JP5103179B2 - スタチンおよびオメガ−３脂肪酸を含む組成物 - Google Patents

スタチンおよびオメガ−３脂肪酸を含む組成物 Download PDF

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Description

本発明は、活性成分の組合せおよび医薬用途および2型糖尿病および心血管疾患の治療に有用な医薬の調製におけるこの組合せを含む組成物に関する。
糖尿病は世界中で広汎性の疾患であり、微小血管域に関わる主要な臨床合併症、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および腎障害、ならびに大血管域に関わる主要な臨床合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢脈管障害、心筋梗塞および脳卒中を伴う。
2型糖尿病およびその微小血管性および大血管性合併症を特徴とするインスリン抵抗性は、シンドロームX、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、高血圧、高脂血症および高コレステロール血症にも関与している(J. Am. Osteopath. Assoc.、2000 Oct.; 100(10):621-34; Jama、2002 Nov.、27;288(20):2579-88)。
高脂血症、高コレステロール血症および高血圧は、冠動脈心疾患 (CHD)の発症において決定的な役割を果たしていることが知られている。
タンパク質のグリコシル化の上昇は、上記の糖尿病の合併症に関与していることも知られている(Diabetologia 2001 Feb; 44(2):129-46)。
該合併症は、個人の生命と福祉に対する重篤な脅威を構成する。
様々な臨床形態の糖尿病性疾患が知られており、もっとも一般的なのは2型および1型糖尿病である。2型糖尿病はインスリン作用に対する感受性の低下(インスリン抵抗性)を特徴とし、この欠損を補償するために体内インスリンレベルの上昇をもたらし、その結果グルコースレベルの上昇をもたらす。2型糖尿病自体に加えて多くの疾患症状におけるインスリン抵抗性の関与を確認する報告が多くなされており、かかる疾患症状としては、例えば、異脂肪血症、肥満、動脈高血圧および糖尿病性疾患自体の特徴である特定の大血管性および微小血管性徴候が挙げられる。インスリン抵抗性および肥満、高血圧および異脂肪血症の組合せはシンドロームXとして知られている。
従来から用いられていた薬剤、例えば、ビグアナイド系およびスルホニル尿素系薬剤が、2型糖尿病の治療用に市販されている。これらの多く、例えば、メトホルミンは、消化器疾患、腎臓、心臓、肝臓、肺不全などの症状におけるアシドーシスの危険を副作用として示す。スルホニル尿素系薬剤は可能性のある副作用として低血糖の発症を引き起こしうる。最近上市された薬剤にはチアゾリジンジオン系のものがあるが、その副作用、例えば、肝毒性、LDLコレステロール上昇、体重増加および浮腫に関する心配を伴う。
高脂血症は糖尿病性疾患の重篤な側面であり、しばしば示される高血圧とともに、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の危険因子を構成し、かかる疾患は糖尿病における主な死因である。
心血管疾患は生活水準が高い先進国における主な死因として認識されている。
かかる疾患に罹患する対象の障害や疾患、および、医療設備および医療保険の実費の両方において社会的費用は甚大である。
異脂肪血症も糖尿病の結果としてしばしば伴う。
WO 02/43659において、スタチン、ドコサヘキサン酸、ビタミンE、C B6およびB12、葉酸およびカルシウムの組合せが、心血管疾患、例えば、高コレステロール血症および高血圧についての危険因子を低減させると記載されている。この文献においてはインスリン抵抗性については何ら言及されていない。
かかる疾患の根底となるものとして認識されるいわゆる危険因子についてますます注目されるようになっているが、この病理像の様々な原因に対して作用し得、同時に、特定の抗糖尿病薬の場合と同様に治療をやめることが必要となりうる重篤な副作用を伴わない医薬が未だに必要とされている。
発明の概要
このたび驚くべきことに、特定の薬理作用について知られている特定の物質の組合せが、インスリン抵抗性、およびそれに関連する病的側面ならびに心血管疾患の治療に特に望ましいことが見いだされた。
本発明による組合せは、エステル化または加塩されていてもよい少なくとも１つのオメガ-3 脂肪酸、少なくとも１つのスタチン、コエンザイムQ10、リスベラトロール、少なくとも１つのポリコサノール、パンテチン、セレンおよび亜鉛を必須に含む。
本発明による特有の組合せは、インスリン抵抗性に対して驚くべき効果を発揮し、これはその個々の成分に関する本発明者らの知識に基づいて予測できないものであり、いずれにせよ、かかる組合せは予期せぬ相乗効果を導く。
かかる組合せの利点はそれゆえ当業者に明らかである。実際、インスリン抵抗性、およびそれに関連する病的形態の治療が可能であり、特に異常脂質状態に関して、そして同時に合併症または心循環系に影響する危険に関して、治療が可能である。
本発明による組合せはまた、心血管疾患の治療にも有用であり、ここで該疾患は必ずしもインスリン抵抗性の治療を必要とするものではない。
それゆえ、本発明の一つの目的は、エステル化または加塩されていてもよい、少なくとも１つの オメガ-3 脂肪酸、少なくとも１つの スタチン、コエンザイム Q10、リスベラトロール、少なくとも１つの ポリコサノール、パンテチン、セレン、および亜鉛を含む組合せである。
本発明による組合せは、その活性を実質的に阻害しないその他の有用な要素を含んでいてもよい。
本発明の別の目的は、上記組合せを、所望により１以上の医薬上許容される媒体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
本発明による組合せはまた、食事サプリメントとして製剤してもよく、これは本発明のさらなる目的を構成する
本発明の別の目的は、医薬、特に、抗脂血作用および心血管系に対する保護作用を有する、インスリン抵抗性および2型糖尿病の治療用医薬の調製のための上記組合せの様々な使用である。
特に、本発明は、インスリン抵抗性に関する疾患、例えば、 2型糖尿病、シンドロームX、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、高血圧、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有用な医薬の調製のための上記組合せの使用を提供する。
本発明による医薬は、個体の疾患状態の治療のため、またはそれらに対する予防または保護作用の発揮のため、あるいは上記の１以上の治療的側面を含む複雑な病理像の治療のために用いることが出来る。例えば、医薬は2型糖尿病およびインスリン抵抗性の治療のための複合作用および、特に肥満を伴う特定の重篤な形態の2型糖尿病において、抗脂血作用および心血管系に対する保護作用を有する。
発明の詳細な説明
本発明による組合せは、医薬分野において知られており、既に臨床治療で用いられている活性成分から実質的になる。それゆえ、それらは、これまでかなりの期間市場に出回っており、ヒトまたは動物投与に好適な質である物質であるため、入手するのは非常に容易である。
スタチンは、コレステロールレベルの低下に用いられている既知のクラスの薬剤である。スタチンは市場で入手可能であり、文献に記載されている公知方法にしたがって調製することが出来る。
いずれのスタチンも本発明の目的に好適である。スタチンの例としては、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。これらの中で、好ましいものはシンバスタチンである。
本発明によると、薬理特性に応じて、当業者の技術常識に基づいて、複数のスタチンを併用することも可能である。
オメガ-3 脂肪酸は、そのトリグリセリド-低下作用および高密度リポタンパク質レベル(HDL)の上昇作用について知られている。これら脂肪酸は合成によって得ることも出来るし、または、好ましくは、魚油から得ることが出来る。その場合、様々なオメガ-3 脂肪酸混合物をその特性に応じて使用することが可能である。好ましくは、オメガ-3 脂肪酸は長鎖のものである(20〜22の炭素原子)。もっとも好ましいのは、5,8,11,14,17-エイコサペンタン酸 (EPA)および シス 0,13,16,19-ドコサヘキサン酸 (DHA)である。本発明の好ましい態様において、オメガ-5 脂肪酸は、シス 4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサン酸 (DHA)であり、もっとも好ましくは、1:1の比である。これらオメガ-3 脂肪酸はそれぞれアルコールまたは塩基によりエステル化または加塩されて、医薬上許容される誘導体となっていてもよい。オメガ-3 脂肪酸、またはそのエステルまたは塩は、単独でまたはそれらの混合物として、市場で入手することが出来、あるいは公知方法により調製することが出来る。混合物は具体的には、本発明による組合せのために処方されうる。
コエンザイム Q10は現在ではヒトに使用することについて非常によく知られているため、特に具体的な説明は不用であり、この物質は市場で入手できる。当業者は、この物質が十分に記載されている本出願人により出願された特許文献を参照することが出来る。
リスベラトロールについても同様の考慮が適用される。
ポリコサノールは、長鎖脂肪族アルコールである。ポリコサノールの例としては、トリアコンタノール、ヘキサコサノール、ヘキサコンタノール、エココンタノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、およびテトラコンタノールが挙げられる。ポリコサノール(policosonal)はそれ自体として、または、それを含有する天然物、例えば、コムギまたはコメ胚芽、サトウキビの蝋様クチクラまたはイチョウ葉からの抽出物の形態にて存在しうる。例えば、WO 99/06039を参照されたい。
パンテチンは頭髪用化粧組成物に用いられており、また、例えば、WO 2004/041257に記載のように異脂肪血症の治療用組成物中にも用いられている。それはそれゆえ、当業者が入手可能な周知化合物である。
セレンおよび亜鉛は、いくつかの特許、例えばEP 0 797 993およびUS 6602512に記載のように、食事サプリメントに一般に用いられている。
上記のように、個々の成分は従来からヒト対象に用いられており、それゆえそれらの薬物毒性プロファイルは知られている。
これは、以下に示す相乗効果の考慮は別として、個々の成分の用量および比は、当業者が通常の前臨床および臨床試験を行うことにより、または栄養製品の処方に関する通常の考慮により決定することができることを意味する。
ヒトに使用するための医薬組成物の調製に推奨される個々の化合物の量は以下の通りである。
オメガ-3 脂肪酸: 500 mg 〜 2 g/日、好ましくは 1 g/日;
シンバスタチン; 10 mg 〜 40 mg/日、好ましくは 10 mg/日;
コエンザイム Q10: 5 mg 〜 50 mg/日、好ましくは 10 mg/日;
リスベラトロール: 1 mg 〜 5 mg/日、好ましくは 2.5 mg/日;
ポリコサノール: ヘキサコサノール: 5 mg 〜 15 mg/日、好ましくは 10 mg/日;
パンテチン: 10 mg 〜 30 mg/日、好ましくは 20 mg/日;
セレン: 25 μg〜75 μg/日、好ましくは 50 μg/日;
亜鉛: 5 mg 〜 15 mg/日、好ましくは10 mg/日。
医薬組成物は、活性成分が単一医薬形態に存在する単位形態であってもよく(錠剤、小袋、カプセル、バイアル)、または活性成分は協調的に逐次に投与されてもよい。後者の場合、医薬組成物は、別々の容器中に成分を与えるよう処方し、それらの逐次投与についての説明書を付して提供してもよい。
本発明に包含される組成物は、完全に常套的であり、製薬産業の慣行である方法により得られる。選択した投与経路に応じて、組成物は、経口、非経口または静脈内投与に好適な固体または液体形態であろう。本発明による組成物は、活性成分とともに、少なくとも１つの医薬上許容される媒体または賦形剤を含む。特に有用なのは、製剤補助剤、例えば、可溶化剤、分散剤、懸濁剤および乳化剤であり得る。一般的参考書は、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook、最新版である。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
実施例 1
db/db マウスにおける抗糖尿病活性および血清脂質低下活性
実験動物における突然変異により、肥満、高脂血症およびインスリン抵抗性を伴う非インスリン依存性糖尿病を提示するモデルの開発が可能となり、それによって本発明者らは、新規抗糖尿病性化合物の有効性の試験をすることが可能となった(Reed and Scribner、Diabetes、Obesity and metabolism 1: 75 - 86、1999)。
よく用いられている遺伝的糖尿病マウスモデルは、C57BL/KsJ db/db マウスである。
このモデルの遺伝的根拠は、レプチン抵抗性をもたらし、過食症、肥満、高インスリン血およびインスリン抵抗性に導き、その結果不十分なインスリン分泌および高血糖の症状をもたらすレプチン受容体遺伝子における欠損である(Kodama et al.、Diabetologia 37: 739 - 744、1994; Chen et al.、Cell 84: 491 - 495、1996)。
高血糖は肥満とインスリン抵抗性を伴うため、db/db マウスはヒトにおける2型糖尿病と類似の特徴を有し、インスリン感作性化合物のアッセイに有用である。
実験に用いたC57BL/KsJ db/db マウスはJackson Lab から(Ch. Riverにより)入手した。標準的条件(22 ± 2℃; 55 ± 15% 湿度; 15-20 換気/時間; 12 時間明暗周期（明期午前7時から午後7時)にて標準4 RF21食餌 (Mucedola)を与えて10 日間順化した後、血液サンプルを吸収後条件(絶食午前8:30から午後4:30)にて尾静脈からJelco 22G カテーテル (Johnson and Johnson)を用いて採取した。グルコース、インスリン、トリグリセリド、コレステロール、遊離脂肪酸および尿素レベルを血漿中で確認し、処置群におけるマウスのよく一致した分布を確実にした。
処置の開始時に、動物の体重を確認し、動物の水と餌の摂取の監視を計画した。
マウスを群に分け、経口的に一日二回以下により処置した:
オメガ-3 脂肪酸 (EPA +DHA 1:1) 200 mg/kg;
シンバスタチン 100 mg/kg;
オメガ-3 脂肪酸 (200 mg/kg) + シンバスタチン (100 mg/kg);
オメガ-3 脂肪酸 (200 mg/kg) + シンバスタチン (100 mg/kg); コエンザイム Q10 (50 mg/kg) + リスベラトロール (5 mg/kg) + ポリコサノール (ヘキサコサノール 25 mg/kg) + パンテチン (100 mg/kg) + セレン (0.5 μg/kg) + 亜鉛 (2.5 mg/kg)。
実験の過程において、血清グルコースレベル、グルコース耐性 (OGTT)、多数の脂質状態変数および体重増加をモニターした。
本発明による組合せは、摂食条件 (表 1); 吸収後条件 (表 2);および絶食条件 (表 3)において血清グルコースレベルを低下させることが出来;グルコース耐性を改善することが出来(表 4)、そして、上記のように、糖尿病の微小血管性および大血管性合併症の進展に重要な役割を果たす、タンパク質グリコシル化の指標であるフルクトサミンレベルを低下させることが出来た(表 5)。
本発明による組合せはまた、血清トリグリセリドレベルを低下させ (表 6)、HDL-コレステロールレベルを上昇させる能力に優れている(表 7)。
HDL-コレステロール値の上昇は、アテローム性動脈硬化症のリスクの低下、ならびに、心血管性合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症および梗塞のリスクの低下の指標である。
表 1
表に示す化合物および用量で１日２回経口的に12日間処置されたdb/db マウスの血液 グルコースレベル
摂食条件で、最後の処置後およそ 15 時間におけるサンプル
平均値±S.E. および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
表 2
表に示す化合物および用量で１日２回経口的に12日間処置されたdb/db マウスの血液 グルコースレベル
吸収後条件 (絶食午前9時から午後5時)で、最後の処置の8 時間後におけるサンプル
平均値±S.E. および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
表 3
表に示す化合物および用量で１８日間経口的に１日２回処置されたdb/db マウスの血液グルコースレベル
18 時間絶食し、最後の処置後5 時間のマウスにおけるサンプル
平均値±S.E. および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
表 4
表に示す化合物および用量で１８日間経口的に１日２回処置されたdb/db マウスの血液におけるOGTTの曲線下面積 (AUC)
18 時間絶食し、最後の処置の5 時間後のマウスにおけるOGTT 試験 (グルコース 3 g/kg)
平均値±S.E. および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
表 5
表に示す化合物および用量で経口的に25 日間１日２回処置されたdb/db マウスの血漿フルクトサミンレベル
吸収後条件 (絶食午前9時から午後4時30分)で、最後の処置の7時間30分後におけるサンプル
平均値±S.E. および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
表 6
表に示す化合物および用量で経口的に25 日間１日２回処置されたdb/db マウスの血漿トリグリセリドレベル
吸収後条件 (絶食午前9時から午後4時30分)で、最後の処置の7時間30分後におけるサンプル
平均値±S.E. および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
表 7
表に示す化合物および用量で経口的に25 日間１日２回処置されたdb/db マウスの血漿 HDL-コレステロールレベル
吸収後条件 (絶食 午前9時から午後4時30分)で最後の処置の7時間30分後におけるサンプル
平均値±S.E.および対照に対する変異(%)
Figure 0005103179
上記に報告した結果は、個々の成分に基づいて、またはシンバスタチンとオメガ-3 脂肪酸との組合せに基づいて予測されたものに反して、本発明による組合せの予期せぬ相乗作用を明らかに示す。

Claims (4)

  1. 活性成分が以下：
    a. シス 5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸 (EPA) およびシス 4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸 (DHA)、およびそれらの医薬上許容される塩のいずれかからなる群から選択される、オメガ-3 脂肪酸: 500 mg 〜 2 g/日;
    b.シンバスタチン: 10 mg 〜 40 mg/日;
    c.コエンザイム Q10:5 mg 〜 50 mg/日;
    d.リスベラトロール: 1 mg 〜 5 mg/日;
    e.ポリコサノール: ヘキサコサノール: 5 mg 〜 15 mg/日;
    f.パンテチン: 10 mg 〜 30 mg/日;
    g.セレン: 25 μg〜 75 μg/日;
    h.亜鉛: 5 mg 〜 15 mg/日;
    のみからなる、2型糖尿病およびインスリン抵抗性の治療のための経口投与用医薬組成物。
  2. さらに少なくとも１つの医薬上許容される媒体または賦形剤を含む、請求項１の医薬組成物。
  3. シス 5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸(EPA)、および、シス 4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸 (DHA)が、1:1の比で存在する、請求項 １または２の医薬組成物。
  4. 単位形態にて、または協調的に逐次形態にて投与するための、請求項１〜３のいずれかの医薬組成物。
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