）腸管において十分に崩壊し、腸管の壁を通じて活性薬物の（能動または受動）送達を可能にするものである。

腸溶コーティングとしてコーティングが分類されるかを判断するための様々なインビトロ試験が、様々な国の薬局方において公開された。３６〜３８℃でｐＨ１のＨＣｌなどの人工の胃液と接触して、少なくとも２時間原形を保ち、そしてその後ｐＨ６．８のＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液などの人工の腸液中で３０分以内に崩壊するコーティングが一例である。かかる周知のシステムは、市販の、Behringer, Manchester University, Saale Co.によって報告されたEUDRAGIT材料などである。腸溶コーティングを、以下にさらに論じる。

時限放出システム は、Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.およびPulsincap by R. P. SchererによるTime Erosion System (TES)に代表される。これらのシステムによると、薬物放出の部位は、消化管における製剤の通過の時間によって決められる。消化管における製剤の通過は、胃内容排出時間に主に影響されるので、放出システムも時に腸溶コーティングされる。

腸内細菌を利用したシステムは、Ohio University (M. Saffran, et al., Science, Vol. 233: 1081 (1986))のグループおよびUtah University (J. Kopecek, et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992))のグループによって報告された、腸内細菌から生成されるアゾ還元酵素による芳香族アゾポリマーの分解を利用するもの；およびHebrew University (PCT出願に基づく未審査公開の日本特許出願番号5-50863)のグループおよびFreiberg University (K. H. Bauer et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S218 (1993))のグループによって報告された、腸内細菌のベータ−ガラクトシダーゼによる多糖の分解を利用したものに分類することができる。さらに、Teikoku Seiyaku K. K. (未審査公開の日本特許出願番号4-217924および未審査公開の日本特許出願番号 4-225922)による、キトサナーゼによるキトサン分解を利用したシステムも含まれる。

腸溶コーティングは典型的に、必須ではないが、ポリマー材料である。好ましい腸溶コーティング材料は、生体内分解性のポリマー、徐徐に加水分解するポリマーおよび／または徐徐に水に溶解するポリマーを含む。「コーティング量」またはカプセル当たりのコーティング剤の相対量は、一般的に摂取から薬物放出までの期間を定める。いずれのコーティングも、コーティング全体がｐＨ約５未満の胃腸液において溶解しないがｐＨ約５以上で溶解するように、十分な厚さに適用するべきである。

ｐＨ依存溶解プロファイルを示すアニオン性ポリマーを、本発明の実施における腸溶コーティングとして用いることが出来ると予想される。特定の腸溶コーティング材料の選択は以下の特性に依存する：胃での溶解および分解への耐性；胃内での胃液および薬物／担体／酵素に対する不透性；目的腸部での速やかな溶解および分解の能力；保管の間の物理的および化学的安定性；非毒性；コーティングとしての適用の容易性（基質に優しい）；および経済的実用性。

好適な腸溶コーティング材料は、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリテート（trimellitate）セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メチルアクリル酸アンモニウム、酢酸エチル、メタクリル酸メチル、および／またはメタクリル酸エチルから形成されるもの（例えば、商品名をEUDRAGITとして販売されるコポリマー）；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、フタル酸ポリビニルアセテート、クロトン酸ビニルアセテートコポリマー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー；ならびにセラック（精製ラック）を含むが、これらに限定されない。

異なるコーティング材料の組合せを使用してもよい。本明細書における使用のための周知の腸溶コーティング材料は、Rohm Pharma（ドイツ）から商品名EUDRAGITとして市販のアクリル酸ポリマーおよびコポリマーである。EUDRAGITのシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥのコポリマーは、有機溶媒中で可溶化されたもの、水性懸濁液、または乾燥粉末として市販されている。EUDRAGITのシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳのコポリマーは、胃腸管内で不溶性であるが透過性であり、持続放出（extended release）のために主に使用される。EUDRAGITのシリーズＥコポリマーは、胃内で溶解する。EUDRAGITのシリーズＬ、L-30DおよびＳのコポリマーは、胃内では不溶性であり、小腸で溶解し、したがって本明細書において最も好ましい。

具体的なメタクリル酸コポリマーは、EUDRAGIT L、特にL-30DおよびEUDRAGIT L 100-55である。EUDRAGIT L-30Dにおいて、エステルに対する遊離のカルボキシル基の比は、およそ１：１である。さらに、コポリマーは、５．５以下のｐＨ、一般的に１．５〜５．５、すなわち、上部消化管において一般的に存在するｐＨを有する胃腸液中で不溶性であるが、５．５以上のｐＨ、すなわち下部消化管で一般的に存在するｐＨでは容易に可溶性であるか部分的に可溶性であることが知られている。別の特定のメタクリル酸ポリマーは、EUDRAGIT Sであり、これは、エステルに対する遊離カルボキシル基の比がおよそ１：２であることにおいてEUDRAGIT L-30Dと異なる。EUDRAGIT Sは、５．５より低いｐＨで不溶性であるが、EUDRAGIT L-30Dとは異なり、小腸においてのような５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する胃腸液中で殆ど溶解しない。

コポリマーは、ｐＨ７．０以上、すなわち、結腸において一般的に見出されるｐＨで可溶性である。EUDRAGIT Sを、単独で大腸における薬物送達を提供するためのコーティングとして使用してもよい。あるいは、EUDRAGIT Sは、ｐＨ７より低い腸液中で殆ど溶解しないので、活性剤を腸管の多様な区域へ送達するために処方され得る遅延放出組成物を提供するために、ｐＨ５．５より高い腸液中で可溶性のEUDRAGIT L-30Dと組み合わせて使用してもよい。EUDRAGIT L-30Dが多く使用されるほど、放出および送達がより近部で始まり、EUDRAGIT Sが多く使用されるほど、放出および送達がより末端で始まる。当業者は、EUDRAGIT L-30DおよびEUDRAGIT Sを、類似のｐＨ可溶性の特徴を有する他の薬学的に受容可能なポリマーで置換してもよいことを理解する。本発明の特定の態様において、好ましい腸溶性コーティングは、ACRYL-EZE（登録商標）（メタクリル酸コポリマー型Ｃ；Colorcon，West Point，PA）である。

腸溶コーティングは、薬物放出が一般的に予測可能な位置で達成されるような活性剤の徐放を提供する。腸溶コーティングはまた、口腔、咽頭、食道、および胃の上皮および粘膜組織への、ならびにこれらの組織と関連する酵素への、処置剤および担体の暴露を予防する。したがって、腸溶コーティングは、活性剤、担体および患者の内部組織を、所望の送達の部位での薬物放出に先立つ有害な事象から保護することに役立つ。さらに、本発明のコーティングされた材料は、薬物吸収、活性剤保護および安全性の至適化を可能にする。消化管内の多様な領域での活性剤の放出を目的とする多重腸溶コーティングは、さらにより効果的で持続的な改善された消化管を通しての送達を可能にする。

コーティングは、胃液の浸透を可能にする孔および亀裂の形成を予防するために、可塑剤を含有してもよく、通常含有する。好適な可塑剤は、クエン酸トリエチル（citroflex ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル（citroflec a2）、carbowax 400（ポリエチレングリコール400）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド類、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含むが、これらに限られない。特に、アニオン性カルボン酸アクリル酸ポリマーは、通常、およそ１０％〜２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルやトリアセチンを含む。コーティングはまた、コーティング材料を可溶化または分散させるために、ならびにコーティングの性能およびコーティングされた製品を改善するために、他のコーティング賦形剤、例えば、粘着低下剤（detackifier）、消泡剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、酸および塩基）を含んでもよい。

コーティングは、処置剤（単数または複数）の粒子、処置剤（単数または複数）のタブレット、処置剤（単数または複数）を含有するカプセルなどに、従来のコーティングの方法および設備を用いて適用することができる。例えば、腸溶コーティングコーティング用のパン（pan）、無気噴霧技術、流動床コーティング設備などを用いて、カプセルに適用できる。コーティングされた投与形態を調製するための材料、設備、およびプロセスに関する詳細な情報は、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets、Liebermanら編（New York: Marcel Dekker, Inc., 1989）およびAnselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed.（Media, PA: Williams & Wilkins, 1995）において見出すことができる。コーティングの厚みは、上記の通り、経口投与形態が下部腸管内の所望の局所送達の部位に届くまで完全であり続けることを保証するために十分でなければならない。

別の態様において、本発明の処方物を内包する腸溶性コーティングされた浸透圧によって活性化されるデバイスを含む薬物投与形態が提供される。この態様において、薬物含有処方物を、小さい開口部を含む半透性の膜または障壁中にカプセル化する。いわゆる「浸透圧ポンプ」薬物送達デバイスに関して当該分野において公知であるように、半透性膜は、両方向に水を通過させるが、薬物は通過させない。したがって、デバイスが水性の液体に暴露される場合、デバイスの内部と外部との浸透圧の差に起因して、水はデバイス内へ流入する。水がデバイスに流入すると、内部の薬物含有処方物は、開口部を通って外へ「ポンプ」される。水の流入および薬物流出の速度は、デバイスの開口部の組成および大きさによって制御され得る。

半透性膜に好適な材料は、ポリビニルアルコール、塩酸ポリビニル、半透性ポリエチレングリコール類、半透性ポリウレタン類、半透性ポリアミド類、半透性スルホン酸ポリスチレン類およびポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）、およびセルロース性ポリマー類、例えば、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、プロピオン酸セルロース、プロピオン酸セルロースアセテート、ブチル酸セルロースアセテート、三吉草酸セルロース、セルローストリルメート（trilmate）、三パルミチン酸セルロース、三オクタノン酸セルロース、三プロピオン酸セルロース、二コハク酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、セルロースジシレート（dicylate）、コハク酸セルロースアセテート、プロピオン酸セルロースアセテートオクタノン酸セルロースアセテート、吉草酸パルミチン酸セルロース、ヘプタン酸セルロースアセテート、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセタール、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテートおよびエチルセルロースを含むがこれらに限定されない。

別の態様において、本発明の処方物を内包する持続放出コーティングされたデバイスを含む薬物投与形態を提供する。この態様において、薬物含有処方物を、持続放出性膜またはフィルム中に被包する。膜は、上記の通り半透性である。半透性膜は、コーティングされたデバイス内部に水を通過させて薬物を溶解させる。溶解した薬物溶液は、半透性膜を通って拡散する。薬物放出の速度は、コーティングされたフィルムの厚さに依存し、薬物の放出は、ＧＩ管の任意の部分において開始させることができる。かかる膜に好適な膜材料は、エチルセルロースである。

別の態様において、本発明の処方物を内包する持続放出性デバイスを含む薬物投与形態を提供する。この態様において、薬物含有処方物は、持続放出性ポリマーと均質に混合される。これらの持続放出性ポリマーは、高分子量の水溶性ポリマーであり、水と接触した場合、膨張して、水が内部に拡散して薬物を溶解するためのチャネルを作る。ポリマーが膨張して水に溶解すると、より多くの薬物が溶解のための水に曝される。かかるシステムは、一般的に持続放出性マトリックスと呼ばれる。かかるデバイスに好適な材料は、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースを含む。

別の態様において、本発明の持続放出処方物を内包する腸溶コーティングされたデバイスを含む薬物投与形態が提供される。この態様において、上記の薬物含有生成物は、腸溶性ポリマーでコーティングされる。かかるデバイスは胃においてはいかなる薬物も放出せず、デバイスが腸に到達すると腸溶性ポリマーが初めて溶解して、その後でのみ薬物の放出が開始される。薬物放出は、持続放出性の様式において行われる。

腸溶性コーティングされ、浸透圧によって活性化されるデバイスは、従来の材料、方法、および設備を用いて製造することができる。例えば、浸透圧によって活性化されるデバイスは、第一に、医薬的に許容されるソフトカプセル中に、前に記載される本発明の化合物の液体または半固体の処方物を被包することによって作ることができる。この内側のカプセルを、次いで、半透性膜組成物（例えば、セルロースアセテートおよびポリエチレングリコール4000を、好適な溶媒、例えば、塩化メチレン−メタノール混合物中に含む）で、例えば、気圧式装置を使用して、十分に厚い積層、例えば、約０．０５ｍｍ、が形成されるまでコーティングする。半透性積層カプセルを、次いで、従来の技術を用いて乾燥させる。次いで、所望の直径（例えば、０．９９ｍｍ）を有する開口部を、例えば機械穿孔、レーザー穿孔、機械断裂、またはゼラチン栓などの腐食可能なエレメントの腐食を用いて、半透性積層カプセルの壁を通して提供する。

次いで、浸透圧によって活性化されるデバイスを、上記のように腸溶性コーティングしても良い。液体または半固体の担体ではなくむしろ固体の担体を含有する浸透圧によって活性化されるデバイスについては、内側のカプセルは随意である；即ち、半透性膜は、直接的に担体薬物組成物の周囲に形成することができる。しかしながら、浸透圧によって活性化されるデバイスの薬物含有処方物における使用に好ましい担体は、溶液、懸濁液、液体、非混合性液、エマルジョン、ゾル、コロイドおよび油である。特に好まし担体は、液体または半固体の薬物処方物を含有する腸溶性コーティングされたカプセルに用いられるものを含むが、これらに限定されない。

セルロースコーティングは、フタル酸セルロースアセテートおよびセルロースアセテートトリメリテート；メタクリル酸コポリマー類、例えば、メチルアクリル酸から誘導されるコポリマーおよびそれらのエステル類であって、少なくとも約４０％のメチルアクリル酸を含むもの；ならびに特にフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのものを含む。メチルアクリル酸は、分子量１００，０００ダルトン以上の分子量のものであって、例えば、約１：１の比におけるメチルアクリル酸およびメチルまたはエチルメチルアクリル酸に基づくものを含む。代表的な製品として、Rohm GmbH（ダルムシュタット、ドイツ）から市販されているEndragit L、例えば、L 100-55が挙げられる。代表的なフタル酸セルロースアセテートは、１７〜２６％のアセチル含有量、および３０〜４０％のフタル酸含有量を有し、粘度は４５〜９０ｃＰである。代表的なセルロースアセテートトリメリテートは、１７〜２６％のアセチル含有量、および２５〜３５％のトリメリテート含有量を有し、粘度はおよそ１５〜２０ｃＳである。セルロースアセテートトリメリテートの例は、市販の製品CAT（Eastman Kodak Company、USA）である。

フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、典型的には、２０，０００〜１３０，０００ダルトンの分子量を有し、５〜１０％のヒドロキシプロピル含有量、１８〜２４％のメトキシ含有量、および２１〜３５％のフタル酸含有量を有する。フタル酸セルロースアセテートの例は、市販の製品ＣＡＰ（Eastman Kodak、Rochester N.Y.、USA）である。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例は、Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japanから入手可能な６〜１０％のヒドロキシプロピル含有量、20-24%のメトキシ含有量、21-27%のフタル酸含有量、８４，０００ダルトンの分子量を有し、ＨＰ５０の商品名で販売される市販の製品、ならびに、各々５〜９％、１８〜２２％および２７〜３５％の、ヒドロキシプロピル含有量、メトキシ含有量およびフタル酸含有量、ならびに７８，０００ダルトンの分子量を有し、ＨＰ５５の商品名で同じ供給者から入手可能な市販の製品である。

処置剤を、カプセル中で、コーティングしてまたはコーティングしないで提供してもよい。カプセル材料は、硬質または軟質のいずれであってもよく、当業者に理解されるように、典型的には、ゼラチン、デンプン、またはセルロース性の材料などの無味で容易に投与される水溶性化合物を含有する。カプセルは、好ましくはゼラチン帯などで密封される。例えば、カプセル化医薬剤の調製のための材料および方法を記載するThe Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)を参照。

本発明の処置剤（単数または複数）を含有する生成物を、坐剤として形成してもよい。本発明の処置剤（単数または複数）を、処置剤（単数または複数）の相対的放出に好ましい影響を与えるように、坐剤中または坐剤上のどこに位置させてもよい。放出の性質はまた、所望の通り、ゼロ次であっても、一次であっても、またはシグモイドであってもよい。

坐剤は、直腸を介する投与のために意図される医薬の固形投与形態である。坐剤は、体腔（約９８．６°Ｆ）中で融解、軟化、または溶解し、それによって含有される医薬を放出するように配合される。坐剤の基剤は、安定、非刺激性、化学的不活性、および生理学的不活性であるべきである。多数の市販の坐剤は、カカオバター、ココナッツ油、パーム穀粒油などの油性または脂性のベース材料を含み、これらは、しばしば室温で融解または変形し、保冷または他の保存の制限を必要とする。Tanakaらへの米国特許第4,837,214号は、２０またはそれより小さいヒドキシル値を有し、８〜１８炭素原子を有する脂肪酸のグイセリドを含有する、８０〜９９重量％のラウリン酸型の脂質を、１〜２０重量％の脂肪酸のジグリセリド（エルカ酸が例である）と組み合わせて含む、坐剤の基剤を記載する。これらの型の坐剤の有効期限は、分解に起因して制限される。他の坐剤の基剤は、アルコール、界面活性剤などを含有し、これらは融点を上昇させるが、また、医薬の吸収の低下、および局所粘膜の刺激に起因する副作用をもたらし得る（例えば、Hartelendyらへの米国特許第6,099,853号、 Ahmadらへの米国特許第4,999,342号、およびAbidiらへの米国特許第4,765,978号を参照）。

本発明の医薬坐剤組成物において使用される基剤は、一般に、主成分としてトリグリセリド、ココアバター、パーム油、パーム穀粒油、ココナッツ油、ヤシ油（fractionated coconut oil）、ラードおよびWITEPSOL（登録商標）、ラノリンおよび還元ラノリンなどのワックス；VASELINE（登録商標）、スクアレン、スクアランおよび液体パラフィンなどの炭化水素；カプリル酸、ラウリル酸、ステアリン酸およびオレイン酸などの長鎖および中鎖の脂肪酸；ラウリルアルコール、セタノールおよびステアリン酸アルコールなどの高級アルコール；ステアリン酸ブチルおよびマロン酸ジラウリルなどの脂肪酸エステル；トリオレインおよびトリステアリンなどの中鎖から長鎖のグリセリンのカルボン酸エステル；グリセリンアセトアセテートなどのグリセリン置換カルボン酸エステル；ならびにマクロゴール類およびセトマクロゴールなどのポリエチレングリコールおよびその誘導体を含む油および脂質を含む。これらは、単独で、または二つ以上の組み合わせのいずれかで使用することができる。所望の場合、本発明の組成物は、坐剤において通常用いられる表面活性剤、着色剤などをさらに含んでもよい。

本発明の医薬組成物は、前もって決定された量の活性成分、吸収補助剤および必要に応じて基剤などを、スタラーまたは製粉機において、必要であれば高温で、均質に混合することによって調製することができる。生じる組成物を、例えば、混合物を鋳型で成型（cast）することによって、またはカプセル充填機を用いてゼラチンカプセル中に形成することによって、単位投与形態の坐剤を形成する。

本発明による組成物はまた、鼻用スプレー、点鼻剤、懸濁液、ゲル、軟膏、クリームまたは散剤として投与してもよい。組成物の投与はまた、本発明の組成物を含有する鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを用いることを含んでもよい。

本発明とともに用いることができる経鼻送達システムは、水性製剤、非水性製剤およびこれらの組み合わせを含む多様な形態をとることができる。水性製剤は、例えば、水性ゲル、水性懸濁液、水性リポソーム分散剤、水性エマルジョン、水性マイクロエマルジョンおよびこれらの組み合わせを含む。非水性製剤は、例えば、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性リポソーム分散剤、非水性エマルジョン、非水性マイクロエマルジョンおよびこれらの組み合わせを含む。経鼻送達システムの種々の形態は、ｐＨを維持するための緩衝液、薬学的に受容可能な濃縮化剤、および湿潤剤を含むことができる。緩衝液のｐＨは、鼻粘膜を越えての処置剤（単数または複数）の吸収を最適化するために選択することができる。

非水性鼻用処方物に関して、処方物が哺乳動物の鼻腔に送達された場合に、そこで例えば鼻粘膜と接触する際に選択されたｐＨの範囲が達成されるように、緩衝剤の好適な形態を選択してもよい。本発明において、組成物のｐＨは、約２．０〜約６．０に維持されるべきである。組成物のｐＨが、投与の際にレシピエントの鼻粘膜に著しい刺激を引き起こさないものであることが望ましい。

本発明の組成物の粘度は、医薬的に許容される増粘剤を用いることによって、所望のレベルで維持することができる。本発明に従って用いることができる増粘剤は、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸類、アラビアゴム、キトサン類、およびこれらの組み合わせを含む。増粘剤の濃度は、選択された剤および所望の粘度に依存する。かかる剤はまた、上記の散剤処方物において使用してもよい。

本発明の組成物はまた、粘膜の乾燥を低減または予防するため、およびその刺激を予防するために湿潤剤を含んでもよい。本発明において使用することができる好適な湿潤剤は、ソルビトール、ミネラルオイル、植物油、およびグリセロール；無痛化剤；膜コンディショナー；甘味剤；およびこれらの組み合わせを含む。本組成物中の湿潤剤の濃度は、選択される剤に依存して変化する。
１または２以上の処置剤を経鼻送達システムまたは本明細書中に記載の任意の他の送達システムに組み込んでもよい。

局所投与のために処方される組成物は、液体であっても半固体（例えば、ゲル、ローション、エマルジョン、クリーム、軟膏、スプレーまたはエアロゾルが挙げられる）であっても、「有限（finite）」の担体、例えばその形態を保持する非拡散性材料（例えば、貼付剤、生体接着材料、包帯剤または絆創膏を含む）と組み合わせて提供してもよい。それは、水性であっても非水性であってもよい；それは、溶液、エマルジョン、分散剤、懸濁液または任意の他の混合物として処方してもよい。

重要な投与の様式として、皮膚、眼または粘膜への局所適用が挙げられる。したがって、典型的なビヒクルは、新体表面への医薬適用または化粧品適用に好適なものである。本明細書において提供される組成物は、患者の身体における多様な領域に局所または局所的に適用することができる。上記のように、局所適用とは、到達可能な身体表面の組織、例えば、皮膚（外側の外皮または被覆物）および粘膜（粘液を産生、分泌および／または含有する表面）に適用することを指すことを意図する。例示的な粘膜表面は、眼、口（***、舌、歯茎、頬、舌下および口蓋など）、喉頭、食道、気管支、膣および直腸／肛門の粘膜表面を含む；いくつかの態様においては、好ましくは、口、喉頭、食堂、膣および直腸／肛門である；他の態様においては、好ましくは、眼、喉頭、食道、気管支、鼻腔、および膣および直腸／肛門である。上記のように、本明細書において、局所的投与とは、身体の別々の領域、例えば、関節、軟組織領域（筋肉、腱、靱帯、眼内のまたは他の肉質の内部領域など）、または身体の他の内部領域などへの適用を指す。したがって、本明細書において使用される場合、局所的適用とは、身体の別々の領域への適用を指す。

本組成物の局所および／または局所的投与に関して、望ましい効力は、例えば、痛覚過敏部位へ実質的に到達して所望の抗痛覚過敏性の疼痛緩和をもたらすような、本発明の処置剤（単数または複数）の皮膚および／または組織への浸透を含み得る。本組成物の効力は、例えば、中枢性オピオイドによって達成されるものとほぼ同じであってよい。しかし、本明細書において詳細に考察されるように、本発明の処置剤（単数または複数）は血液脳関門を越えないと考えられるので、本発明の処置剤（単数または複数）によって達成される効力は、好ましくは、典型的に中枢性オピエートと関連する望ましくない作用、例えば、呼吸低下、鎮静、および中毒、を伴わずに得ることができる。

また、水性ビヒクルを伴う態様を含む特定の好ましい態様において、組成物はまた、２以上のヒドロキシル基を含む化合物であるグリコールを含んでもよい。組成物における使用に特に好ましいグリコールは、プロピレングリコールである。これらの好ましい態様において、グリコールは、好ましくは、組成物の全重量に基づいて０重量％より多くから約５重量％までの濃度で、組成物中に含まれる。さらに好ましくは、組成物は、約０．１重量％から約５重量％未満までのグリコールを含み、約０．５〜約２重量％がさらにより好ましい。なおより好ましくは、組成物は約１重量％のグリコールを含む。

関節内投与などの局所的内部投与のため、組成物を、好ましくは、等張性に緩衝化された食塩水などの水性ベースの媒体中で溶液または懸濁液として処方するか、または内部投与のために意図される生体適合性の支持体または生体接着物と組み合わせる。

ローションは、例えば、懸濁液、分散剤またはエマルジョンの形態であり得、１または２以上の化合物の有効濃度を含有する。有効濃度は、好ましくは、有効量をもたらすものであり、典型的には、本発明明細書において提供される１または２以上の化合物の約０．１〜５０（重量）％またはそれより高い濃度である。ローションはまた、（重量で）１％〜５０％の軟化剤およびバランス水（balance water）、好適な緩衝剤、および上記の他の剤を含んでもよい。

ヒトの皮膚への適用に適するとして当業者に公知のあらゆる軟化剤を使用することができる。これらは、以下を含むがこれらに限定されない：（ａ）ミネラルオイル、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレンおよびペルヒドロスクアラン（perhydrosqualene）を含む、炭化水素の油類およびワックス類。ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性およびアルコール可溶性のシリコーン−グリコールコポリマーを含む、シリコーンオイル類。（ｃ）植物、動物、および海洋の供給源から誘導されるものを含む、トリグリセリドの脂質類および油類。例は、ヒマシ油、紅花油、綿実油、コーン油、オリーブ油、肝油（cod liver oil）、アーモンド油、アボガド油、パーム油、ゴマ油、および大豆油を含むが、これらに限定されない。

（ｄ）アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステル類。（ｅ）エトキシ化モノステアリン酸グリセリルなどのエトキシ化グリセリド類。（ｆ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル類。脂肪酸のメチル、イソプロピルおよびブチルエステルが、本明細書において有用である。例は、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルを含むが、これらに限定されない。（ｇ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル類。その例は、ミリスチル酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルを含むが、これらに限定されない。

（ｈ）９〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸類。好適な例は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸（hydroxystearic）、オレイン酸、リノレン酸、リシノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸を含むが、これらに限定されない。（ｉ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール類、例えば、非限定的に、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル（ricinoleyl）、ベヘニル（behenyl）、エルシル（erucyl）、および２−オクチルドデシルアルコール類。（ｊ）例えば、１〜５０のエチレンオキシド基または１〜５０のプロピレンオキシド基またはこれらの混合物が結合しているラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、およびコレステロールアルコールを含むが、これらに限定されない、１０〜２０個の炭素原子のエトキシ化脂肪族アルコールを含むが、これに限定されない、脂肪族アルコールエステル類。（ｋ）エトキシ化脂肪族アルコールの脂肪酸エステル類などのエーテル−エステル類。

（ｌ）以下を含むがこれらに限定されないラノリンおよび誘導体：ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン酸（lanolate）イソプロピル、エトキシ化ラノリン、エトキシ化ラノリンアルコール類、エトキシ化コレステロール、プロポキシ化ラノリンアルコール類、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、リノレン酸ラノリンアルコール、リシノール酸（ricinoleate）ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコール類のアセテート、エトキシ化アルコール−エステル類のアセテート、ラノリンの水素化分解物、エトキシ化水素分解ラノリン、エトキシ化ソルビトールラノリン、ならびに液体および半固体のラノリン吸収基剤。

（ｍ）以下を含むがこれらに限定されない多価アルコール類およびポリエステル誘導体：プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［Ｍ．Ｗ．２０００〜４０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシ化グリセロール、プロポキシ化グリセロール、ソルビトール、エトキシ化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００〜６０００］、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２０００、５０００、ポリ（エチレンオキシド）ホモポリマー類［Ｍ．Ｗ．１００，０００〜５，０００，０００］、ポリアルキレングリコール類および誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタンジオール）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトヘキサジオールＵＳＰ（２−エチル−１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ．ｓｕｂ．１５〜Ｃ．ｓｕｂ．１８ビシナルグリコール（vicinal glycol）、ならびにトリメチルオールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体。

（ｎ）以下を含むがこれらに限定されない多価アルコールエステル類：エチレングリコールの一または二脂肪酸エステル、ジエチレングリコールの一または二脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００〜６０００］、一または二脂肪酸エステル、プロピレングリコールの一または二脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレイン酸、ポリプロピレングリコール２０００モノステアリン酸、エトキシ化プロピレングリコールモノステアリン酸、グリセリルの一または二脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシ化グリセリルモノステアリン酸、１，３−ブチレングリコールモノステアリン酸、１，３−ブチレングリコールジステアリン酸、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。

（ｏ）以下を含むがこれらに限定されないワックスエステル類：蜜蝋、鯨蝋、ミリスチル酸ミリスチル、およびステアリン酸ステアリル、ならびに以下を含むがこれらに限定されない蜜蝋誘導体：蜜蝋とエーテル−エステル類の混合物を形成する多様なエチレンオキシド含有物のエトキシ化ソルビトールとの反応生成物である、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋。（ｐ）カルナバワックスおよびカンデリラワックスを含むが、これらに限定されない植物ワックス類。（ｑ）レシチンおよび誘導体などのリン脂質類。（ｒ）コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステル類を含むが、これらに限定されない、ステロール類が。（ｓ）脂肪酸アミド、エトキシ化脂肪酸アミド、および固体の脂肪酸アルカンオールアミドなどのアミド類。

ローションは、好ましくは、（重量で）１％〜１０％、より好ましくは２％〜５％の、乳化剤をさらに含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性であってよい。十分に非イオン性である乳化剤の例は、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、１０〜２０の炭素原子を有する脂肪族アルコールであって、２〜２０モルのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドで濃縮されたもの、アルキル鎖中に６〜１２の炭素原子を有するアルキルフェノールであって、脂肪酸部分が１０〜２０個の炭素原子を含有する２〜２０モルのエチレンオキシド、エチレンオキシドの一および二脂肪酸エステル、エチレングリコールの一および二脂肪酸エステルで濃縮されたもの、ジエチレングリコール、分子量２００〜６０００のポリエチレングリコー、分子量２００〜３０００のルプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタンならびに親水性ワックスエステル類を含むが、これらに限定されない。

好適なアニオン性乳化剤は、脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウム、カリウム、およびトリエタノールアミンの石鹸であって、脂肪酸部分が１０〜２０個の炭素原子を含むものを含むが、これらに限定されない。他の好適なアニオン性乳化剤は、アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウムの硫酸アルキル、アルキルアリールスルホネート、およびアルキル部分において１０〜３０個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルスルホネートを含むが、これらに限定されない。アルキルエトキシエーテルスルホネートは、１〜５０のエチレンオキシド単位を含む。良好なカチオン性乳化剤の中では、四級アンモニウム、モルホリン（morpholinium）化合物およびピリジニウム化合物である。先の段落において記載される軟化剤の特定のものもまた、乳化特性を有する。かかる軟化剤を含有するローションを処方する場合、さらなる乳化剤は必要でないが、組成物に含めてもよい。

ローションのバランス（balance）は、水またはＣ_２もしくはＣ_３アルコール、または水とアルコールとの混合物である。ローションは、単純に全ての成分を共に混合することによって処方する。好ましくは、ロペラミドなどの化合物は、混合物中に溶解、懸濁、またはさもなくば均質に分散させる。

かかるローションの他の従来の成分を含んでもよい。かかる添加物の一つは、組成物の１重量％〜１０重量％のレベルでの増粘剤である。好適な増粘剤は、架橋されたカルボキシポリメチレンポリマー類、エチルセルロース、ポリエチレングリコール類、トラガカントガム、カラヤガム（gum kharaya）、キサンタンガム、およびベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを含むが、これらに限定されない。

クリームは、本発明の処置剤（単数または複数）の有効量を処置される組織へ送達するために有効な濃度、典型的には、約０．１％、好ましくは１％より高くから５０％より高くまで、好ましくは約３％と５０％との間で、より好ましくは約５％と１５％との間で、本発明の処置剤（単数または複数）を含むように処方され得る。クリームはまた、５％〜５０％、好ましくは１０％〜２５％の軟化剤を含み、残りは水または等張性緩衝液などの他の好適な非毒性担体である。ローションに関して上記した軟化剤を、クリーム組成物において使用してもよい。クリームはまた、上記のような好適な乳化剤を含んでもよい。乳化剤は、３％〜５０％、好ましくは５％〜２０％のレベルで、組成物中に含まれる。

溶液または懸濁液として処方されるこれらの組成物は、皮膚に適用してもよく、または、エアロゾルもしくは発泡体として処方してスプレー式（spray-on）として皮膚に適用してもよい。エアロゾル組成物は、典型的に（重量で）２５％〜８０％、好ましくは３０％〜５０％の好適な噴霧剤を含む。かかる噴霧剤の例は、塩化、フッ化、および塩化フッ化された低分子炭化水素である。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン、およびプロパンもまた、噴霧剤ガスとして使用される。これらの噴霧剤は、当該分野において理解されるように、容器の含有物を排出するために好適な量および圧力下において使用される。

好適に調製された溶液および懸濁液はまた、代表的には、眼および粘膜に適用することができる。溶液、特に眼科での使用のために意図されるものは、０．０１％〜１０％の等張性溶液として、約５〜７のｐＨで、適当な塩を用いて処方され、好ましくは、本明細書中の１または２以上の化合物を、約０．１％、好ましくは１％より高くから５０％またはそれ以上までの濃度で含む。好適な眼科用溶液は、公知である（例えば、代表的な眼科用の洗浄溶液および局所適用のための溶液を記載する米国特許第5,116,868号を参照）。かかる溶液は、約７．４に調節されたｐＨを有し、例えば、９０〜１００ｍＭの塩化ナトリウム、４〜６ｍＭの二塩基リン酸カリウム、４〜６ｍＭの二塩基リン酸ナトリウム、８〜１２ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．５〜１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５〜２．５ｍＭの塩化カルシウム、１５〜２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１０〜２０ｍＭのＤ．Ｌ．−ナトリウム、β−ヒドロキシブチレート、および５〜５．５ｍＭのグルコースを含む。

ゲル組成物は、単純に、好適な増粘剤を先に記載した溶液または懸濁液の組成物に混合することによって処方することができる。好適な増粘剤の例は、ローションと関連して先に記載した。
ゲル化組成物は、本発明の処置剤の有効量を含み、典型的には、約０．１〜５０重量％またはそれ以上の間の濃度での本明細書において提供される１または２以上の化合物；約５％〜７５％、好ましくは１０％〜５０％の前記のような有機溶媒；０．５％〜２０％、好ましくは１％〜１０％の増粘剤；バランス（balance）は、水または他の水性もしくは非水性担体、例えば、有機性液体、または担体の混合物などである。

処方物は、定常状態血漿レベルを作るために構築して準備してもよい。定常状態血漿レベル濃度は、当業者に公知であるように、ＨＰＬＣ技術を用いて測定することができる。定常状態は、薬物アベイラビリティの速度が循環からの薬物除去の速度と等しい場合に達成される。典型的な処置設定において、本発明の処置剤（単数または複数）は、周期的投与レジメンまたは一定注入レジメンを用いてのいずれかで、患者に投与される。血漿における薬物の濃度は、投与の開始の直後に上昇する傾向があり、細胞および組織中への分布によって、代謝によってまたは排出によって薬物が循環から除去されるにつれて、時間とともに低下する傾向がある。

定常状態は、平均薬物濃度が長期間一定であり続ける場合に得られる。間欠的投与の場合において、薬物濃度周期のパターンは、用量間の各間期において同一に繰り返され、平均濃度は一定であり続ける。一定注入の場合において、平均薬物濃度は、一定であり続け、変動は非常に小さい。定常状態の達成は、血漿中の薬物の濃度を、周期が用量ごとに同一に繰り返されることを検証できるように、少なくとも一周期の投与に渡って測定することによって決定する。典型的には、間欠的投与レジメンにおいて、定常状態の維持は、別の用量の投与の直前での一周期の連続的なトラフでの薬物濃度を決定することによって検証することができる。濃度の変動が低い一定注入レジメンにおいて、定常状態は、任意の２回の薬物濃度の連続測定によって検証することができる。

図８は本発明のキットを示す。キット１０は、オピオイドタブレットを含むバイアル１２を含む。キット１０は、胃でＲ−ＭＮＴＸを即座に放出するように構成および整えられたペレットを含むＲ−ＭＮＴＸタブレットを含むバイアル１４も含む。キットは、便秘である被験体またはペンぴまたは胃腸不動の症状を有する被験体にタブレットを投与するための使用説明書２０も含む。使用説明書は、Ｒ−ＭＮＴＸがＳ−ＭＮＴＸの存在しない純粋なＲ−ＭＮＴＸであることを示す証印、例えば文章を含む。

本発明のある側面において、キット１０は、任意にまたは代替え的に医薬製剤バイアル１６、および医薬製剤希釈剤バイアル１８を含むことができる。医薬製剤のための希釈剤を含むバイアルは任意的である。希釈剤バイアルは、Ｒ−ＭＮＴＸの濃縮液または凍結乾燥粉末でありえるものを希釈するために、生理食塩水などの希釈剤を含む。使用説明書は、特定量の濃縮医薬製剤と特定量の希釈剤を混合するための指示を含むことができ、それによって注射または注入のための最終処方物を調製する。使用説明書２０は、有効量のＲ−ＭＮＴＸで患者を処置するための指示を含むことが出来る。調製物を含む容器は、この容器がボトル、隔膜を有するバイアル、隔膜を有するアンプル、輸液バッグなどであれ、調製物が高圧蒸気滅菌処理さもなければ殺菌された場合に色を変える従来のマークなどのさらなる証印を含むことができる。

本発明は、その適用を、以下の記載に記述されるまたは図に示される説明の詳細および構成要素の配列に限定されない。本発明は、他の態様および多様な方法において実施および実行されることが可能である。また、本明細書において使用される語法および専門用語は、説明のためのものであり、限定するものとしてみなされるべきではない。本明細書における、「含む（including）」、「含む（comprising）」、または「有する（having）」、「含有する（containing）」、「伴う（involving）」およびそれらの変化形は、以下に列挙される事項およびそれらの等価物ならびにさらなる事項を包含することを意味する。

例
例１
Ｒ−およびＳ−ＭＮＴＸのＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析を、以下の方法を用いた、Varian Starソフトウェアによって制御されるVarian ProStar ＨＰＬＣで行った：
ＨＰＬＣ方法Ｉ
カラム： Luna C18(2)、１５０×４．６ｍｍ、５μ
流速： １ｍＬ／分
検出： ＵＶ＠２３０ｎｍ

移動相Ａ＝０．１％水性ＴＦＡ
移動相Ｂ＝０．１％メタノールＴＦＡ
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸

ＨＰＬＣ方法ＩＩ
クロマトグラフィーの条件およびパラメーター：
分析カラムの説明：Phenomenex Inertsil ODS-3 １５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ；
カラム温度：５０．０℃；流速：１．５ｍＬ／分；注入量：２０μＬ；検出波長：２８０ｎｍ 移動層：Ａ＝水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ（９５：５：０．１％；ｖ／ｖ／ｖ） Ｂ＝水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ（３５：６５：０．１％；ｖ／ｖ／ｖ）
分析時間：５０分
定量限界：０．０５％
検出限界０．０２％

移動相Ａ（水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ：：９５：５：０．１％，ｖ／ｖ／ｖ）
移動相Ｂ（水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ：：３５：６５：０．１％，ｖ／ｖ／ｖ）
ＭｅＯＨ＝メタノールＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸

Ｒ−ＭＮＴＸの合成および精製を、上記のＨＰＬＣプロトコルを用いて観測した。Ｓ−ＭＮＴＸは、上記のＨＰＬＣ条件を用いて、Ｒ−ＭＮＴＸから区別する。標準物質として用いるための真の（authentic）Ｓ−ＭＮＴＸは、本明細書に記載のプロトコルを用いて製造されてもよい。典型的なＨＰＬＣ流出入において、Ｓ−ＭＮＴＸは、Ｒ−ＭＮＴＸが溶出する約０．５分前に溶出する。Ｓ−ＭＮＴＸの保持時間はおよそ９．３分である；Ｒ−ＭＮＴＸの保持時間は約９．８分である。

図２に図解するように、ＭＮＴＸのＳ体およびＲ体は、ＨＰＬＣクロマトグラムにおいてはっきりと区別することができる。図３は、０．１重量％の真のＳ体を９９．５重量％の真のＲ体に加えた混合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。図４は、１．０重量％の真のＳ体を９９．０重量％の真のＲ体に加えた混合物のクロマトグラムである。図５は、３．０重量％の真のＳ体を９８．０重量％の真のＲ体に加えた混合物のクロマトグラムである。これは、出願人らが、高純度Ｒ−ＭＮＴＸを３−Ｏ−保護−ナルトレキソンから合成し精製するための立体選択的なプロトコルについて考案し試験することを、初めて可能にした。

例２
Ｒ−ＭＮＴＸの立体選択的合成
例２の合成スキームを図６に示す。
一般：全ての無水反応を炉乾（１３０℃）ガラス製品において、乾燥窒素（Ｎ_２）の雰囲気下で行った。全ての市販の試薬および溶媒は、さらなる精製なしに使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Varian GeminiまたはVarian Mercury 300 MHzスペクトロメータのいずれかを用いて得た。質量スペクトルは、Finnigan LCQで測定した。HPLC純度は、Waters 717 AutosamplerおよびWaters 996 Photodiode Array Detectorを用いて測定した。

３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソン（２）。
化合物（１）（１．６２ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）溶液へ、０℃でトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間、０℃で撹拌した後、塩化イソブチリル（１．０５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）（ａｑ）（７０ｍＬ）および３０ｍｌのＨ_２Ｏでクエンチした。反応物を塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、塩水（１３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）（５０ｇ）で乾燥し、真空内で濾過し濃縮した。粗製品をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラムサイズ４０Ｘ４５０ｍｍ，シリカゲルを４０Ｘ１９０ｍｍ充填したもの）（９．８：０．２→９．６：０．４→９．４：０．６ＣＨ_２Ｃ_ｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物（２）（１．５ｇ７６．８％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３−イソブチリル），１．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３−イソブチリル），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−シクロプロピル），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２−シクロプロピル），０．１８−０．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−シクロプロピル）．１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０７．６（ＣＯ），１７４．７（ＣＯＯ／Ｐｒ）１４７．８，１３２．８，１３０．１，１３０．０，１２２．８，１１９．２，９０．５，７０．０，６１．９，５９．２，５０．６，４３．４，３６．１，３３．８，３１．２，３０．７，２２．９，１９．０，１８．９，９．４，４．０，３．８．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１２．

３−Ｏ−イソブチリル−Ｎ−メチルナルトレキソンヨウ化物塩（３）。
化合物（２）（６８９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）をスパチュラでガラス圧力容器へ移動した。容器をマニホールドにおいて５分間窒素で穏やかにパージし、高真空で真空にした。真空が一定となったとき場合、容器の下部を液体窒素に浸した。ヨウ化メチル（９７３ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）をマニホールド上の別のフラスコへ窒素雰囲気中に分注し、液体窒素で凍結した。凍結ヨウ化メチル容器を高真空下で真空にした。主マニホールドチャンバーを高真空ポンプから分離した。ヨウ化メチルを周辺温度まで加温させ、液体窒素冷却した３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソンに主チャンバーを介して昇華させた。

昇華が完了すると、窒素をガラス圧力容器へゆっくりと浸出させた。そして容器を密封し、マニホールドから外し、８８〜９０℃で１７時間油槽で加熱した。窒素を容器に流れ込ませる前に、容器を周辺温度まで冷却させた。そして容器を高真空下で真空にし、不反応ヨウ化メチルの残留物を取り除き、白色固体を得た。固体のサンプルを^１Ｈ ＮＭＲ分析のために取り除いた。これは優れた生成物への変換を示した。生成物の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）［ジクロロメタン／メタノール９：１（ｖ／ｖ），順相シリカ，ＵＶ検出］は、出発材料（２）（Ｒ_ｆ＝０．８）の痕跡および拡散領域（Ｒ_ｆ＝０〜０．４）を示した。

固体をジクロロメタン／メタノール（４：１、最小体積）に溶解し、シリカゲルカラム（超高純度シリカゲル、ジクロロメタン中に２２ｇ、床寸法：２００ｍｍｘ２０ｍｍ内径）に適用した。カラムは以下のように溶出した：
ジクロロメタン／メタノール９８：２（３００ｍｌ）
ジクロロメタン／メタノール９７：３（３００ｍｌ）
ジクロロメタン／メタノール９４：６（２００ｍｌ）
ジクロロメタン／メタノール９２：８（４００ｍｌ）

分画をＴＬＣ［ジクロロメタン／メタノール９：１（ｖ／ｖ），順相シリカ，ＵＶ検出］で分析した。主成分のみを含んでいる分画（Ｒ_ｆ＝０．４）を混ぜ合わせてメタノールで共にリンスし、濃縮し、８６７ｍｇの白色固体を得た。これは３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソンに基づいて９１％の収率を表す。^１Ｈ ＮＭＲは一貫している。

Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物／ヨウ化物塩（４）。
化合物（３）（８６２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍｌ）に溶解した。この混合物に滅菌水（１１．５ｍｌ）を加え、続けて４８％水性臭化水素酸（１．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌し、油槽で６４〜６５°Ｃで６．５時間加熱した。（メタノールに分散した）反応混合物のサンプルのＴＬＣ分析は、残留した出発材料（３）（Ｒ_ｆ＝０．４）を示さず、Ｒ_ｆ＝０〜０．１５での材料への変換を示した。混合物を２２〜２５℃のバスを有する回転型蒸発器で、およそ１ｍｌの油性液体が残るまで濃縮した。アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、混合物を再濃縮した。１０ｍｌのアセトニトリルを用いて、これを更に３回繰り返し、ジンジャー色のクリスプな発泡体（５９０ｍｇ，８６％粗収率）を得た。

アニオン交換樹脂カラムの調製。
３０ｇのＡＧ １−Ｘ８樹脂を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）カラム（２０ｍｍ内径）に、１００ｍｌの水を用いて充填し、樹脂スラリーを作った。樹脂床を１．０Ｎ水性臭化水素酸（２００ｍｌ）で、次いで滅菌水で、水性溶出液のｐＨがｐＨ６〜７になるまで洗浄した。およそ１．５Ｌの水が必要であった。

Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物（５）。
発泡体（４）（５９７ｍｇ）を水（６ｍｌ）／メタノール（２ｍｌ）中に分散した。いくらかの暗色の油が溶解せずに残った。透明な上清を調製したアニオン交換樹脂カラムに静かに注ぎ込み適用した。残留物をメタノール（０．２ｍｌ）／水（３ｍｌ）で２度洗浄した。脱離液をカラムに適用した。カラムを４．２Ｌの滅菌水で溶出し、〜２０ｍｌの画分を集めた。Ｎ−メチルナルトレキソン塩の存在を液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によって検出した。Ｎ−メチルナルトレキソンの大部分は、最初の１．５Ｌの溶出液にあり、ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン／メタノール，順相シリカ）により、そのうち最初の６００ｍｌが最も純粋な材料を含んでいた。最初の６００ｍｌの溶出液を混ぜ合わせ、回転型蒸発器で濃縮し、白みがかったガラスを得た。水槽を〜３５度に保持した。蒸発させながら溶出液の泡立ちを制御するために、注意が必要であった。

Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物（５）の調製。メタノールからの再結晶。
残留物を、窒素下のメタノール（６０ｍｌ）中で還流の直下まで加温し、そしてガラスシンターを通して、少量の不溶性材料を取り除いた。この濾液を窒素の流束中でにおよそ１０ｍｌまでブローダウンさせ、そして氷／水中で窒素下で冷却した。いくらかの白色沈殿物が形成したが、明らかに大量の固体が溶液に残った。次いで、混合物を蒸発によって濃縮し、わずかに色づいたゴムを得た。これをメタノール（３ｍｌｘ２）を用いて砕いた。粉砕の合間に、メタノールを注意深くピペットで注いだ。白色残留物をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、ガラスシンターを通して濾過した。濾液をおよそ１ｍｌまで濃縮し、さらにメタノール（１ｍｌ）の一部を加えて、固体を砕いた。脱離液を前述のように静かに注いだ。固体を乾燥し、白色固体、バッチＡ（１７８．０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析は、９７．３１％のＲ−ＭＮＴＸ、および２．６９％のＳ−ＭＮＴＸを示した。

メタノール中の全ての濾液／脱離液を混ぜ合わせ、濃縮し、白色ガラスを得た。この残留物をメタノール（３ｍｌｘ２）を用いて砕き、前述のように注意深く脱離液を取り除いた。残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ガラスシンターを通して濾過した。濾液を濃縮し、およそ１ｍｌの溶液を得て、さらにメタノール（１ｍｌ）の一部を加えて、固体を砕いた。前述のように脱離液を静かに注ぎ、残留物をさらにメタノール（２ｍｌ）を用いて砕いた。脱離液を静かに注ぎ、残留物を乾燥し、白色固体、バッチＢ（２６６．０ｍｇ）を得た。バッチＢのＨＰＬＣ分析は、９７．３９％のＲ−ＭＮＴＸ、および２．６１％のＳ−ＭＮＴＸを示した。バッチＡおよびＢは共に全収率４３６．８ｍｇ（６４％）を示した。^１Ｈ ＮＭＲは一貫している。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５６。

バッチＡおよびＢで実証されたように、メタノールからの再結晶は、高率のＲ−ＭＮＴＸの生成物をもたらす。^１４ＣＨ_３−標識材料を用いて、同じ条件下で行われた反応において、メタノールからの再結晶前の粗反応混合物の組成物は９４．４％のＲ−ＭＮＴＸ^＊および４．７％のＳ−ＭＮＴＸ^＊であることが分かった。メタノールからの再結晶は、９８．０％のＲ−ＭＮＴＸ^＊および１．５％のＳ−ＭＮＴＸ^＊を含む生成物をもたらした。メタノールからの２度目の再結晶は、９８．３％のＲ−ＭＮＴＸ^＊および１．２％のＳ−ＭＮＴＸ^＊をもたらした。

当然のことながら、当該合成プロトコルは、少ない率のＳ体のみを有する、９４％より多いＲ体をもたらすと考えられる。合成スキーム１を用いて、実質的に純粋な材料を、クロマトグラフィーカラム、調製ＨＰＬＣまたは再結晶でさらに処理することが可能である。イオン交換に続いての１回の再結晶において、Ｒ体の純度は９８％より高かった。２度目の再結晶は、９８．３％のＲ−ＭＮＴＸをもたらした。１〜４の間のどこかの（あるいは６、または１０もの）回数の、さらなる再結晶および／またはクロマトグラフィーが、９９．９５％以上のＲ体を保証し、存在する場合にはＳ体の痕跡を消すと考えられる。

例３
Ｒ−ＭＮＴＸの立体選択的合成
例３に関する合成スキームを図７に示す。例３において、保護基に関してGoldbergらの教示した方法に従った。Goldbergらの好ましい保護基であるアセチルを、イソブチリルの代わりに保護基として用いた。反応は例２に記載した通りに行った。驚くべきことに、図７に示したスキームを用いて、２（Ｏ−アセチル−ナルトレキソン）の生成の間にアセチル保護基が落ちる傾向があることを見出した。これは純粋な中間体２を得ることを困難にする。アセチル基を用いての中間体２の収率は、たったの３６．３％であり、図７に示したスキームを商業的スケールアップに不適切にした。対照的に、イソブチリルを保護基として用いると（図６）、中間体２（３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソン）は精製の間かなり安定し、７６．８％の収率をもたらした。

例４
Ｒ−ＭＮＴＸの医薬処方物の製造方法
製造方法を以下のように要約できる：
１．必要な量の注射のための水をステンレス製タンクに加える（〜８０％または最終容量）。
２．タンクにキレート剤を加え、溶解するまで撹拌する。
３．タンクに緩衝剤を加え、溶解するまで撹拌する。
４．タンクにＲ−ＭＮＴＸを加え、溶解するまで撹拌する。
５．タンクに等張剤を加え、溶解するまで撹拌する。
６．溶液のｐＨをｐＨ３．２５に調製する。
７．注射用蒸留水を加えて、必要な量まで容積を増加させる。
８．材料を供給圧力容器に移動する。
９．滅菌ステンレス製圧力容器へ無菌濾過する。
１０．ボトル／バイアルへ充填し、窒素でパージし、そしてボトル／バイアルに栓をする。
１１．充填したバイアルを高圧蒸気殺菌法で殺菌する。

使用する賦形剤の厳密な量
エデト酸２ナトリウム＝０．７５ｍｇ／ｍｌ 工程２で加える
クエン酸ナトリウム＝０．１９９ｍｇ／ｍｌ 工程３で加える
クエン酸＝０．３５ｍｇ／ｍｌ 工程３で加える
塩化ナトリウム＝８．５ｍｇ／ｍｌ 工程５で加える
賦形剤の添加の順序を上に記載する。工程２〜５はいかなる順序で行ってもよい。

全ての賦形剤および薬物を加えたとき、工程６、溶液のｐＨを酸の添加によって調整する。緩衝剤を溶液において用いる場合、ｐＨ調整は必須でなくてもよい。
処方の間、温度または撹拌速度に細目はない。処方の間の温度は８０℃までの高さあり得る。

例５
Ｒ−ＭＮＴＸの医薬処方物の好ましい製造方法
Ｒ−ＭＮＴＸ溶液の１００ｍｌの２０ｍｇ／ｍｌ溶液の好ましい製造方法は以下の通りである：
１．注射のための８０ｍｌの水をステンレス製タンクに加える（〜８０％または最終容量）。
２．タンクに７５ｍｇのエデト酸２ナトリウム、キレート剤、を加え、溶解するまで撹拌する。
３．タンクに１９．９ｍｇのクエン酸ナトリウムおよび３５ｍｇのクエン酸を（緩衝剤として）加え、溶解するまで撹拌する。
４．タンクに２０００ｍｇのＲ−ＭＮＴＸを加え、溶解するまで撹拌する。
５．タンクに８５０ｍｇの塩化ナトリウム、等張剤、を加え、溶解するまで撹拌する。
６．必要であれば溶液のｐＨを調製する。
７．注射用蒸留水を加えて、１００ｍｌまで容積を増加させる。
８．材料を供給圧力容器に移動する。
９．０．２２ミクロンフィルターを用いて滅菌ステンレス製圧力容器へ無菌濾過する。
１０．充填し、窒素でパージし、そしてボトル／バイアルに栓をする。
１１．充填したバイアルを高圧蒸気殺菌法で殺菌する。

例６
Ｒ−ＭＮＴＸの皮下処方物の調製
低クエン酸塩／ＥＤＴＡ処方物のための処方を以下に示す：
成分 ｍｇ／ｍＬ
Ｒ−ＭＮＴＸ ３０ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
クエン酸 ０．０８７５ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ０．０４９６ｍｇ
エデト酸２ナトリウム ０．７５ｍｇ
注射用水 １ｇまで適量
この溶液のｐＨは３．５であり、高圧蒸気殺菌工程に耐えることができる。

例７
Ｒ−ＭＮＴＸの凍結乾燥医薬処方物の製造方法
凍結乾燥サイクルをＲ−ＭＮＴＸの凍結乾燥製剤の調製のために用いた。４０ミリグラムのＲ−ＭＮＴＸを、３２ｍｇの凍結防止剤、マンニトールと混合し、注射用水を用いて、１ｍｌまで十分量にする。

１．室温（２０〜２５℃）でチャンバーに入れる。
２．棚温度を、−４５℃まで、１．０℃／分で下げる。
３．棚温度を−４５に１２０分保つ。
４．冷却器が−５０℃より低い場合、チャンバーを１００〜１２５ｍｔまで真空にする。
５．棚を−２０℃まで、０．５℃／分で一定の比率で上昇（ramp）させる。
６．−２０℃に１６時間保つ。
７．棚を＋２７℃まで、０．１℃／分で一定の比率で上昇させる。
８．最低８時間保持する。チャンバーの圧力を全サイクルにわたって１００〜１２５ｍｔに保持する。
９．無菌濾過した窒素を用いて、チャンバーを１１．０ＰＳＩＡ＋または−１．０に戻し、そして閉鎖物を設置し（２”Ｈｇ）、そして取り外すためにＮ_２で大気圧まで流出させる。凍結乾燥および再構成後の溶液のｐＨは５．０である。

このように、本発明の少なくとも１つの態様のいくつかの側面を説明したので、様々な変更、修正、および改良が容易に当業者に思い浮かぶことが十分理解できる。かかる変更、修正、および改良は、本開示の一部であることを意図し、本発明の精神および範囲ないであることを意図する。したがって、前述の記載および描写は、ほんの一例である。

Ｒ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸの臭化物塩の化学構造を提供する。 Ｓ−およびＲ−ＭＮＴＸの混合物における、ＭＮＴＸのＲ体およびＳ体の分離を示すクロマトグラムである。 およそ０．１％のＳ−ＭＮＴＸ異性体を添加した、Ｒ−ＭＮＴＸのクロマトグラムである。 およそ１．０％のＳ−ＭＮＴＸ異性体を添加した、Ｒ−ＭＮＴＸのクロマトグラムである。 およそ３．０％のＳ−ＭＮＴＸ異性体を添加した、Ｒ−ＭＮＴＸのクロマトグラムである。 好ましいヒドロキシル保護基を用いた、Ｒ−ＭＮＴＸの合成のための反応スキームを示す。 好ましいヒドロキシル保護基を用いた、Ｒ−ＭＮＴＸの合成のための別の反応スキームを示す。 本発明のキットを示す。

Claims (22)

1. 式Ａ
   

   

   で表される化合物をヨウ化メチルでメチル化して式Ｂ：
   

   

   で表される化合物を生じることを含む立体選択的合成のための方法であって、
   式中、Ｒは、イソブチリルであり、Ｘ⁻は対イオンであり、前記化合物は窒素について（Ｒ）立体配置である、前記方法。
2. Ｘ⁻対イオンがアニオンである、請求項１に記載の方法。
3. アニオンが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオンまたは有機アニオン荷電種である、請求項２に記載の方法。
4. アニオンが、ハロゲン化物イオンである、請求項３に記載の方法。
5. ハロゲン化物イオンが、臭化物イオン、ヨウ化物イオンまたは塩化物イオンである、請求項４に記載の方法。
6. 有機アニオン荷電種が、スルホン酸イオンまたはカルボン酸イオンである、請求項３に記載の方法。
7. スルホン酸イオンが、メシレートイオン、ベシレートイオン、トシレートイオンまたはトリフレートイオンである、請求項６に記載の方法。
8. カルボン酸イオンが、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオンまたはフマル酸イオンである、請求項６に記載の方法。
9. ヒドロキシル保護基を除去して（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン塩を生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. （Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン塩を、クロマトグラフィーもしくは再結晶、またはこれらの組合わせにより精製することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. 精製が、逆相クロマトグラフィーによるものである、請求項１０に記載の方法。
12. 精製が、アルミナまたはシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによるものである、請求項１０に記載の方法。
13. 精製が、メタノールからの再結晶によるものである、請求項１０に記載の方法。
14. 精製後の（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン塩が９８％より高い化学純度を有する、請求項１０に記載の方法。
15. Ｘ⁻対イオンを異なる対イオンで交換することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
16. （Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン塩が（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンヨウ化物であり、方法が
    （Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンヨウ化物をアニオン交換材料で処理して、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物を生じる工程
    をさらに含む、請求項９に記載の方法。
17. Ｘ⁻対イオンを異なる対イオンで交換することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
18. 式Ａ：
    

    

    で表される化合物をヨウ化メチルでメチル化して（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンヨウ化物塩を生じ、
    該（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンヨウ化物塩を臭化水素酸で処理して（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物／ヨウ化物塩混合物を生じ、および
    該（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物／ヨウ化物塩をアニオン交換材料で処理して（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物塩を生じる、請求項１に記載の方法。
19. 式Ｂ：
    

    

    で表される化合物を、クロマトグラフィーもしくは再結晶、またはこれらの組合わせにより精製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
20. 精製が、逆相クロマトグラフィーによるものである、請求項１９に記載の方法。
21. 精製が、アルミナまたはシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによるものである、請求項１９に記載の方法。
22. 精製が、メタノールからの再結晶によるものである、請求項１９に記載の方法。

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