JPH0672868A - 抗精神病薬 - Google Patents
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- JPH0672868A JPH0672868A JP4227510A JP22751092A JPH0672868A JP H0672868 A JPH0672868 A JP H0672868A JP 4227510 A JP4227510 A JP 4227510A JP 22751092 A JP22751092 A JP 22751092A JP H0672868 A JPH0672868 A JP H0672868A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
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- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ドコサヘキサエン酸又はその誘導体のうち少
なくとも一種以上を有効成分として含有する抗精神病
薬。 【効果】 精神病の治療又は予防に有効で、かつ安全性
の高い抗精神病薬が提供される。
なくとも一種以上を有効成分として含有する抗精神病
薬。 【効果】 精神病の治療又は予防に有効で、かつ安全性
の高い抗精神病薬が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗精神病薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】精神病は、精神***病を代表とする疾患
で、幻覚、妄想、異常行動などの陽性症状と、感情平
板、自閉、非強調性などの陰性症状に大別できる。抗精
神病薬の歴史は、1952年のフェノチアジン誘導体の一つ
であるクロルプロマジンに始まり、1963年のハロペリド
ールに代表される。しかし、これらの抗精神病薬はドパ
ミン受容体の遮断作用による陽性症状の改善が主であ
り、精神***病の基本症状と考えられている陰性症状の
改善には無力であることが明らかとされている。更に近
年、アリールシクロヘキシルアミン誘導体のフェンシク
リジンがアメリカにおいて薬物乱用者の間で繁用され、
精神***病様症状を示す患者が急増し社会的に問題とな
っている。その症状は、精神***病の陽性症状のみなら
ず陰性症状も発現することから、陽性症状のみならず陰
性症状の改善を可能とし、しかも副作用のない物質の開
発が待ち望まれている。
で、幻覚、妄想、異常行動などの陽性症状と、感情平
板、自閉、非強調性などの陰性症状に大別できる。抗精
神病薬の歴史は、1952年のフェノチアジン誘導体の一つ
であるクロルプロマジンに始まり、1963年のハロペリド
ールに代表される。しかし、これらの抗精神病薬はドパ
ミン受容体の遮断作用による陽性症状の改善が主であ
り、精神***病の基本症状と考えられている陰性症状の
改善には無力であることが明らかとされている。更に近
年、アリールシクロヘキシルアミン誘導体のフェンシク
リジンがアメリカにおいて薬物乱用者の間で繁用され、
精神***病様症状を示す患者が急増し社会的に問題とな
っている。その症状は、精神***病の陽性症状のみなら
ず陰性症状も発現することから、陽性症状のみならず陰
性症状の改善を可能とし、しかも副作用のない物質の開
発が待ち望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な問題点に応え、精神病の治療又は予防を副作用をなる
べく招かぬ物質で具体化せんとするものである。本発明
者等は、いわし類、さんま類などから得られる油に高含
有のドコサヘキサエン酸の生理活性や薬物活性について
研究しているうちに、この物質又はその誘導体が動物試
験の結果、或いは、幾つかの基礎的臨床の結果、意外に
も強力な抗精神病作用又は精神病予防作用を有している
ことが見出された。しかも、これらの物質は魚をはじめ
とする自然界の動植物の組成成分の一部として存在して
おり、更には人間を含めた哺乳類の中枢神経系にも存在
していることが確認され、安全性についても高く評価さ
れている。
な問題点に応え、精神病の治療又は予防を副作用をなる
べく招かぬ物質で具体化せんとするものである。本発明
者等は、いわし類、さんま類などから得られる油に高含
有のドコサヘキサエン酸の生理活性や薬物活性について
研究しているうちに、この物質又はその誘導体が動物試
験の結果、或いは、幾つかの基礎的臨床の結果、意外に
も強力な抗精神病作用又は精神病予防作用を有している
ことが見出された。しかも、これらの物質は魚をはじめ
とする自然界の動植物の組成成分の一部として存在して
おり、更には人間を含めた哺乳類の中枢神経系にも存在
していることが確認され、安全性についても高く評価さ
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ドコサヘキサ
エン酸又はその誘導体のうち少なくとも一種以上を有効
成分として含有することを特徴とする抗精神病薬であ
る。本発明者等は、当該ドコサヘキサエン酸又はその誘
導体が上記精神病の治療又は予防に有効であるという薬
理効果を実験結果によって見出したので、これらの薬理
効果を利用して、薬剤の製品を具現化せんとしたもので
ある。
エン酸又はその誘導体のうち少なくとも一種以上を有効
成分として含有することを特徴とする抗精神病薬であ
る。本発明者等は、当該ドコサヘキサエン酸又はその誘
導体が上記精神病の治療又は予防に有効であるという薬
理効果を実験結果によって見出したので、これらの薬理
効果を利用して、薬剤の製品を具現化せんとしたもので
ある。
【０００５】本発明者らは、以前よりドコサヘキサエン
酸の中枢神経系への役割について行動学的検討と細胞レ
ベルでの検討を行ってきた。行動学的検討では、ドコサ
ヘキサエン酸に最大電撃痙攣による硬直性痙攣の持続時
間の短縮を確認している。更に、脳機能改善作用、学習
能力増強作用、記憶力増強作用、抗痴呆作用のあること
を確認し、既に特許出願をしている（特開平1-279827
号、特開平2-49723 号）。また、細胞レベルでは、ドコ
サヘキサエン酸はアラキドン酸と同様に、プロテインキ
ナーゼＣ (Ｃキナーゼ) （以下「ＰＫＣ」という。）を
直接活性化するが、ＰＫＣの活性化はシナプスの可塑性
に関与し、シナプス伝達の高効率化、即ち長期増強に関
与し、前記脳機能改善作用を支持するものと思われる。
更には、実施例１に記載するようにドコサヘキサエン酸
がグルタミン酸レセプターの一つであるＮ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（以下「ＮＭＤＡ」という。）レセプ
ターの調節を行い、フェンシクリジン (以下「ＰＣＰ」
という。) のＮＭＤＡレセプター拮抗作用を軽減するこ
とが確認され、ＰＣＰによる精神病に有効な物質である
ことが明らかとなった。
酸の中枢神経系への役割について行動学的検討と細胞レ
ベルでの検討を行ってきた。行動学的検討では、ドコサ
ヘキサエン酸に最大電撃痙攣による硬直性痙攣の持続時
間の短縮を確認している。更に、脳機能改善作用、学習
能力増強作用、記憶力増強作用、抗痴呆作用のあること
を確認し、既に特許出願をしている（特開平1-279827
号、特開平2-49723 号）。また、細胞レベルでは、ドコ
サヘキサエン酸はアラキドン酸と同様に、プロテインキ
ナーゼＣ (Ｃキナーゼ) （以下「ＰＫＣ」という。）を
直接活性化するが、ＰＫＣの活性化はシナプスの可塑性
に関与し、シナプス伝達の高効率化、即ち長期増強に関
与し、前記脳機能改善作用を支持するものと思われる。
更には、実施例１に記載するようにドコサヘキサエン酸
がグルタミン酸レセプターの一つであるＮ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（以下「ＮＭＤＡ」という。）レセプ
ターの調節を行い、フェンシクリジン (以下「ＰＣＰ」
という。) のＮＭＤＡレセプター拮抗作用を軽減するこ
とが確認され、ＰＣＰによる精神病に有効な物質である
ことが明らかとなった。
【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
用いるドコサヘキサエン酸の誘導体としては、例えば、
脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリド；塩、アミド又は
エステル；リポキシゲナーゼ代謝物又はその誘導体；Ｐ
４５０脱水素酵素代謝物又はその誘導体が挙げられる。
前記エステルとしては、例えば、ドコサヘキサエン酸を
アルコリシスして得られるエステル、例えばメチルエス
テル、エチルエステルが挙げられる。リポキシゲナーゼ
代謝物としては、例えば14−ヒドロキシドコサヘキサエ
ン酸、７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸が挙げられ、
その誘導体としては、例えば１４−ヒドロキシドコサヘ
キサエン酸エチル、７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸
エチルが挙げられる。Ｐ４５０脱水素酵素代謝物として
は、例えば７，８−エポキシドコサペンタエン酸が挙げ
られ、その誘導体としては、例えば７，８−エポキシド
コサペンタエン酸エチルが挙げられる。
用いるドコサヘキサエン酸の誘導体としては、例えば、
脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリド；塩、アミド又は
エステル；リポキシゲナーゼ代謝物又はその誘導体；Ｐ
４５０脱水素酵素代謝物又はその誘導体が挙げられる。
前記エステルとしては、例えば、ドコサヘキサエン酸を
アルコリシスして得られるエステル、例えばメチルエス
テル、エチルエステルが挙げられる。リポキシゲナーゼ
代謝物としては、例えば14−ヒドロキシドコサヘキサエ
ン酸、７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸が挙げられ、
その誘導体としては、例えば１４−ヒドロキシドコサヘ
キサエン酸エチル、７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸
エチルが挙げられる。Ｐ４５０脱水素酵素代謝物として
は、例えば７，８−エポキシドコサペンタエン酸が挙げ
られ、その誘導体としては、例えば７，８−エポキシド
コサペンタエン酸エチルが挙げられる。
【０００７】本発明に用いるドコサヘキサエン酸又はそ
の誘導体は、例えば、次のようにして製造することがき
る。即ち、原料としていわし油をけん化し脂肪酸とした
後、アルコリシスにエチルエステルを得る。エチルエス
テルは分子蒸留装置で分取精製を行い純度の高いドコサ
ヘキサエン酸エチルを得ることができる。ドコサヘキサ
エン酸は再びけん化することにより、製造することがで
きる。
の誘導体は、例えば、次のようにして製造することがき
る。即ち、原料としていわし油をけん化し脂肪酸とした
後、アルコリシスにエチルエステルを得る。エチルエス
テルは分子蒸留装置で分取精製を行い純度の高いドコサ
ヘキサエン酸エチルを得ることができる。ドコサヘキサ
エン酸は再びけん化することにより、製造することがで
きる。
【０００８】ドコサヘキサエン酸又はその誘導体を抗精
神病薬として臨床に適用するに際しては、有効成分とし
て該ドコサヘキサエン酸又はその誘導体を、固体又は液
体の医薬用担体又は希釈剤、即ち、賦形剤、安定剤等の
添加剤とともに含む製剤とすることが好ましい。該医薬
製剤において、前記有効成分の担体成分に対する割合
は、１〜９０重量％の間で変動させうる。剤形及び投与
形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル
剤、丸剤もしくは液剤等の剤形にして、又は原末もしく
は原液のまま経口投与してもよいし、注射剤として静脈
内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。
神病薬として臨床に適用するに際しては、有効成分とし
て該ドコサヘキサエン酸又はその誘導体を、固体又は液
体の医薬用担体又は希釈剤、即ち、賦形剤、安定剤等の
添加剤とともに含む製剤とすることが好ましい。該医薬
製剤において、前記有効成分の担体成分に対する割合
は、１〜９０重量％の間で変動させうる。剤形及び投与
形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル
剤、丸剤もしくは液剤等の剤形にして、又は原末もしく
は原液のまま経口投与してもよいし、注射剤として静脈
内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。
【０００９】経口、経腸もしくは非経口投与に適した医
薬用の有機又は無機の、固体又は液体の担体もしくは希
釈剤を、本発明の抗精神病薬を調製するために用いるこ
とができる。水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジルアル
コール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油樹脂、
やし油、ラノリン又は医薬に用いられる他のキャリアー
（担体）は全て、本発明の抗精神病薬の担体として用い
ることができる。また、安定剤、湿潤剤、乳化剤や、浸
透圧を変えたり、配合剤の適切なｐＨを維持するための
塩類を補助薬剤として適宜用いることもできる。
薬用の有機又は無機の、固体又は液体の担体もしくは希
釈剤を、本発明の抗精神病薬を調製するために用いるこ
とができる。水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジルアル
コール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油樹脂、
やし油、ラノリン又は医薬に用いられる他のキャリアー
（担体）は全て、本発明の抗精神病薬の担体として用い
ることができる。また、安定剤、湿潤剤、乳化剤や、浸
透圧を変えたり、配合剤の適切なｐＨを維持するための
塩類を補助薬剤として適宜用いることもできる。
【００１０】なお、本発明の抗精神病薬は、有効成分で
あるドコサヘキサエン酸又はその誘導体の安定性の観点
から、水溶液中に分散させた液剤とすることが好まし
く、特に界面活性剤又は乳化剤、例えば Tween20、ショ
糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチ
ン、モノグリセリドを添加することが好ましい。更に、
本発明の抗精神病薬は、精神***病等の精神病の治療又
は予防において、本発明の抗精神病薬とともに適切に投
与することができる他の医薬として有効な成分、例えば
他の適当な抗精神病薬、ハロペリドールを含有していて
もよい。
あるドコサヘキサエン酸又はその誘導体の安定性の観点
から、水溶液中に分散させた液剤とすることが好まし
く、特に界面活性剤又は乳化剤、例えば Tween20、ショ
糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチ
ン、モノグリセリドを添加することが好ましい。更に、
本発明の抗精神病薬は、精神***病等の精神病の治療又
は予防において、本発明の抗精神病薬とともに適切に投
与することができる他の医薬として有効な成分、例えば
他の適当な抗精神病薬、ハロペリドールを含有していて
もよい。
【００１１】顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤又はカプセル
剤の場合には、本発明の抗精神病薬は前記有効成分を５
〜８０重量％含有しているのが好ましく、液剤の場合に
は、対応する量（割合）は、１〜３０重量％であるのが
好ましい。また、非経口投与のうち、注射剤の場合は１
〜１０重量％が好ましい。臨床投与量は、経口投与の場
合、成人に対し前記有効成分として、１日量３００〜１
８００ｍｇを内服するのが好ましいが、年令、症状によ
り適宜増減することも可能である。前記１日量の本発明
の抗精神病薬は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて
１日２もしくは３回に分けて投与することが好ましい。
剤の場合には、本発明の抗精神病薬は前記有効成分を５
〜８０重量％含有しているのが好ましく、液剤の場合に
は、対応する量（割合）は、１〜３０重量％であるのが
好ましい。また、非経口投与のうち、注射剤の場合は１
〜１０重量％が好ましい。臨床投与量は、経口投与の場
合、成人に対し前記有効成分として、１日量３００〜１
８００ｍｇを内服するのが好ましいが、年令、症状によ
り適宜増減することも可能である。前記１日量の本発明
の抗精神病薬は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて
１日２もしくは３回に分けて投与することが好ましい。
【００１２】また、注射剤として用いる場合には、前記
有効成分として成人に対し１回量５０〜３００ｍｇを投
与するのが好ましい。なお、本発明の抗精神病薬の有効
成分であるドコサヘキサエン酸又はその誘導体は、魚を
はじめとする自然界の動植物の組成成分の一部として存
在しており、更には人間を含めた哺乳類の中枢神経系に
も存在していることが確認され、安全性が確認されてい
る。
有効成分として成人に対し１回量５０〜３００ｍｇを投
与するのが好ましい。なお、本発明の抗精神病薬の有効
成分であるドコサヘキサエン酸又はその誘導体は、魚を
はじめとする自然界の動植物の組成成分の一部として存
在しており、更には人間を含めた哺乳類の中枢神経系に
も存在していることが確認され、安全性が確認されてい
る。
【００１３】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるも
のではない。 （実施例１） (方法)精神***病様症状惹起薬であるＰＣＰは、1982年
にＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストであることが確
認され、この種の精神***病にグルタミン酸伝達の異常
が関与することが明らかとなった。従って、ドコサヘキ
サエン酸がＰＣＰのＮＭＤＡレセプターに及ぼす作用に
どう影響するか検討した。
明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるも
のではない。 （実施例１） (方法)精神***病様症状惹起薬であるＰＣＰは、1982年
にＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストであることが確
認され、この種の精神***病にグルタミン酸伝達の異常
が関与することが明らかとなった。従って、ドコサヘキ
サエン酸がＰＣＰのＮＭＤＡレセプターに及ぼす作用に
どう影響するか検討した。
【００１４】方法は電気生理学的手法で検討した。詳し
くは、２週令ラットの脳を取り出し、スライスを作成
後、海馬ＣＡ１領域から神経細胞を得、標本として用い
た。電気生理はパッチクランプ法で、電位固定条件下で
行った。 (結果)図１に示したように、30μM のＮＭＤＡを標本細
胞に処理したときには、−50mVの電位固定の条件で内向
きに300pA の電流を生じた。続いて、５μM のＰＣＰと
30μM のＮＭＤＡを処理すると、電流は半分まで減少し
たが、続いて更に30μM のドコサヘキサエン酸（ＤＨ
Ａ）を処理すると、電流はＰＣＰでブロックされる前の
大きさに回復した（図１Ａ）。また、この効果はドコサ
ヘキサエン酸のリポキシゲナーゼ代謝物である14−ヒド
ロキシドコサヘキサエン酸 (14−ＨＤＨＥ)(図１Ｂ）、
７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸 (７−ＨＤＨＥ)(図
１Ｃ）、及びＰ４５０脱水素酵素代謝物である７，８−
エポキシドコサペンタエン酸 (７，８−ＥＤＰ)(図１
Ｄ）それぞれ１μM でも確認された。以上の結果は、ド
コサヘキサエン酸及びその代謝物によって、ＰＣＰの作
用が減弱されたことを示している。従って、ドコサヘキ
サエン酸及びその代謝物がＰＣＰによる精神***病を予
防又は回復させる可能性が示唆された。
くは、２週令ラットの脳を取り出し、スライスを作成
後、海馬ＣＡ１領域から神経細胞を得、標本として用い
た。電気生理はパッチクランプ法で、電位固定条件下で
行った。 (結果)図１に示したように、30μM のＮＭＤＡを標本細
胞に処理したときには、−50mVの電位固定の条件で内向
きに300pA の電流を生じた。続いて、５μM のＰＣＰと
30μM のＮＭＤＡを処理すると、電流は半分まで減少し
たが、続いて更に30μM のドコサヘキサエン酸（ＤＨ
Ａ）を処理すると、電流はＰＣＰでブロックされる前の
大きさに回復した（図１Ａ）。また、この効果はドコサ
ヘキサエン酸のリポキシゲナーゼ代謝物である14−ヒド
ロキシドコサヘキサエン酸 (14−ＨＤＨＥ)(図１Ｂ）、
７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸 (７−ＨＤＨＥ)(図
１Ｃ）、及びＰ４５０脱水素酵素代謝物である７，８−
エポキシドコサペンタエン酸 (７，８−ＥＤＰ)(図１
Ｄ）それぞれ１μM でも確認された。以上の結果は、ド
コサヘキサエン酸及びその代謝物によって、ＰＣＰの作
用が減弱されたことを示している。従って、ドコサヘキ
サエン酸及びその代謝物がＰＣＰによる精神***病を予
防又は回復させる可能性が示唆された。
【００１５】（実施例２） (方法)本発明の抗精神病薬又はプラセーボによる処理を
年齢35〜60歳の16人の患者に対して行った。11人の患者
は、過去においてクロルプロマジン、ハロペリドールに
より処理されていた。本発明の抗精神病薬による処理は
８人に行い、８人はプラセーボ処理を行った。
年齢35〜60歳の16人の患者に対して行った。11人の患者
は、過去においてクロルプロマジン、ハロペリドールに
より処理されていた。本発明の抗精神病薬による処理は
８人に行い、８人はプラセーボ処理を行った。
【００１６】患者は、ドコサヘキサエン酸エチルエステ
ル又はプラセーボのいずれかを１回300mg で１日３回経
口投与された。 (結果)投与１カ月後に本発明の抗精神病薬処置により８
人中６人に精神***病の陰性症状の改善が認められた。
しかし、プラセーボ群では目立った改善は確認できなか
った。また、１カ月処置後の主要副作用は認められなか
った。生物化学的な血液及び尿の試験は、処置後有意な
変動は認められなかった。血液中の総コレステロール値
の低下、ＨＤＬ−コレステロール値の上昇、等が観測さ
れたが有意な差は認められなかった。
ル又はプラセーボのいずれかを１回300mg で１日３回経
口投与された。 (結果)投与１カ月後に本発明の抗精神病薬処置により８
人中６人に精神***病の陰性症状の改善が認められた。
しかし、プラセーボ群では目立った改善は確認できなか
った。また、１カ月処置後の主要副作用は認められなか
った。生物化学的な血液及び尿の試験は、処置後有意な
変動は認められなかった。血液中の総コレステロール値
の低下、ＨＤＬ−コレステロール値の上昇、等が観測さ
れたが有意な差は認められなかった。
【００１７】
【発明の効果】本発明によれば、精神病の治療又は予防
に有効で、かつ安全性の高い抗精神病薬を提供すること
ができる。
に有効で、かつ安全性の高い抗精神病薬を提供すること
ができる。
【図１】神経細胞についての電気生理学的手法による検
討結果を示す図である。
討結果を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/10 Ｂ 7537−4Ｈ // Ｃ０７Ｃ 57/03 9356−4Ｈ
Claims (5)
- 【請求項１】 ドコサヘキサエン酸又はその誘導体のう
ち少なくとも一種以上を有効成分として含有することを
特徴とする抗精神病薬。 - 【請求項２】 ドコサヘキサエン酸の誘導体が脂肪酸、
リン脂質又はトリグリセリドである請求項１記載の抗精
神病薬。 - 【請求項３】 ドコサヘキサエン酸の誘導体が塩、アミ
ド又はエステルである請求項１記載の抗精神病薬。 - 【請求項４】 ドコサヘキサエン酸の誘導体がリポキシ
ゲナーゼ代謝物又はその誘導体である請求項１記載の抗
精神病薬。 - 【請求項５】 ドコサヘキサエン酸の誘導体がＰ４５０
脱水素酵素代謝物又はその誘導体である請求項１記載の
抗精神病薬。
Priority Applications (2)
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