JP5174898B2 - 疎水性薬物検体代謝産物との交差反応性が低下している免疫アッセイ - Google Patents
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Description
本願は、2007年5月24日出願の米国仮出願60/940,062(この内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。)の優先権を主張する。
本開示は、検体代謝産物との交差反応性が低下している免疫アッセイに関する。とりわけ、本開示は、インビボ又はインビトロで代謝して交差反応性代謝産物を形成する疎水性薬物の試験試料中の濃度又はレベルを決定するための、薬物検体のこのような代謝産物との交差反応性が低下している診断用免疫アッセイに関する。特に、本開示は、疎水性薬物が免疫抑制剤である、このような免疫アッセイに関する。
その他の免疫抑制剤には、シロリムス、エベロリムス、テムソロリムス、ゾタロリムス及びミコホフェノール酸(mycophophenolic acid)が含まれる。
(a)第一の混合物を形成させるために、1以上の前処理試薬と試験試料を接触させ(ここで、1以上の前処理試薬は、あらゆる細胞を溶解し、試験試料中に存在するあらゆる検体を可溶化する。);
(b)検体又は代謝産物と抗体の複合体を含む第二の混合物を形成させるために、検体に特異的な抗体と第一の混合物を接触させ;
(c)抗体と複合体形成しないあらゆる検体及びあらゆる代謝産物を除去するために、及び、検体に対する抗体の平衡解離定数(KD)付近まで検体濃度が低下する第三の混合物を形成させるために、第二の混合物を洗浄し;
(d)トレーサーとの抗体の複合体(「抗体−トレーサー複合体」)を含む第四の混合物を形成させるために、検出可能な標識で標識された抗体の特異的結合パートナー(「トレーサー」)と第三の混合物を接触させ;
(e)抗体と複合体形成しない何れのトレーサーをも除去するために、第四の混合物を洗浄し;
(f)試料中に存在する検体量の尺度として抗体−トレーサー複合体を検出する、
段階を含む。ある実施形態において、段階(b)の検体に特異的な抗体を固相に結合させる。
a.インビボ又はインビトロで代謝する疎水性薬物。本明細書中で使用される場合、「疎水性薬物」は、水に曝露される薬物分子の表面積を減少させる熱力学傾向があり、その結果、水溶液中で溶解度が低くなる(例えば水に難溶性又は水に不溶性である薬物)ものである。疎水性薬物は、米国薬局方(U.S.P.)、その他の国の薬局方などの様々な薬局方及びその他の医学的著作物に記載されている。溶解性は、当技術分野で周知の様々な手段により評価することができる(例えば、水及び緩衝液とnーオクタノール又はシクロヘキサンとの間の分配係数。)。「インビボ又はインビトロで代謝する疎水性薬物」は、生化学的修飾又は分解を通じて(例えば特定の酵素系を通じて)、別の化合物、通常は、極性生成物としてより容易に***される脂溶性化学化合物へと変換される疎水性薬物である。本開示は、代謝して(本明細書中に記載のように)交差反応性代謝産物を形成する疎水性薬物にのみ関する。例としては、免疫抑制剤ならびにステロイド薬(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾンなど)が挙げられる。
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab−Ag。
Ab+Ag←Ab−Ag。
代謝産物(即ち結合競合物質)と交差反応しない特異的抗体の使用によって又は本明細書中に記載のような本開示によって処理されなければ、試験試料中に存在する1以上の結合競合物質は、関心のあるエピトープに対する結合に対して1以上のその他の分子と競合し得るか又は、試験試料中の関心のあるエピトープに対する1以上のその他の分子の結合を妨害し得る。具体的に、1以上の結合競合物質は、試験試料の別の成分に対する関心のある検体の結合を排除するか又は妨げることによって、試験試料のアッセイ特性を変化させ得る。これが起こっているか否かを調べることにおいて、抗体が1以上の結合競合物質に対して有する交差反応性の程度を調べるために、1以上の結合競合物質を含むアッセイ希釈剤は、本明細書中に記載のように使用することができ、1以上の結合競合物質に対して交差反応性が改良された(即ち低下した)免疫アッセイに対する条件を提供するために使用することができる。同じように、本開示は、とりわけ、それらの各自の主要な代謝産物(例えば、タクロリムスに対する、M−I、M−II及び/又はM−III;例えば、シクロスポリンに対する、M1、M8、M9、M13、M17、M18及び/又はM21;例えば、シロリムスに対する、11−ヒドロキシ−シロリムス、41−O−デメチル−シロリムス、7−O−デメチル−シロリムス及び/又は41−O−デメチル−ヒドロキシ−シロリムス)の1以上の存在下での、活性親薬物(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス又はエベロリムスなどの免疫抑制剤)のアッセイ定量の向上を提供する。
本開示による代表的な好ましい2段階アッセイを図4で示すが、このアッセイには、抗体捕捉段階(段階1)及びトレーサー競合段階(段階2)が含まれる。図4のダイアグラムは、免疫抑制剤CsA(本開示の、ある実施形態)に関するが、その他の免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、テムソロリムスMMF、MPAなど)及びインビボ又はインビトロで代謝して交差反応性代謝産物を形成するその他の疎水性薬物に適用でき、容易に適合させられる。
その他の態様において、本開示は、試験試料中の検体としての疎水性薬物(例えば免疫抑制剤)の定性及び/又は定量のために使用することができる診断用免疫アッセイに関する。本開示の診断用免疫アッセイは、以下に限定されないが競合阻害方式など、当技術分野で公知の何らかの方式を用いて行うことができる。好ましい方式は、第一段階での抗体捕捉及び第二段階でのトレーサー競合を含み、少なくとも1回の洗浄段階を含む、2段階競合アッセイである。最適には、競合アッセイの前に本明細書中に記載のような試料前処理が行われる。
(a)第一の混合物を形成させるために、1以上の前処理試薬と試験試料を接触させ(ここで、1以上の前処理試薬は、あらゆる細胞を溶解し、試験試料中に存在するあらゆる検体を可溶化する。);
(b)シクロスポリン又はシクロスポリンの代謝産物との抗体の複合体を含む第二の混合物を形成させるために、シクロスポリンに特異的で固相上に固定化されている抗体と第一の混合物を接触させ;
(c)抗体と複合体形成しないあらゆる検体及びあらゆるシクロスポリン代謝産物を除去するために、及び第三の混合物を形成させるために(この中では、シクロスポリン濃度がシクロスポリンに対する抗体の平衡解離定数(KD)近くまで低下する。)、第二の混合物を洗浄し;
(d)トレーサーと抗体の複合体(「抗体−トレーサー複合体」)を含む第四の混合物を形成させるために、アクリジニウムなどの検出可能な標識で標識されるシクロスポリン(「トレーサー」)と第三の混合物を接触させ;
(e)抗体と複合体形成されないあらゆるトレーサーを除去するために、第四の混合物を洗浄し;
(f)試料中に存在するシクロスポリン量の尺度として、抗体−トレーサー複合体を検出する(ここで、この免疫アッセイにおいて、試料中に存在するシクロスポリンの何らかの1以上の交差反応代謝産物との交差反応性は約10%未満(又は、あるいは交差反応性は約5%未満)である。)、段階を含む。
(a)試験試料を提供し;
(b)本明細書中に記載の免疫アッセイに従い、試験試料中の免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度を調べ;
(c)所定のレベル(免疫抑制剤に対して周知)により段階(b)で決定される試験試料中の免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度を比較する段階を含む。
(a)免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)を対象に投与する前に対象からの第一の試験試料を提供し;
(b)第一の試験試料中の免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度を決定し;
(c)所定のレベルにより段階(b)で決定された免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度を比較し;
(d)所定のレベルにより段階(c)で決定された免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度の比較が必要とされる場合、ある時間にわたり、免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)で対象を治療し;
(e)対象に免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)を投与した後、対象からの第二及び/又は続く試験試料を提供し;
(f)第二及び/又は続く試験試料中の免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度を決定し;
(g)段階(b)で決定された免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度と段階(f)で決定された免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)の濃度を比較する、段階を含む。
本開示の免疫アッセイでの使用のための抗体は、当業者にとって公知の通常技術を用いて調製することができるか又は市販されている。
本方法において使用される試料は、関心のある少なくとも1つのエピトープを含有する検体のソースである。試料は、対象からの試験試料であり得るか、又は対象由来でなくてもよいが、それにかかわらず、関心のあるエピトープを含有する検体を含む(例えば、スパイク試料又は対象以外の生体ソースからの試料、例えば水など)。試料には、(関心のある検体に加えて)以下に限定されないが、関心のある、抗体、抗原、ハプテン、ホルモン、薬物、酵素、受容体、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含むその他の成分がさらに含まれ得る。例えば、試料は、タクロリムス又はシクロスポリン(例えば薬物そのもののソース、市販ソースなど)など、免疫抑制剤であり得る。あるいは、試料は、タクロリムス又はシクロスポリンを含有する対象から得られる全血試料であり得る。本開示による好ましい試料は、試験試料、特に全血、特に、例えば前処理試薬により、本明細書中に記載のように処理された全血である。
本開示はまた、試験試料中の関心のある検体(例えば代謝し、1以上の交差反応性代謝産物を形成する疎水性薬物)の存在を検出するためのキットも目論む。このようなキットは、本明細書中に記載の抗体の1以上を含み得る。より具体的には、本キットは、場合によっては、(1)検体に対するものより約10倍から約1000倍高い、交差反応性代謝産物に対するKDを有する少なくとも1つの抗体及び(2)免疫アッセイを行うための1以上の説明書を含有し得る。捕捉抗体として、検出抗体として、又は捕捉抗体及び検出抗体の両方として、このような試験キット中に本開示の抗体が含まれ得る。あるいは、検出のためにトレーサーを使用することができる。何らかの適切な較正物質又は対照が本キットに含まれ得る(例えばシクロスポリンアッセイに対するシクロスポリン較正物質)。場合によっては、本キットはまた、少なくとも1つの試料回収チューブも含有し得る。場合によっては、本キットはまた少なくとも1つの前処理試薬も含有し得る。
この実施例は、1段階又は2段階方式を含み、洗浄段階があるか又はないかの何れかの様々な方式で、磁性微粒子に連結されたトレーサー(アクリジニル化CsA)、抗体(抗−CsA抗体)及びアッセイ希釈剤(緩衝液及び塩化ナトリウム)とCsA血液抽出物を組み合わせる免疫アッセイにおいて、代謝産物交差反応性を比較する。
(スパイク試料中のng/mL CsA−対照中のng/mL CsA)/(ng/mL代謝産物)x100。
1.試料抽出物15μLと、トレーサー90μL及びヤギ抗−マウス抗体で被覆された微粒子50μL(Sigma、St.Louis、Missouriより)及びマウス抗−CsA抗体(TDx及びAxSYM(登録商標)機器(Abbott Laboratories、Abbott Park、IL)における蛍光偏向免疫アッセイでの使用のために精製された抗体を用いて)を混合。
2.抗体におけるCsA結合部位に対して、CsA、CsA代謝産物とアクリジニウム−CsAトレーサーの間で競合を引き起こすために、33−38℃で18分間、反応混合物を温置。
3.微粒子/トレーサー/試料反応混合物とアッセイ希釈剤50μLを混合し、さらに33−38℃で4分間温置。
4.磁力により反応混合物から微粒子を分離し、トレーサー及びその他の液体反応物を除去するために、ARCHITECT(登録商標)洗浄緩衝液でそれらを洗浄。
5.捕捉されたアクリジニウム−CsA標識を発光させるために、プレトリガー(酸性溶液)及びトリガー(塩基性溶液)を添加し、RLUとして機器によりこれを測定。
6.CsA標準物質を用いたアッセイ較正操作中に生成されるRLUと、未知の試料からのRLUシグナルを比較。
7.ARCHITECT(登録商標)数学的方法を用いて未知の試料に対してCsA濃度を計算。
1.方式1に対して上記で述べたトレーサー90μL及び微粒子50μLと、試料抽出物75μLを混合。
2.抗体におけるCsA結合部位に対して、CsA、CsA代謝産物とアクリジニウム−CsAトレーサーの間で競合を引き起こすために、33−38℃で18分間、反応混合物を温置。
3.反抗混合物から磁力により微粒子を分離し、トレーサー及び反応物を除去するために、ARCHITECT(登録商標)洗浄緩衝液でそれらを洗浄。
4.アッセイ希釈剤50μL中で洗浄した粒子を再懸濁し、さらに33−38℃で4分間温置。
5.磁力により反応混合物から微粒子を分離し、液体反応物を除去するために、ARCHITECT(登録商標)洗浄緩衝液でそれらを再び洗浄。
6.試料及び標準物質から測定されるRLUシグナルを比較し、方式1に対して記載のように、CsA濃度を測定。
この実施例は、トレーサーを妨害するために選択される界面活性剤が、曲線形態及びアッセイ精度の両方に影響を与えることを示す。
この実施例は、好ましい界面活性剤(TX100)を用いて、界面活性剤濃度がどのように性能に影響を及ぼすかを示す。実施例1、方式4(2段階アッセイ方式における遅延トレーサー添加)でのように、本アッセイを行った。このデータから、RLUシグナル及び精度の両方における強い影響が示され、これを表4で示し、図5及び6でグラフにより示す。
この実施例は、全血前処理段階に存在する界面活性剤に対する修飾(抽出と呼ばれ、血液抽出物を回収。)が較正曲線の形態に顕著な影響を及ぼし得ることを示す。
この実施例は、タージトールの影響が界面活性剤特異的ではないか又は血液からの異なった抽出に関連しないことを示す。
この実施例は、アッセイ成分の相対濃度を示し、交差反応性を決定する結合平衡のいくつかを推定する。
この実施例は、その他の市販のアッセイを用いた、本明細書中で述べられるARCHITECT(登録商標)CsA免疫アッセイの交差反応性比較を示す。
この実施例は、その他の市販のアッセイを用いた、本明細書中に記載のARCHITECT(登録商標)CsA免疫アッセイの特異性の比較を示す。
Claims (30)
- 試験試料中の対象の検体の量を評価するための免疫アッセイであって、該検体は、代謝して1以上の交差反応性代謝産物を形成する疎水性薬物であり、該免疫アッセイは、
(a)第一の混合物を形成させるために、1以上の前処理試薬と試験試料を接触させる段階と、ここで、該1以上の前処理試薬は、細胞を溶解し、試験試料中に存在する検体を可溶化し、;
(b)検体又は代謝産物と抗体の複合体を含む第二の混合物を形成させるために、検体に特異的な抗体と第一の混合物を接触させる段階と;
(c)抗体と複合体形成しない検体及び代謝産物を除去するために、及び、検体に対する抗体の平衡解離定数(KD)の10倍〜0.1倍まで検体濃度が低下した第三の混合物を形成させるために、第二の混合物を洗浄する段階と;
(d)トレーサーとの抗体の複合体(「抗体−トレーサー複合体」)を含む第四の混合物を形成させるために、検出可能な標識で標識された抗体の特異的結合パートナー(「トレーサー」)と第三の混合物を接触させる段階と;
(e)抗体と複合体形成しないトレーサーを除去するために、第四の混合物を洗浄する段階と;
(f)試料中に存在する検体の量の尺度として抗体−トレーサー複合体を検出する段階とを含み、
試料中に存在する何らかの1以上の交差反応性代謝産物との交差反応性が10%未満ある、免疫アッセイ。 - 試料中に存在する何らかの1以上の交差反応性代謝産物との交差反応性が5%未満である、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 検体に特異的な抗体が、固相上に固定化されている、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 1以上の前処理試薬が、試料中に存在する何らかの検体結合タンパク質を段階(a)で沈殿させる、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 第一の混合物から検体結合タンパク質を除去することをさらに含む、請求項4に記載の免疫アッセイ。
- 段階(b)の抗体量が、試験試料中の検体量の0.1%から10%の間である、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 試験試料中と比較した場合、段階(c)の第三の混合物中での検体及び代謝産物濃度が10倍から500倍低下する、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 段階(d)において、抗体との複合体中に存在する検体量が1.0から10.0nMの範囲であり、トレーサーが0.1から1.0nMの間の量存在する、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 試験試料が全血である、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 疎水性薬物が界面活性剤又は有機溶媒中で可溶性である、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 疎水性薬物が免疫抑制剤である、請求項1に記載の免疫アッセイ。
- 免疫抑制剤が、タクロリムス、シロリムス及びシクロスポリンからなる群から選択される、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- (a)免疫抑制剤がタクロリムスであり、代謝産物が13−O−デメチル化タクロリムス(M−I)、31−O−デメチル化タクロリムス(M−II)、15−O−デメチル化タクロリムス(M−III)及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか;
(b)免疫抑制剤がシクロスポリンであり、代謝産物がM1、M8、M9、M13、M17、M18、M21及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか;又は
(c)免疫抑制剤がシロリムスであり、代謝産物が、11−ヒドロキシ−シロリムス、41−O−デメチル−シロリムス、7−O−デメチル−シロリムス、41−O−デメチル−ヒドロキシ−シロリムス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の免疫アッセイ。 - 免疫抑制剤がシクロスポリンであり、代謝産物がM17及びM1である、請求項13に記載の免疫アッセイ。
- 抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、F(ab)’2、キメラ抗体、ヒト抗体及び親和性成熟抗体からなる群から選択される、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- 固相が、磁性粒子、ビーズ、試験管、マイクロタイタープレート、キュベット、膜、足場分子、フィルム、ろ紙、ディスク及びチップからなる群から選択される、請求項3に記載の免疫アッセイ。
- 検出可能な標識が、放射性標識、酵素標識、化学発光標識、蛍光標識、温度標識及び免疫ポリメラーゼ連鎖反応標識からなる群から選択される、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- トレーサーが、複数の結合パートナーを含む、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- 1以上の前処理試薬が、サポニン、メタノール、エチレングリコール及び硫酸亜鉛を含む、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- 第二の混合物がアッセイ希釈剤をさらに含む、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- アッセイ希釈剤が、緩衝液、塩、界面活性剤、溶媒又はそれらの組み合わせを含む、請求項20に記載の免疫アッセイ。
- 段階(d)の第四の混合物が界面活性剤をさらに含む、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- 界面活性剤が還元Triton(登録商標)X−100である、請求項22に記載の免疫アッセイ。
- 検体がシクロスポリンであり、トレーサーがアクリジニウムで標識されたシクロスポリンを含む、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- 段階(b)の抗体が、検体に対するものよりも、10倍から1000倍高い、交差反応性代謝産物に対するKDを有する、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- 免疫アッセイが、検体に対する標準曲線の使用によるか又は参照標準に対する比較によるかの何れかの、試験試料中の検体量に対して形成される抗体−トレーサー複合体の量に関する、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。
- (i)第一の温置時間にわたり、段階(a)で第一の混合物を温置することと;
(ii)第二の温置時間にわたり、段階(b)で第二の混合物を温置することと;
(iii)第三の温置時間にわたり、段階(d)で第四の混合物を温置することと;
をさらに含む、請求項1から請求項11の何れかに記載の免疫アッセイ。 - 第一の温置時間が、2分から60分間の時間を含む、請求項27に記載の免疫アッセイ。
- 第二の温置時間が、2分から30分間の時間を含む、請求項27に記載の免疫アッセイ。
- 第三の温置時間が、2分から30分間の時間を含む、請求項27に記載の免疫アッセイ。
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