JP5207983B2 - 肥満および他のcns障害を治療するためのピラゾール類 - Google Patents
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Description
XはOもしくはNR7であり;
yは0、1もしくは2であり;
nは0もしくは1であり;
qは0、1もしくは2であり;
R1およびR2は(C1−C5)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
または
XがOであり、R1およびR2はこれらが結合する窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される0もしくは1個の追加ヘテロ原子を含む5から7員複素環式環系を形成し、ここで、生じる環は、1から3個の(C1−C5)アルキルもしくは(C3−C6)シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく;
R3はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルおよび(C1−C5)アルキル−O−(C1−C5)アルキルから選択される0から2個の基であり;
R4およびR6は(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、O、S、Nから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、(C1−C5)アルキル−O−(C1−C5)アルキル、アミド、(C1−C5)アルキル−アリールおよびCF3から独立して選択され;
R5は水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C5)アルキル−O−(C1−C5)アルキルおよび(C1−C5)アルキル−アリールからなる群より選択され、
または
R5およびR4並びにこれらが結合する原子は縮合5から6員飽和炭素環式環もしくは縮合10員二環式環系、例えば、
または
R5およびR6並びにこれらが結合する原子は縮合5から6員飽和炭素環式環もしくは縮合10員二環式環系、例えば、
または
R5およびR4並びにこれらが結合する原子は6員芳香族環が縮合する縮合5から6員飽和炭素環式環、例えば、
または
R5およびR6並びにこれらが結合する原子は6員芳香族環が縮合する縮合5から6員飽和炭素環式環、例えば、
または
R5およびR6並びにこれらが結合する原子は縮合ベンゾチオフェンもしくは縮合ベンゾフラン環系、例えば、
ここで、XはNR7であり、R7およびR2は一緒になって−(CH2CH2)−であって、yが0(ピペラジン)もしくはyが1(ホモピペラジン)であり、R1が前に定義される通りである、2窒素含有環を形成する)
の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩を提供する。
現時点で好ましい化合物には以下が含まれる。
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
3−メチル−1−{4−[3−(2R−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール:
3−メチル−1−[4−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−スチリル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール;
8−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール:
7−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
6−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
2−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−[4−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−[4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−[4−(1−シクロブチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾル−3−イル}メタノール;
5−シクロペンチルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−シクロヘキシルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソプロピルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−インダゾール;
4−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−インダゾール;
3,5−ジエチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジエチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール:
3,5−ジエチル−1−[4−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3−tert−ブチル−5−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3−tert−ブチル−5−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール;
1−シクロブチル−4−[4−(3,5−ジイソプロピルピラゾル−1−イル)フェノキシ]ピペリジン;
5−tert−ブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−tert−ブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−l−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,4,5−トリメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−エチル−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−ブチル−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−フェニル−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−メチル−3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−メチル−3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール;
3−tert−ブチル−5−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール;
3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール;
5−フラン−2−イル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−ジフルオロメチル−5−フラン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−トリフルオロメチル−5−フラン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−トリフルオロメチル−5−チオフェン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−ジフルオロメチル−5−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−{4−[3−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−5−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
ジメチル−(1−{3−[4−(5−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピラゾル−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピロリジン−3−イル)−アミン;
4−{3−[4−(5−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピラゾル−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−モルホリン;
1−{3−[4−(5−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピラゾル−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピペリジン;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[2−メチル−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[2−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−ベンゾフラン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール:
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール;
3−メチル−1−{4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール;
3−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1−トリフルオロメチル−3H−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン;
3−{4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1−トリフルオロメチル−3H−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン;
ジメチル−(1−{3−[4−(1−トリフルオロメチル−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピロリジン−3−イル)−アミン;
1−[4−トランス−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾル−1−イル)−シクロヘキシル]−4−イソプロピル−ピペラジン;
1−[4−シス−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾル−1−イル)−シクロヘキシル]−4−イソプロピル−ピペラジン;
3,5−ジイソプロピル−1−[トランス−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[シス−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾール;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−{4−[3−(2R−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−{4−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]フェニル}−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾル−3−イル}ピロリジン−1−イルメタノン;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド;
5−メチル−2−[4−(オクタヒドロキノリジン−1−イルメトキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;および
5−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド。
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
3−メチル−1−{4−[3−(2R−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
3−メチル−1−[4−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−スチリル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール
8−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
7−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
6−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール
2−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
2−[4−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
2−[4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
2−[4−(1−シクロブチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
{5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾル−3−イル}メタノール
5−シクロペンチルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール
5−シクロヘキシルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール
5−イソプロピルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール
2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−インダゾール
4−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール
1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−インダゾール
3,5−ジエチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール
1−[4−トランス−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾル−1−イル)−シクロヘキシル]−4−イソプロピル−ピペラジンおよび1−[4−シス−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾル−1−イル)−シクロヘキシル]−4−イソプロピル−ピペラジン
3,5−ジイソプロピル−1−[トランス−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾールおよび3,5−ジイソプロピル−1−[シス−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾール
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
材料
[125I]ヨードプロキシファン(2000Ci/mmol)はAmersham Bioscience(Piscataway、NJ)から入手した。すべての他の化学薬品はSigma−Aldrich(St.Louis、MO)もしくはTocris Cookson Inc.(Eliisville、MO)のいずれかからであった。
ヒトヒスタミンH3受容体はキメラG−プロテイン、Gqαi5を含むHT1080細胞において安定に発現させた(Coward et al.,Anal Biochem 1999;270:242−8)。HT1080−Gqαi5細胞は10%仔ウシ血清および7μg/mlブラスチシジンを含有するアルファ−修飾MEMにおいて37℃、5%CO2/95%空気中で成長させた。細胞(4.8×109)に137Cs源から50radを照射し、続いてpFG8−HH3 RAGE(遺伝子発現の無作為活性化(Random Activation of Gene Expression);Harrington et al.,Nature Biotechnology.2001,19:440−45を参照)ベクターをこれらの細胞に電気穿孔(250V、600μF、50Ω)によって組み込んだ。このRAGEベクターpFG8−HH3はヒトH3受容体の第1エクソン(83アミノ酸)をコードするcDNA配列を含んでいた。電気穿孔の後、細胞をT75フラスコ内に塗布し、アルファ−修飾MEMにおいて成長させた。電気穿孔の48時間後に、培養培地をアルファ−修飾MEM、10%仔ウシ血清、500μg/mlハイグロマイシンBおよび3μg/mlプロマイシンに交換した。培地は、細胞発現の最中、4日ごとに交換した。H3受容体を発現するRAGE活性化細胞を同定するため、約10,000コロニー(合計5×107−1.5×108細胞)のプールを所望の遺伝子産生物について(RAGEベクターおよびH3受容体のエクソン2に特異的なプライマーを用いて)PCRによってスクリーニングした。配列決定による確認で適切な転写物を含むことが見出されたプールを100細胞/ウェルのプールにサブクローン化した。陽性の100細胞/ウェルプールをPCRによって同定し、配列決定によって確認した後、0.8細胞/ウェルにサブクローン化した。H3受容体を発現するクローンがPCR分析によってひとたび同定されたら、アッセイ(FLIPRもしくは放射性リガンド結合)を行い、その活性化遺伝子が機能性タンパク質を産生することを確認した。RAGEライブラリーから得られた最初のクローンにおけるタンパク質発現をメトトレキセートの存在下における成長によって増加させた。組み込まれたRAGEベクターがDHFR遺伝子を含むため、このような処理で、RAGEインサートを含む遺伝子が増幅されている細胞が選択される。メトトレキセート増幅の後に得られるサブクローンを機能的活性についてFLIPRアッセイにおいて試験し、HTSに最も適するクローンを同定した。ヒトヒスタミンH3受容体を発現する最終HT1080−Gqαi5 RAGFクローン(RAGE−H3)を、10%仔ウシ血清、3μg/mlプロマイシン、500μg/mlハイグロマイシンB、3.2μMメトトレキセートを含有するアルファ−修飾MEMにおいて、37℃、5%CO2/95%大気中で成長させた。
RAGE−H3細胞(109)を冷PBSで2回洗浄してプレートからこすり落とし、1000×gで5分間遠心した。細胞を、5mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche Molecular Biochemicals)を含有する氷冷10mMトリスHCl、pH7.4に再懸濁させた。氷上で10分間インキュベートした後、細胞をdounceホモジナイザーもしくはポリトロン組織破砕機(polytron tissue grinder)でホモジナイズし、1000×gで10分間、4℃で遠心した。生じる上清を32,000×gで30分間、4℃で遠心した。これらのメンブランペレットを50mMトリスHCl、pH7.4に再懸濁させ、使用するまで−80℃で保存した。タンパク濃度はBradford法(Bio−Rad Laboratories、CA)によって決定した。
結合アッセイは96ウェルポリプロピレンプレートにおいて1mM EDTAを含有する50mMトリスHCl、pH7.4中で行った。反応混合物はメンブラン懸濁液 100μl、4% DMSO 50μlおよび量が増加する[125I]ヨードプロキシファン(ヒトH3受容体飽和結合アッセイの最終濃度0.0005−1.8nM) 50μlを含んでいた。非特異的結合は10μMクロベンプロピットを反応混合物に添加することによって規定した。競合結合アッセイはメンブラン懸濁液(タンパク質から20μg/ウィル) 100μl、[125I]ヨードプロキシファン(最終濃度から0.15nM) 50μlおよび試験化合物 50μlを含有する反応混合物中で行った。化合物はDMSOに溶解した後、4% DMSOで希釈した;この結合アッセイにおける最終最大DMSO濃度は1%であった。インキュベーションは室温で1.5時間行い、Brandelセルハーベスターを用いるガラスファイバーGF/Cファイバー(Perkin Elmer、MA)での急速濾過によって反応を停止させた。フィルターは0.3%ポリエチレンイミンに30分間予備浸漬し、氷冷50mMトリスHCl、pH7.4 500mlで洗浄した。これらのフィルターを乾燥させてMeltilexワックスシンチレート(Perkin Elmer、MA)を含浸させ、Betaplateシンチレーションカウンター(Perkin Elmer、MA)でカウントした。
すべてのデータは非線形最小二乗曲線フィッティングによりPrism,4.0ソフトウェアを用いて解析した。[125I]ヨードプロキシファンのKDおよびBmaxは等式RL=RtL/(KD+L)から誘導し、式中、RLは平衡時の受容体結合リガンドの濃度であり、Lはフリーのリガンドの濃度であり、Rtは総受容体濃度(すなわち、Bmax)である。競合結合実験については、IC50値(特異的結合の50%阻害を生じる化合物の濃度)およびHill係数(nH)を、データを4パラメータロジスティック式(4−parameter logistic equation)に当てはめることから誘導した。見かけのKi値はKi=IC50/(1+(L/KD))(式中、Lはリガンド濃度である)のCheng−Prussof式を用いて算出した。
Claims (5)
- 下記式の化合物:
XはOであり;
yは0、1もしくは2であり;
nは0もしくは1であり;
qは0、1もしくは2であり;
R1およびR2は(C1−C5)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
または
R1およびR2はこれらが結合する窒素と共に、O、S、およびNR6から選択される0もしくは1個の追加ヘテロ原子を含む5から7員複素環式環系を形成し、ここで、生じる環は、1から3個の(C1−C5)アルキルもしくは(C3−C6)シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく;
R3はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルおよび(C1−C5)アルキル−O−(C1−C5)アルキルから選択される0から2個の基であり;
R4およびR6は(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、O、S、Nから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、(C1−C5)アルキル−O−(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルキル−アリールおよびCF3から独立して選択され;
R5は水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C5)アルキル−O−(C1−C5)アルキルおよび(C1−C5)アルキル−アリールからなる群より選択され、
または
R5およびR4並びにこれらが結合する原子は縮合5から6員飽和炭素環式環もしくは縮合10員飽和炭素二環式環を形成し、
または
R5およびR6並びにこれらが結合する原子は縮合5から6員飽和炭素環式環もしくは縮合10員飽和炭素二環式環を形成し、
または
R5およびR4並びにこれらが結合する原子は6員芳香族環が縮合する縮合5から6員飽和炭素環式環を形成し、
または
R5およびR6並びにこれらが結合する原子は6員芳香族環が縮合する縮合5から6員飽和炭素環式環を形成し、
または
R5およびR6並びにこれらが結合する原子は縮合ベンゾチオフェンもしくは縮合ベンゾフラン環系を形成する。)または医薬的に許容されるこれらの塩。 - XがOであり、yが1であり、およびqが1である請求項1に記載の化合物。
- 3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
3−メチル−1−{4−[3−(2R−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
3−メチル−1−[4−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−スチリル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,5a,6,7,8、9,9a−オクタヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール;
8−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
7−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
6−メトキシ−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール;
2−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−[4−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−[4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−[4−(1−シクロブチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾル−3−イル}メタノール;
5−シクロペンチルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−シクロヘキシルオキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソプロポキシメチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−インダゾール;
4−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−インダゾール;
3,5−ジエチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジエチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジエチル−1−[4−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3−tert−ブチル−5−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3−tert−ブチル−5−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−(4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール;
5−イソブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール;
1−シクロブチル−4−[4−(3,5−ジイソプロピルピラゾル−1−イル)フェノキシ]ピペリジン;
5−tert−ブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
5−tert−ブチル−3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,4,5−トリメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−エチル−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−ブチル−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−フェニル−3,5−ジメチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−メチル−3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−メチル−3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール;
3−tert−ブチル−5−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール;
3−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール
5−フラン−2−イル−3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−ジフルオロメチル−5−フラン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−トリフルオロメチル−5−フラン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−トリフルオロメチル−5−チオフェン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3−ジフルオロメチル−5−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−フェニル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)フェニル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−{4−[3−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−5−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
ジメチル−(1−{3−[4−(5−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピラゾル−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピロリジン−3−イル)アミン;
4−{3−[4−(5−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピラゾル−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−モルホリン;
1−{3−[4−(5−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピラゾル−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピペリジン;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3−メチル−2−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[2−メチル−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[2−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
5−ベンゾフラン−2−イル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
3−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール;
3−メチル−1−{4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール;
3−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1−トリフルオロメチル−3H−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン;
3−{4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1−トリフルオロメチル−3H−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン;
ジメチル−(1−{3−[4−(1−トリフルオロメチル−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピロリジン−3−イル)−アミン;
3,5−ジイソプロピル−1−[トランス−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾール;
3,5−ジイソプロピル−1−[シス−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾール;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−{4−[3−(2R−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5−メチル−2−{4−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]フェニル}−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾル−3−イル}ピロリジン−1−イルメタノン;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル}−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド;
5−メチル−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド;
5−メチル−2−[4−(オクタヒドロキノリジン−1−イルメトキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;および
5−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
からなる群より選択される化合物。 - 少なくとも1種類の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を医薬的に許容される坦体との組み合わせで含む医薬組成物。
- ヒスタミンH3受容体の調節が有益である障害を治療するための医薬組成物の調製における、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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