JP5084269B2 - テトラゾール化合物及び代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規クラスの化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の治療における使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造法及びその製造に使用される新規中間体にも関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、中枢神経細胞(ニューロン)に対するその効果を、細胞表面受容体に結合し、それによって該受容体を活性化することによって発揮する。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを変換して細胞内に伝達する手段、及び薬理学的プロフィールに基づいて、二つのクラス、すなわちイオンチャンネル共役型及び代謝共役型グルタミン酸受容体に大別される。
グループIのmGluRの生理学的役割を解明しようとする試みから、これらの受容体の活性化によってニューロンの興奮が誘発されることが示唆されている。様々な研究によれば、グループIのmGluRアゴニストは、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、並びにその他のCNS領域のニューロンに適用すると、シナプス後興奮を惹起できることが示されている。この興奮は、シナプス後mGluRの直接活性化によるものであるとの証拠が示されているが、シナプス前mGluRの活性化が起こることも示唆されており、その結果として神経伝達物質の放出が増加する。Baskys,Trends Pharmacol.Sci.15:92(1992)、Schoepp,Neurochem.Int.24:439(1994)、Pinら,Neuropharmacology 34:1(1995)、Watkinsら,Trends Pharmacol.Sci.15:33(1994)。
下部食道括約筋(LES)は間欠的に弛緩する傾向がある。その結果、そのようなときには機械的障壁が一時的に失われるので、胃からの液体が食道に入ることができる。以後“逆流”と呼ぶ事象である。
“TLESR”、一過性下部食道括約筋弛緩の用語は、本明細書では、Mittal,R.K.,Holloway,R.H.,Penagini,R.,Blackshaw,L.A.,Dent,J.,1995;Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109,pp.601−610に従って定義される。
“GERD”、胃食道逆流症という用語は、本明細書では、Heerwarden,M.A.,Smout A.J.P.M.,2000;Diagnosis of reflux disease.Bailliere’s Clin.Gastroenterol.14,pp.759−774に従って定義される。
本発明の一側面において、式I:
X3及びX4は、N及びCから、X3がNの場合X4はCであり、X3がCの場合X4はNであるように選ばれ;
Pは、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;
R1は、環P上の炭素原子を介してPに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキルハロ、OC1−6アルキルハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C2−6アルケニル、OC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OC2−6アルキニル、C0−6アルキルC3−6シクロアルキル、OC0−6アルキルC3−6シクロアルキル、C0−6アルキルアリール、OC0−6アルキルアリール、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1−6アルキルOR5、OC2−6アルキルOR5、C1−6アルキル(CO)R5、OC1−6アルキル(CO)R5、C0−6アルキルCO2R5、OC1−6アルキルCO2R5、C0−6アルキルシアノ、OC2−6アルキルシアノ、C0−6アルキルNR5R6、OC2−6アルキルNR5R6、C1−6アルキル(CO)NR5R6、OC1−6アルキル(CO)NR5R6、C0−6アルキルNR5(CO)R6、OC2−6アルキルNR5(CO)R6、C0−6アルキルNR5(CO)NR5R6、C0−6アルキルSR5、OC2−6アルキルSR5、C0−6アルキル(SO)R5、OC2−6アルキル(SO)R5、C0−6アルキルSO2R5、OC2−6アルキルSO2R5、C0−6アルキル(SO2)NR5R6、OC2−6アルキル(SO2)NR5R6、C0−6アルキルNR5(SO2)R6、OC2−6アルキルNR5(SO2)R6、C0−6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2−6アルキルNR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0−6アルキルNR5(CO)OR6、OC2−6アルキルNR5(CO)OR6、SO3R5並びにC、N、O及びSからなる群から独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環からなる群から選ばれ;
X1は、C2−3アルキル、C2−3アルケニル、NR3、O、S、CR3R4、SO、SO2からなる群から選ばれ;
X2は、結合、CR3R4、O、S、NR3、SO、SO2からなる群から選ばれ;
R3及びR4は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C0−6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1−4アルキルハロ、ハロ、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル、O(CO)C1−4アルキル、(CO)C1−4アルキル、C1−4アルキル(SO)C0−4アルキル、C1−4アルキル(SO2)C0−4アルキル、(SO)C0−4アルキル、(SO2)C0−4アルキル、OC1−4アルキル、C1−4アルキルOR5及びC0−4アルキルNR5R6からなる群から独立して選ばれ;
Qは、N、O及びSから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する4−、5−、6−、又は7−員環で、所望により、N、O及びSから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する5−、6−、又は7−員環に縮合していてもよく;
R2は、ヒドロキシ、C0−6アルキルシアノ、=NR5、=O、=NOR5、C1−4アルキルハロ、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C0−6アルキルアリール、C0−6アルキルヘテロアリール、C0−6アルキルシクロアルキル、C0−6アルキルヘテロシクロアルキル、OC1−4アルキル、OC0−6アルキルアリール、O(CO)C1−4アルキル、(CO)OC1−4アルキル、C0−4アルキル(S)C0−4アルキル、C1−4アルキル(SO)C0−4アルキル、C1−4アルキル(SO2)C0−4アルキル、(SO)C0−4アルキル、(SO2)C0−4アルキル、C1−4アルキルOR5、C0−4アルキルNR5R6並びにC、N、O及びSから独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環(この環は、所望により、C、N及びOからなる群から独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環と縮合していてもよく、前記環及び前記縮合環は1個以上のAで置換されていてもよい)からなる群から選ばれ;そして
R1、R2及びR3の下で定義されたいずれかのC1−6アルキル、アリール、又はヘテロアリールは1個以上のAで置換されていてもよく;そして
Aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、C0−6アルキルシアノ、C0−4アルキルC3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、C1−6アルキルハロ、OC1−6アルキルハロ、C2−6アルケニル、C0−3アルキルアリール、C0−6アルキルOR5、OC2−6アルキルOR5、C1−6アルキルSR5、OC2−6アルキルSR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2−6アルキルシアノ、OC1−6アルキルCO2R5、O(CO)OR5、OC1−6アルキル(CO)R5、C1−6アルキル(CO)R5、NR5OR6、C0−6NR5R6、OC2−6アルキルNR5R6、C0−6アルキル(CO)NR5R6、OC1−6アルキル(CO)NR5R6、OC2−6アルキルNR5(CO)R6、C0−6アルキルNR5(CO)R6、C0−6アルキルNR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0−6アルキル(SO2)NR5R6、OC2−6アルキル(SO2)NR5R6、C0−6アルキルNR5(SO2)R6、OC2−6アルキルNR5(SO2)R6、SO3R5、C1−6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2−6アルキル(SO2)R5、C0−6アルキル(SO2)R5、C0−6アルキル(SO)R5、OC2−6アルキル(SO)R5並びにC、N、O及びSからなる群から独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環からなる群から選ばれ;
R5及びR6は、H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル及びアリール並びにそれらの塩及び水和物から独立して選ばれ;
mは0、1、2、3又は4から選ばれ;
pは0、1、2、3又は4から選ばれる]の化合物又はその塩もしくは水和物を提供する。ただし、該化合物は、
1−[ヒドロキシ−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イル)−メチル]ピペリジン;
1−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ピリジン;
1−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ピペリジン;
1−(2−ベンゾチアゾリル)−4−[[5−(5−メチル−2−フラニル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセチル−ピペラジン、
1−(4−アセチルフェニル)−4−[[5−(5−メチル−2−フラニル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセチル]−ピペラジン、又は
5−(5−メチル−2−フラニル)−N−(2−フェニル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−アセトアミドでない。
本発明のなお更なる側面において、mGluR5受容体媒介疾患の治療に使用するため、並びに神経障害、精神障害、胃腸障害及び疼痛障害の治療に使用するための、式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の更なる側面は、肥満及び肥満関連状態の治療又は予防、並びに過食の阻害による摂食障害及びその結果の肥満及びそれに随伴する合併症の治療のための医薬品の製造における式Iの化合物の使用である。
本発明の目的は、代謝共役型グルタミン酸受容体(mGluR)、特にmGluR5受容体において活性を示す化合物を提供することである。
誤解を避けるために、本明細書において、ある基が、‘以上に定義の’‘上で定義された’又は‘上記定義の’というフレーズによって修飾されている場合、前記基は最初に出現した最も広い定義、及び該基に関する各々及びその他全ての定義を包含するということは理解されるべきである。
本明細書においては別途記載のない限り“ヘテロ原子”という用語は、炭素又は水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、及び硫黄であるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“アルキルハロ”という用語は、前述のハロで置換されている上記定義のアルキル基を意味する。
“C1−6アルキルハロ”という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル又はブロモプロピルなどでありうるが、これらに限定されない。
“OC1−6アルキルハロ”という用語は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ又はジフルオロエトキシなどでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“結合”という用語は、飽和結合でも不飽和結合でもよい。
本明細書においては別途記載のない限り“架橋”という用語は、環内にある2個の遠隔原子を接続する分子フラグメント(1個以上の原子を含有する)又は結合を意味し、それによって二環系又は三環系のいずれかが形成される。
X3及びX4は、N及びCから、X3がNの場合X4はCであり、X3がCの場合X4はNであるように選ばれ;
Pは、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;
R1は、環P上の炭素原子を介してPに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキルハロ、OC1−6アルキルハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C2−6アルケニル、OC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OC2−6アルキニル、C0−6アルキルC3−6シクロアルキル、OC0−6アルキルC3−6シクロアルキル、C0−6アルキルアリール、OC0−6アルキルアリール、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1−6アルキルOR5、OC2−6アルキルOR5、C1−6アルキル(CO)R5、OC1−6アルキル(CO)R5、C0−6アルキルCO2R5、OC1−6アルキルCO2R5、C0−6アルキルシアノ、OC2−6アルキルシアノ、C0−6アルキルNR5R6、OC2−6アルキルNR5R6、C1−6アルキル(CO)NR5R6、OC1−6アルキル(CO)NR5R6、C0−6アルキルNR5(CO)R6、OC2−6アルキルNR5(CO)R6、C0−6アルキルNR5(CO)NR5R6、C0−6アルキルSR5、OC2−6アルキルSR5、C0−6アルキル(SO)R5、OC2−6アルキル(SO)R5、C0−6アルキルSO2R5、OC2−6アルキルSO2R5、C0−6アルキル(SO2)NR5R6、OC2−6アルキル(SO2)NR5R6、C0−6アルキルNR5(SO2)R6、OC2−6アルキルNR5(SO2)R6、C0−6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2−6アルキルNR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0−6アルキルNR5(CO)OR6、OC2−6アルキルNR5(CO)OR6、SO3R5並びにC、N、O及びSからなる群から独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環からなる群から選ばれ;
X1は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、NR3、O、S、CR3R4、SO、SO2からなる群から選ばれ;
X2は、結合、CR3R4、O、S、NR3、SO、SO2からなる群から選ばれ;
R3及びR4は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C0−6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1−4アルキルハロ、ハロ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、O(CO)C1−4アルキル、(CO)C1−4アルキル、C1−4アルキル(SO)C0−4アルキル、C1−4アルキル(SO2)C0−4アルキル、(SO)C0−4アルキル、(SO2)C0−4アルキル、OC1−4アルキル、C1−4アルキルOR5及びC0−4アルキルNR5R6からなる群から独立して選ばれ;
Qは、N、O及びSから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する4−、5−、6−、又は7−員環で、所望により、N、O及びSから選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する5−、6−、又は7−員環に縮合していてもよく;
R2は、水素、ヒドロキシ、C0−6アルキルシアノ、=NR5、=O、=NOR5、C1−4アルキルハロ、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C0−6アルキルアリール、C0−6アルキルヘテロアリール、C0−6アルキルシクロアルキル、C0−6アルキルヘテロシクロアルキル、OC1−4アルキル、OC0−6アルキルアリール、O(CO)C1−4アルキル、(CO)OC1−4アルキル、C0−4アルキル(S)C0−4アルキル、C1−4アルキル(SO)C0−4アルキル、C1−4アルキル(SO2)C0−4アルキル、(SO)C0−4アルキル、(SO2)C0−4アルキル、C1−4アルキルOR5、C0−4アルキルNR5R6並びにC、N、O及びSから独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環(この環は、所望により、C、N及びOからなる群から独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環と縮合していてもよく、前記環及び前記縮合環は1個以上のAで置換されていてもよい)からなる群から選ばれ;そして
R1、R2及びR3の下で定義されたいずれかのC1−6アルキル、アリール、又はヘテロアリールは1個以上のAで置換されていてもよく;そして
Aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、C0−6アルキルシアノ、C0−4アルキルC3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、C1−6アルキルハロ、OC1−6アルキルハロ、C2−6アルケニル、C0−3アルキルアリール、C0−6アルキルOR5、OC2−6アルキルOR5、C1−6アルキルSR5、OC2−6アルキルSR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2−6アルキルシアノ、OC1−6アルキルCO2R5、O(CO)OR5、OC1−6アルキル(CO)R5、C1−6アルキル(CO)R5、NR5OR6、C0−6NR5R6、OC2−6アルキルNR5R6、C0−6アルキル(CO)NR5R6、OC1−6アルキル(CO)NR5R6、OC2−6アルキルNR5(CO)R6、C0−6アルキルNR5(CO)R6、C0−6アルキルNR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0−6アルキル(SO2)NR5R6、OC2−6アルキル(SO2)NR5R6、C0−6アルキルNR5(SO2)R6、OC2−6アルキルNR5(SO2)R6、SO3R5、C1−6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2−6アルキル(SO2)R5、C0−6アルキル(SO2)R5、C0−6アルキル(SO)R5、OC2−6アルキル(SO)R5並びにC、N、O及びSからなる群から独立して選ばれる1個以上の原子を含有する5−又は6−員環からなる群から選ばれ;
R5及びR6は、H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル及びアリール並びにそれらの塩及び水和物から独立して選ばれ;
mは0、1、2、3又は4から選ばれ;
pは0、1、2、3又は4から選ばれる]の化合物又はその塩もしくは水和物を提供する。ただし、該化合物は、
1−[ヒドロキシ−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イル)−メチル]ピペリジン;
1−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ピリジン;及び
1−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ピペリジン
でない。
さらに別の態様において、Qが縮合していないトリアゾールの場合、X1はCR3R4で、X2はCR3R4、O、S及びNR3であり、Qがピペラジンの場合、X1はCR3R4で、X2は結合である。
一態様において、R2は、C1−6アルキル、C1−6アルキルハロ、C3−7シクロアルキル、C0−6アルキルアリール、C0−6アルキルヘテロアリール、(CO)OC1−4アルキルから選ばれる。
エチル4−{[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−[2−(3−シアノ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−[5−({[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}チオ)−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン
4−[5−({1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}チオ)−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン
エチル4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(5−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(5−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−[4−シクロプロピル−5−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン
4−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルスルファニル]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−{4−メチル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルスルファニル]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
3−[5−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
3−{5−[1−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
3−{5−[1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル4−{4−シクロプロピル−5−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミン
メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−アミン
[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
{1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミン
メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−アミン
[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
{1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
8−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン
8−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン
3−ピリジン−4−イル−8−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
3−ピリジン−4−イル−8−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
8−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
8−{1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
8−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
8−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
8−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
8−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン
4−(5−{[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
4−[4−メチル−5−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン
4−{4−メチル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−{5−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−{5−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(5−{1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−[4−シクロプロピル−5−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン
4−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−{4−シクロプロピル−5−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−{5−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(5−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−{4−シクロプロピル−5−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン
4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
3−[5−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシメチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
3−{5−[1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
3−[5−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシメチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
3−{5−[1−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
3−(5−{[メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミノ]−メチル}−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル
3−(5−{1−[メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミノ]−エチル}−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル
3−[5−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8−イルメチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
3−{5−[1−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8−イル)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
3−[5−(3−ピリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン−8−イルメチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
3−{5−[1−(3−ピリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン−8−イル)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
(R)&(S)−4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
2−(3−クロロ−フェニル)−5−[(トリフェニル−λ5−ホスファニル)−メチル]−2H−テトラゾールヒドロブロミド
4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノール
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノール
4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
3−[4−メチル−5−({[2−(3−メチルフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}チオ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ベンゾニトリル、
5−({[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}メチル)−2−(3−メチルフェニル)−2H−テトラゾール、
3−[4−メチル−5−({1−[2−(3−メチルフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル)チオ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ベンゾニトリル、
5−(1−{[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2−(3−メチルフェニル)−2H−テトラゾール、
6−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル、
3−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル、
2−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル、
1−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−4−(3−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン、
8−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、
8−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−3−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、
3−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)−8−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、
8−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、
8−{[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、
3−(5−{[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8(5H)−イル]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル、
3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−8−{1−[2−(3−ヨードフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、
3−(5−{1−[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8(5H)−イル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル、
3−(5−{[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3]ジアゼピン−9−イル]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル、
3−(5−{[3−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8(5H)−イル]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル、
(R)3−(5−{1−[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8(5H)−イル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル、
(S)3−(5−{1−[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8(5H)−イル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル、
(R)エチル4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
(S)エチル4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
(R)エチル4−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
(S)エチル4−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
(R)6−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル、
(S)6−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル、
(R)3−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル、
(S)3−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル、
4−(5−{(S)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
2−(3−クロロ−フェニル)−5−{(R)−1−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ]−エチル}−2H−テトラゾール、
3−(5−{(R)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロピル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
4−(5−{(R)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
2−(3−クロロフェニル)−5−[1−メチル−2−フェニルビニル]−2H−テトラゾール、及び
2−({1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}チオ)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
本発明の化合物の製薬学的に許容しうる適切な塩は、例えば、酸付加塩、例えば無機又は有機酸である。さらに、本発明の化合物の製薬学的に許容しうる適切な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。
本発明はまた、式Iの化合物のいずれか及び全ての溶媒和物及び水和物形にも関する。
本発明の一側面に従って、活性成分として治療上有効量の式Iの化合物、又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を、一つ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び/又は不活性担体と共に含む医薬組成物を提供する。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Iの化合物の適切な日用量は、経口投与でおよそ0.01〜250mg/kg体重、非経口投与で0.001〜250mg/kg体重である。
本発明による化合物、又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩は、代謝共役型グルタミン酸受容体(mGluR)の個々のサブタイプに対して高度の効力及び選択性を示すことが分かった。従って、本発明の化合物は、mGluR5の興奮性活性化に伴う状態の治療及びmGluR5の興奮性活性化に由来する神経損傷の阻害に有用であることが期待される。該化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてmGluR5の阻害効果を生じさせるのに使用できる。
本発明は、mGluR5媒介疾患の治療に使用するための上記定義の式Iの化合物に関する。
本発明はまた、mGluRグループI受容体媒介疾患及び上に列挙したいずれかの疾患の治療用医薬品の製造における上記定義の式Iの化合物の使用にも関する。
本発明の別の態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、GERDの治療、逆流(reflux)の防止、逆流(regurgitation)の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療及び発育障害の管理用医薬品の製造のための式Iの化合物の使用に関する。
本明細書の文脈において、“治療”及び“処置”という用語は予防を含む。ただし、それに反する具体的指示がある場合はこの限りでない。“治療的”及び“治療的に”という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
式Iの化合物、その塩、溶媒和物又は溶媒和塩は、治療用医薬品における使用のほかに、新規治療薬探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスといった実験動物でmGluR関連活性の阻害薬の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
本発明の別の側面において、式Iの化合物、又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩の製造法を提供する。本発明における化合物の製造法を以下に説明する。
以下に示す非制限的合成経路は、中間体及び式Iの化合物の製造をさらに進める上で有用である。式Iの化合物の製造に使用されるその他の出発材料は市販されているか、又は文献に記載の方法によって製造できる。
シンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
2−(3−クロロ−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール
5−スチリル−2−m−トリル−2H−テトラゾール
2−(3−ヨード−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール
3−(5−スチリル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル
2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール
1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール
1−フェニル−2−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エタン−1,2−ジオール
1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール
3−[5−(1,2−ジヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール
2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
3−(5−ホルミル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル
2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール
(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−メタノール
[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール
3−(5−ヒドロキシメチル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル
[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール
1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール
1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エタノール
1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール
3−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール
5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール
メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル
メタンスルホン酸2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル
メタンスルホン酸1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル
メタンスルホン酸2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル
メタンスルホン酸1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルエステル
メタンスルホン酸2−(3−シアノ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル
メタンスルホン酸1−[2−(3−シアノ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル
メタンスルホン酸2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル
メタンスルホン酸1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル
メタンスルホン酸2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル
メタンスルホン酸1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル
4−メチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
4−エチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
4−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(4−シクロプロピル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン
2−(メチルチオ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン
1,3−ジアゼパン−2−オンヒドラゾンヒドロヨージド
3−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3]ジアゼピン
4−(4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
(4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール
4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド
一般的方法
全ての出発材料は市販されているか。又は文献に以前に記載されている。1H及び13C NMRスペクトルは、Brucker 400又はVarian 400のいずれかで、それぞれ400MHz及び100MHzで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(LC−MS;LC:Waters 2790、カラム XTerra MS C8 2.5μm 2.1×30mm、バッファグラジエント H2O+0.1%TFA:CH3CN+0.04%TFA、MS:マイクロマス ZMD)イオン化技術を利用して記録した。
a)シンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
シンナムアルデヒド(8.80g、66.59mmol)をエタノール(70mL)中p−トルエンスルホンアミド(12.44g、66.79mmol)に加えた。反応は直ちに固体に変わったのでエタノール(20mL)を追加した。反応を室温で1時間撹拌し、その後ろ過した。固体をメタノールで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を白色固体として得た(17.5g、87%)。
標記化合物(32.2g、61%、白色固体)は、α−メチル−シンナムアルデヒド(15g、102.6mmol)をエタノール(100mL)中p−トルエンスルホンアミド(19.2g、102.9mmol)に加え、次いで溶媒を真空下で除去して沈殿を補助し、固体をろ過により回収し、得られた固体を減圧下で乾燥させることによって製造した。
a)2−(3−クロロ−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール
亜硝酸ナトリウム(540.9mg、7.839mmol)の水(5mL)溶液を、水中3−クロロアニリン(7mL)、濃塩酸(3mL)及びエタノール(7mL)の溶液に滴下漏斗によって加えた。反応を0℃で10分間撹拌した。この溶液を滴下漏斗に注ぎ、氷を加えた。これをシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(2.3g、7.682mmol)のピリジン(20mL)中溶液に滴下添加した。これを一晩撹拌した。ジクロロメタンで3回抽出して水性後処理を実施した。合わせた層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を薄紫色固体として得た(433.6mg、19%)。
b)2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール
標記化合物(200mg、16%、暗褐色固体)は、エタノール(4mL)中で5−クロロ−2−フルオロ−アニリン(0.46mL、4.07mmol)から亜硝酸ナトリウム水溶液(286mg、4.1mmol、水3mL中)、塩酸(5.5mL、17.8mmol)を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(1.202g、4.0mmol)のピリジン(30mL)中溶液に加えることによって得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって部分精製し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
標記化合物(320mg、30%、暗黄色固体)は、エタノール(4mL)中でm−トリルアミン(0.44mL、4.1mmol)から亜硝酸ナトリウム水溶液(286mg、4.1mmol、水3mL中)、塩酸(5.5mL、17.8mmol)を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(1.207g、4.1mmol)のピリジン(30mL)中溶液に加えることによって得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(3〜6%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
標記化合物は、エタノール(1mL)中で3−ヨード−フェニルアミン(1mmol)から亜硝酸ナトリウム水溶液(1mmol、水0.75mL中)、塩酸(4.3mmol、水1.3mL中)を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(1mmol)のピリジン(7.5mL)中溶液に加えることによって得られる。
標記化合物は、エタノール(1mL)中で3−アミノベンゾニトリル(1mmol)から亜硝酸ナトリウム水溶液(1mmol、水0.75mL中)、塩酸(4.3mmol、水1.3mL中)を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(1mmol)のピリジン(7.5mL)中溶液に加えることによって得られる。
標記化合物は、エタノール(1mL)中で2−フルオロ−5−メチル−フェニルアミン(1mmol)から亜硝酸ナトリウム水溶液(1mmol、水0.75mL中)、塩酸(4.3mmol、水1.3mL中)を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(1mmol)のピリジン(7.5mL)中溶液に加えることによって得られる。
標記化合物(3.82g、37%、オレンジ色固体)は、エタノール(35mL)中で3−クロロ−アニリン(4.15mL、39.2mmol)から亜硝酸ナトリウム水溶液(2.7g、39.2mmol、水25mL中)、塩酸(45mL、180mmol)を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン(10.77g、34.25mmol)のピリジン(50mL)中溶液に加えることによって得られた。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)によって部分精製し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
a)1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール
2−(3−クロロ−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール(127.0mg、0.446mmol)をバイアルに秤量し、クエン酸(171.35mg、0.892mmol)を加え、次いでt−ブタノールと水の1:1混合物(3mL)を加えた。オスミウム酸カリウム酸化物水和物(potassium osmate oxide hydrate)(0.3mg)を加え、次いで4−メチルモルホリンN−オキシド(水1.5mL中)を加え、反応を一晩撹拌した。反応をろ過し、水及び1M塩酸で洗浄して標記化合物をベージュ色固体として得た(95.4mg、68%)。
b)1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール
標記化合物(粗生成物のまま使用、収率は次のステップ後決定)は、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール(637mg、2.1mmol)から、クエン酸(796mg、4.1mmol)、オスミウム酸カリウム酸化物水和物(少量)、4−メチルモルホリンN−オキシド(275mg、2.3mmol)をt−ブタノールと水の1:1混合物(20mL)中で用いて得た。抽出した粗生成物はそれ以上精製しなかった。
標記化合物(2.26g、粗生成物のまま使用、収率は次のステップ後決定)は、5−スチリル−2−m−トリル−2H−テトラゾール(1.44g、5.5mmol)から、クエン酸(2.1g、10.9mmol)、オスミウム酸カリウム酸化物水和物(少量)、4−メチルモルホリンN−オキシド(710mg、6.1mmol)をt−ブタノールと水の1:1混合物(52mL)中で用いて得た。抽出した粗生成物はそれ以上精製しなかった。
標記化合物は、2−(3−ヨード−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール(1mmol)から、クエン酸(2mmol)、オスミウム酸カリウム酸化物水和物(少量)、4−メチルモルホリンN−オキシド(1.1mmol)をt−ブタノールと水の1:1混合物(10mL)中で用いて得る。抽出した粗生成物はそれ以上精製しない。
標記化合物は、3−(5−スチリル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル(1mmol)から、クエン酸(2mmol)、オスミウム酸カリウム酸化物水和物(少量)、4−メチルモルホリンN−オキシド(1.1mmol)をt−ブタノールと水の1:1混合物(10mL)中で用いて得る。抽出した粗生成物はそれ以上精製しない。
標記化合物は、2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−スチリル−2H−テトラゾール(1mmol)から、クエン酸(2mmol)、オスミウム酸カリウム酸化物水和物(少量)、4−メチルモルホリンN−オキシド(1.1mmol)をt−ブタノールと水の1:1混合物(10mL)中で用いて得る。抽出した粗生成物はそれ以上精製しない。
a)2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール(50.0mg、0.158mmol)をバイアルに秤量し、トルエン(3ml)を加えた。炭酸カリウム(47.0mg、0.340mmol)及び酢酸鉛(IV)(70.0mg、0.158mmol)を撹拌しながら加えた。反応を2.5時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、水性後処理を実施した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製して純生成物を白色固体として得た(22.3mg、68%)。
b)2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド
標記化合物(286mg、2ステップを経て60%)は、1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール(2.1mmolの上記反応から得た粗生成物)から、炭酸カリウム(1.0g、7mmol)及び酢酸鉛(IV)(980mg、2.2mmol)をトルエン(14mL)中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(10〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物(870mg、2ステップを経て84%)は、1−フェニル−2−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エタン−1,2−ジオール(5.5mmolの上記反応から得た粗生成物)から、炭酸カリウム(2.02g、14.6mmol)及び酢酸鉛(IV)(2.52g、5.7mmol)をトルエン(35mL)及びジクロロメタン(20mL)中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物は、1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール(1mmol)から、炭酸カリウム(〜3mmol)及び酢酸鉛(IV)(1.05mmol)をトルエン(7mL)中で用いて得る。
標記化合物は、3−[5−(1,2−ジヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル(1mmol)から、炭酸カリウム(〜3mmol)及び酢酸鉛(IV)(1.05mmol)をトルエン(7mL)中で用いて得る。
標記化合物は、1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−フェニル−エタン−1,2−ジオール(1mmol)から、炭酸カリウム(〜3mmol)及び酢酸鉛(IV)(1.05mmol)をトルエン(7mL)中で用いて得る。
a)[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール
2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(70.8mg、0.339mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、水素化ホウ素リチウム(25.9mg、1.187mmol)を加えた。反応をアルゴン下で3時間還流させ、次いで室温で一晩撹拌した。反応を1M塩酸でクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を白色固体として得た(75.8mg、106%)。
b)[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール
標記化合物(59.8mg、75%)は、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(78.9mg、0.35mmol)から、水素化ホウ素リチウム(1.0mL、2mmol)をTHF(5mL)中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(25〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物(221mg、96%、ベージュ色固体)は、2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(229mg、1.22mmol)から、水素化ホウ素リチウム(3.5mL、7mmol)をTHF(10mL)中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(20〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物は、2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、水素化ホウ素リチウム(3〜6mmol)をTHF(8〜10mL)中で用いて得る。
標記化合物は、3−(5−ホルミル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル(1mmol)から、水素化ホウ素リチウム(3〜6mmol)をTHF(8〜10mL)中で用いて得る。
標記化合物は、2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、水素化ホウ素リチウム(3〜6mmol)をTHF(8〜10mL)中で用いて得る。
a)1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール
2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(75.6mg、0.362mmol)をアルゴン下でTHF(2mL)中に溶解し、フラスコを氷中に浸漬した。反応を氷中で冷却したまま、臭化メチルマグネシウム(1M溶液/ブチルエーテル0.51mL、0.507mmol)を滴加した。0℃で15分後、氷浴を取り除き、反応を室温で2時間撹拌した。1M塩酸を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物を透明油として得た(62.4mg、77%)。
b)1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール
標記化合物(143.7mg、77%、〜90%の純度で次のステップに移行したと推定)は、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(174mg、0.77mmol)から、臭化メチルマグネシウム(2.0mL、2mmol)をTHF(5mL)中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(25〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物(221mg、96%、ベージュ色固体)は、2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(229mg、1.22mmol)から、臭化メチルマグネシウム(3.5mL、7mmol)をTHF(10mL)中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(20〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物は、2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、臭化メチルマグネシウム(1.4mmol)をTHF(5mL)中で用いて得る。
標記化合物は、3−(5−ホルミル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル(1mmol)から、臭化メチルマグネシウム(1mmol)をTHF(5mL)中で用いて得る。
標記化合物は、2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、臭化メチルマグネシウム(1.4mmol)をTHF(5mL)中で用いて得る。
a)5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール
ジクロロメタン(5mL)を2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(49.5mg、0.235mmol)に加え、次いでトリフェニルホスフィン(92.6mg、0.353mmol)を加えた。反応を−40℃の浴に浸漬し、ジクロロメタン(2mL)中でNBS(62.8mg、0.353mmol)を加えた。反応をアルゴン下で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、冷却浴を取り除いた。生成物をジクロロメタンで3回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物を白色固体として得た(45.9mg、71%)。
標記化合物は、5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール(実施例7a)の手順に従い、1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノールを出発材料として用いて製造する。
a)メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール(55.3mg、0.246mmol)をアルゴン下でジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(41.1uL、0.295mmol)を加え、次いでメチルスルホニルクロリド(22.8uL、0.295mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。
b)メタンスルホン酸2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル
標記化合物は、[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(39mg、0.17mmol)から、メタンスルホニルクロリド(0.02mL、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)をジクロロメタン(5mL)中で用いて得た。粗抽出物を2個のサンプルに分け、それ以上精製せずに次の反応に移行させた。
標記化合物は、1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(103mg、純度65%、0.28mmol)から、メタンスルホニルクロリド(0.05mL、0.65mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)をジクロロメタン(5mL)中で用いて得た。粗抽出物を3個のサンプルに分け、それ以上精製せずに次の反応に移行させた。
標記化合物は、(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−メタノール(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(15mL)中で用いて得る。
標記化合物は、1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エタノール(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(15mL)中で用いて得た。
標記化合物は、3−(5−ヒドロキシメチル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(5mL)中で用いて得る。
標記化合物は、3−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(15mL)中で用いて得る。
標記化合物は、[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(5mL)中で用いて得る。
標記化合物は、1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(5mL)中で用いて得る。
標記化合物は、[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(15mL)中で用いて得る。
標記化合物は、1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)から、メタンスルホニルクロリド(1.5mmol)及びトリエチルアミン(2mmol)をジクロロメタン(15mL)中で用いて得た。
a)4−メチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
塩化イソニコチノイルヒドロクロリド(27.5g、154.5mmol)及び4−メチル−3−チオセミカルバジド(16.4g、155.9mmol)をピリジン(200ml)中に混合し、アルゴン下周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後、水酸化ナトリウム水溶液(250mL、2M、500mmol)を加え、得られた溶液を60℃で16時間加熱した。室温に冷却後、溶液を6N塩酸で中和した。形成された沈殿物をろ過により回収し、標記化合物を得た(淡黄色固体、16.4g、55%)。
上記と類似の様式で製造:
a)4−エチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
標記化合物(淡黄色固体、16.7g、58%)は、ピリジン(185ml)中で塩化イソニコチノイルヒドロクロリド(25.1g、140.8mmol)及び4−エチル−3−チオセミカルバジド(16.87g、141.5mmol)から、水酸化ナトリウム(220mL、2M、440mmol)を形成された中間体に加えて環化を実行することによって製造された。
4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
イソニコチノイルヒドラジド(2.62g、19.1mmol)とシクロプロピルイソチオシアネート(1.55mL、16.7mmol)のメタノール(15mL)中溶液を60℃で1時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。水酸化ナトリウム水溶液(9mL、2M、18mmol)を加え、得られた溶液を60℃で20時間加熱した。室温に冷却後、溶液を3N塩酸で中和した。形成された沈殿物をろ過により回収し、標記化合物を得た(淡黄色固体、3.58g、98%)。
4−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−メチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1000mg、5.20mmol)の1M水酸化ナトリウム(10mL)中溶液に、ヨードメタン(0.52mL、8.32mmol)のエタノール(3mL)中溶液を加えた。室温で一晩撹拌した。200mLのジクロロメタン中に抽出し、食塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を得た(1.00g、収率94%)。
4−(4−シクロプロピル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
ヨードメタン(0.457mL、7.33mmol)のエタノール(3mL)中溶液を、4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール(1g、4.58mmol)の1M水酸化ナトリウム(10mL)中溶液に室温で加えた。一晩撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を得た(729.1mg、69%、ベージュ色固体)。
a)4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−(4−メチル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1000mg、4.85mmol)の酢酸中溶液に、KMnO4(1.15g、7.28mmol)のH2O(50mL)中溶液を滴加した。室温で3時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムを紫色が消失するまで加えた。クロロホルム中に抽出した(3×100mL)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び真空下で濃縮して標記化合物を得た(1.01g、収率87%)。
標記化合物は、塩化ニコチノイルヒドロクロリドを出発材料として用い、実施例9、12、及び14に記載の手順と同様にして製造した。
標記化合物は、3,5−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドを出発材料として用い、実施例9、12、及び14に記載の手順と同様にして製造した。
4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
過マンガン酸カリウム(525mg、3.3mmol)の水(22.0mL)中溶液を4−(4−シクロプロピル−5−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(514mg、2.2mmol)の酢酸(11mL)中溶液に室温で1滴ずつ加えた。3時間の撹拌後、亜硫酸水素ナトリウムを紫色が消失するまで加えた。反応混合物をクロロホルムで抽出し、次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を得た(546.7mg、94%、白色固体)。
a)メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン
1000mg(4.35mmol)のN−アミノ−N’,N”−ジメチル−グアニジンヒドロヨージド(Henry;Smith;J.Amer.Chem.Soc.;73;1951;1858)と774mg(4.35mmol)の塩化イソニコチノイルヒドロクロリドの3mlピリジン中混合物をマイクロ波で5分間160℃で加熱した。K2CO3(飽和)を加え、混合物をCHCl3で4回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。エタノール、水及びEtOAcからの再結晶化で216mg(26%)の黄白色固体を得た。
標記化合物は、メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(実施例16a)の手順に従って、3,5−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから製造した。
標記化合物は、メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(実施例16a)の手順に従って、塩化ニコチノイルヒドロクロリドから製造する。
a)3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン
750mg(3.1mmol)の(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−ヒドラジンヒドロクロリド(参照、Krezel,Izabella;Pharmazie;EN;49;1;1994;27−31)と552mg(3.1mmol)の塩化イソニコチノイルヒドロクロリドの3mlピリジン中溶液を120℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、K2CO3(飽和)で希釈し、3×10mlのクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 10:1)により83mg(18%)の白色固体を得た。
標記化合物は、3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(実施例17a)の手順に従って、塩化ニコチノイルヒドロクロリドから製造する。
標記化合物は、3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(実施例17a)の手順に従って、3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドから製造する。
2−(メチルチオ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン
ヨウ化メチル(0.55ml、1.15mmol)を、1,3−ジアゼパン−2−チオン(1.00g、7.68mmol)のアセトン(8ml)中溶液に加えた。反応混合物を15分間還流した。EtOHを熱溶液に加えて固体を溶解した。室温への冷却後、ヘキサンを加え、沈殿物をろ過により回収し、ヘキサンで洗浄して乾燥させ、1.79g(86%)の粗標記化合物を得た。これを次のステップにそのまま使用した。
1,3−ジアゼパン−2−オンヒドラゾンヒドロヨージド
ヒドラジン水和物(0.44ml、7.23mmol)を、2−(メチルチオ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−1,3−ジアゼピンヒドロヨージド(1.79d、6.58mmol)のEtOH(12ml)中溶液に加えた。反応混合物を5時間還流し、室温に冷却した。Et2Oを加え、生成物をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、1.46g(100%)の粗標記化合物を得た。これを次のステップにそのまま使用した。
a)3−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3]ジアゼピン
1,3−ジアゼパン−2−オンヒドラゾンヒドロヨージド(1.00g、3.9mmol)と塩化イソニコチノイルヒドロクロリド(695mg、3.9mmol)の混合物をマイクロ波反応器中で160℃で10分間加熱した。反応混合物をNa2CO3溶液(飽和)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1)により1.74gの粗標記化合物を得た。これを次のステップにそのまま使用した。
標記化合物は、塩化ニコチノイルヒドロクロリドから、3−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3]ジアゼピン(実施例20a)で記載した手順に従って得る。
標記化合物は、3,5−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから、3−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3]ジアゼピン(実施例20a)で記載した手順に従って得る。
4−(4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
4−エチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(4.2g、20.4mmol)をエタノール(50mL)中のラネーニッケル(〜40g、25mLずつのエタノールで3回洗浄)にゆっくり加えた。得られた混合物を65℃で約28時間撹拌した。該溶液混合物を注意深くろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を得た(2.88g、81.3%)。
(4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール
4−(4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(2.55g、14.6mmol)の37%ホルムアルデヒド(〜12mL)中溶液を37℃で16時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%メタノール性アンモニア)により標記生成物を得た(2.55g、85%、残存パラ−ホルムアルデヒドを除去するための更なる精製をせずに使用)。
a)4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド
ジクロロメタン(4mL)を、(4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール(56.7mg、0.279mmol)の入ったバイアルに加え、二酸化マンガン(364.3mg、4.19mmol)を加えた。バイアルを密封し、反応を2時間撹拌した。反応をセライトを通してろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
標記化合物は、4−(4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(実施例21)、(4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール(実施例22)、及び4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(実施例23a)で記載した手順と同様にして、4−メチル−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオンを出発材料として使用することによって製造する。
標記化合物は、4−(4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(実施例21)、(4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール(実施例22)、及び4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(実施例23a)で記載した手順と同様にして、5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオンを出発材料として使用することによって製造する。
a)エチル4−{[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(22.3mg、0.107mmol)をアルゴン下で1,2−ジクロロエタンに溶解し、エチル1−ピペラジンカルボキシレート(16.4uL,0.112mmol)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.8mg、0.150mmol)を加えた。反応を一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を炭酸水素ナトリウム(飽和)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物を45%EtOAc/ヘキサン及び100%EtOAcを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体として得た(17.4mg、46%)。
b)4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(28mg、79%、黄色油)は、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(21.8mg、0.1mmol)から、エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.03uL、0.2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50mg、0.24mmol)を1,2−ジクロロエタン(1.3mL)中で用いて得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(35〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物(36mg、57%、黄色油)は、2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(36.1mg、0.19mmol)から、エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.04uL、0.27mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(75mg、0.35mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.5mL)中で用いて得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(20〜35%EtOAc/ヘキサン)で精製した。
標記化合物は、2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.1〜2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5〜2mmol)を1,2−ジクロロエタン(10〜15mL)中で用いて得る。
標記化合物は、3−(5−ホルミル−テトラゾール−2−イル)−ベンゾニトリル(1mmol)から、エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.1〜2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5〜2mmol)を1,2−ジクロロエタン(10〜15mL)中で用いて得る。
標記化合物は、2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.1〜2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5〜2mmol)を1,2−ジクロロエタン(10〜15mL)中で用いて得る。
a)4−[5−({[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}チオ)−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン
5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール(18.7mg、0.068mmol)をバイアルに秤量し、炭酸カリウム(10.4mg、0.075mmol)、4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(14.8mg、0.068mmol)及びアセトニトリル(3mL)を加えた。バイアルを密封し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物をSPE管(ジクロロメタン中10%メタノール)に通し、標記化合物を白色固体として得た(18.3mg、66%)。
b)4−[5−({1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}チオ)−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン
標記化合物(25.2mg、68%、白色固体)は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(26.4mg、0.087mmol)から、炭酸カリウム(13.3mg、0.096mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(19.0mg、0.087mmol)をアセトニトリル(3mL)中、室温で一晩用いて製造した。反応混合物はシリカSPE管(ジクロロメタン中2%メタノール)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(12.3mg、37%、黄色油)は、メチルスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(27.7mg、0.091mmol)から、炭酸カリウム(13.8mg、0.100mmol)及び1−エトキシカルボニルピペラジン(13.3uL、0.091mmol)をアセトニトリル(4mL)中、80℃で一晩用いて製造した。生成物はシリカSPE管(10%MeOH/CH2Cl2)を用いてクロマトグラフィーにより、次にシリカSPE管(5%MeOH/CH2Cl2)を用いて第二のクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(32.1mg、94%、白色固体)は、メタンスルホン酸2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(〜26mg、0.085mmol)から、炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)及び4−メチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(20mg、0.10mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカSPE管(ジクロロメタン中2〜3%メタノール)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(30.7mg、84%、白色薄膜状固体)は、メタンスルホン酸2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(〜26mg、0.085mmol)から、炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(22mg、0.10mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカSPE管(ジクロロメタン中2〜3%メタノール)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(12.3mg、32%、白色泡沫)は、メタンスルホン酸1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(〜29.5mg、0.09mmol)から、炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)及び4−メチル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(22mg、0.11mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカSPE管(ジクロロメタン中2〜3%メタノール)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(34.1mg、84%、白色泡沫)は、メタンスルホン酸1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(〜29.5mg、0.09mmol)から、炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(23mg、0.10mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカSPE管(ジクロロメタン中2〜2.5%メタノール)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(25.2mg、72%、黄色油、純度〜90%)は、メタンスルホン酸1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(〜29.5mg、0.09mmol)から、炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)及び1−エトキシカルボニルピペラジン(20uL、0.14mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中、80℃で一晩用いて得た。生成物はシリカSPE管(ヘキサン中25〜35%酢酸エチル)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
標記化合物(29%、オフホワイト色固体)は、メタンスルホン酸2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得た。
標記化合物(31%、オフホワイト色固体)は、メタンスルホン酸1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得た。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(3−シアノ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−シアノ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−シアノ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、炭酸カリウム(3mmol)及び4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(1mmol)をアセトニトリル(15mL)中、室温で一晩用いて得る。
r)3−[4−メチル−5−({[2−(3−メチルフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}チオ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ベンゾニトリル;収量7.1mg、23%、透明油;
a)メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミン
標記化合物(53%、黄色油)は、メタンスルホン酸2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得た。
b)メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−アミン
標記化合物(50%、黄色油)は、メタンスルホン酸1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得た。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、60℃で一晩用いて得る。
標記化合物(74%、黄色固体)は、メタンスルホン酸2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得た。
標記化合物(89%、黄褐色固体)は、メタンスルホン酸1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得た。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物(42.1mg、63%、黄色固体)は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得た。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物(39.6mg、53%;オレンジ色固体)は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得た。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及びメチル−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メチルアミン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、メタンスルホン酸1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルエステル(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
標記化合物は、5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール(1mmol)から、水素化ナトリウム(2mmol)及び3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1.8mmol)をDMF(5mL)中、室温で一晩用いて得る。
ae)8−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン;収量40.4mg、55%、淡黄色固体;
a)4−(5−{[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
水素化ナトリウム(7.5mg、0.187mmol)を、[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(32.9mg、0.156mmol)及びジメチルホルムアミド(3mL)入りのバイアルに加えた。反応を45分間撹拌した。次にバイアルに蓋をして80℃で一晩加熱した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製して標記化合物を白色固体として得た(21.6mg、38%)。
b)4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
標記化合物(44.0mg、48%、透明油)は、1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール(54.3mg、0.242mmol)、水素化ナトリウム(12mg、0.29mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(69.1mg、0.29mmol)から製造した。
標記化合物(23.6mg、52%、白色固体)は、(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−メタノール(24.8mg、0.13mmol)、水素化ナトリウム(8mg、0.2mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(38mg、0.16mmol)から製造した。生成物はシリカSPE管を用いてクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン中2.5〜5%メタノール、所望の生成物は第二の生成物溶出分)。
標記化合物(70mg、79%、オフホワイト色固体)は、1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エタノール(50.3mg、0.24mmol)、水素化ナトリウム(16mg、0.4mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(70.2mg、0.30mmol)から製造した。生成物はシリカSPE管(ジクロロメタン中2.5〜4%メタノール)を用いてクロマトグラフィーで精製した。
標記化合物は、[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物(4.6mg、11%、黄色固体)は、(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−メタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造した。
標記化合物(7.8mg、19%、透明油)は、1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造した。
標記化合物は、[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)及び4−(4−シクロプロピル−5−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)、及び3−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1.25mmol)から製造する。
標記化合物は、1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール(1mmol)、水素化ナトリウム(1.5mmol)、及び3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール(1.25mmol)から製造する。
a)3−[5−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシメチル)−テトラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
標記化合物は、4−{5−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。溶媒を真空下で除去し、生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
b)3−{5−[1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−エチル]−テトラゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
標記化合物は、4−(5−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、4−{4−シクロプロピル−5−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−メチル−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、8−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DM
F(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、8−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、8−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
標記化合物は、8−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−3−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,8−テトラアザ−アズレン(1mmol)、シアン化亜鉛(1.1mmol)、パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン(0.05mmol)から、DMF(5mL)中、80℃、一晩で製造される。
a1)&a2)(R)&(S)−4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジンのラセミ混合物は、キラルパック(chiralpak)ADカラム(4.6×250)により、50%イソプロパノールと50%エタノールを用い、流速2.0mL/分で分離した。第一の鏡像異性体(15.6mg)のリテンションタイムは6.10分、第二の鏡像異性体(9.5mg)のリテンションタイムは11.97分であった。
b1)&b2)(R)及び(S)3−(5−{1−[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−8(5H)−イル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ベンゾニトリル
HPLC条件:キラルパックAD;39℃;iPrOH;4.6×250mm;1mL/分;Rt=6.93分(b1)、11.93分(b2);セミ分取 21×250mm @20mL/分;収量 b1:19.3mg及びb2:18.5mg
c1)&c2)(R)及び(S)エチル4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
HPLC条件:キラルパックAD;セミ分取 21×250mm 50:50のiPrOH/ヘキサンで@20mL/分;Rt=22分(E1)、42.5分(E2);E1:16mg及びE2:14mg
d1)&d2)(R)及び(S)エチル4−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
HPLC条件:キラルパックAD;EtOH;4.6×250mm;1mL/分;Rt=6.1分(E1)、6.7分(E2);セミ分取 21×250mm 70:30のEtOH/ヘキサンで@20mL/分;E1:>5mg及びE2:6mg
e1)&e2)(R)及び(S)6−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
HPLC条件:キラルパックAD;39℃;MeOH;4.6×250mm;2mL/分;Rt=14.3分(e1)、34.8分(e2);セミ分取 21×250mm @20mL/分;収量 e1:37.8mg白色固体;e2:37mg白色固体
f1)&f2)(R)及び(S)3−(4−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル
キラルパックAD;39℃;MeOH;4.6×250mm;2mL/分;Rt=10.9分(f1)、17.4分(f2);セミ分取 21×250mm @20mL/分;収量 f1:29.2mg粘性黄色油;f2:28.7mg粘性黄色油。
a)2−(3−クロロ−フェニル)−5−[(トリフェニル−λ5−ホスファニル)−メチル]−2H−テトラゾールヒドロブロミド
トリフェニルホスフィン(89.4mg、0.341mmol)を、トルエン(5mL)中5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール(93.2mg、0.341mmol)に加えた。反応をアルゴン下80℃で4.5時間加熱した。反応を冷却し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た(165.1mg、90%)。
4−エチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(56.4mg、0.279mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した2−(3−クロロ−フェニル)−5−[(トリフェニル−λ5−ホスファニル)−メチル]−2H−テトラゾールヒドロブロミド(165.1mg、0.307mmol)入りのバイアルに加えた。DBU(84.9mg、0.558mmol)の添加後、バイアルに蓋をし、反応を室温で2時間撹拌した。それを次に80℃で1.5時間加熱した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を水で2回、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をSPE管(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
標記化合物は、4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(1mmol)からオレフィンの還元によって得る。
標記化合物は、2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−カルバルデヒド(1mmol)から、マグネシウムと4−(5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジンから形成されたグリニャール試薬を添加することによって得る。
標記化合物は、4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(1mmol)から、マグネシウムと5−ブロモメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾールから形成されたグリニャール試薬を添加することによって得る。
標記化合物は、1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−2−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノール(1mmol)又は2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノール(1mmol)から、トリエチルシラン(mmol)及びトリフルオロ酢酸(mL)をジクロロメタン(mL)中で用いて得る。
標記化合物は、2−(3−クロロ−フェニル)−5−[(トリフェニル−λ5−ホスファニル)−メチル]−2H−テトラゾールヒドロブロミド(実施例30a)、4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(実施例30b)、及び4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(実施例30c)で使用した手順と同様にして、ホスホニウム塩の前駆体として5−(1−ブロモ−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール及びこれと反応させるアルデヒドとして4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドから出発することによって得る。
標記化合物は、2−(3−クロロ−フェニル)−5−[(トリフェニル−λ5−ホスファニル)−メチル]−2H−テトラゾールヒドロブロミド(実施例30a)、4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(実施例30b)、及び4−(5−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ビニル}−4−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(実施例30c)で使用した手順と同様にして、ホスホニウム塩の前駆体として5−(1−ブロモ−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール及びこれと反応させるアルデヒドとして5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドから出発することによって得る。
テトラヒドロ−トリアゾロ−ピリミジン合成の一般的手順
ピリジン(〜0.5mL/mmol)を酸塩化物に加えた。次にアリールヒドラジド(1当量)を加え、反応混合物を130℃で一晩加熱した。溶液を炭酸カリウムを用いて塩基性化し、生成物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。10〜20%MeOH:EtOAc溶媒系を用いてSPE又はフラッシュカラムを運転した。溶出画分を回収し、濃縮した。このようにして下記のアミノトリアゾールが形成された。
a)3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン;収量418mg(42.8%);白色固体;
a)3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン
3−(2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(200mg)とパラジウム担持炭素(10%、100mg)を合わせ、EtOH(3.2mL)及びトリエチルアミン(0.6mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌し、次いでセライトを通してろ過した。クロマトグラフィー(シリカ、DCM中10% 1M NH3 MeOH)により生成物(白色固体、163mg、75%)を得た。
標記化合物は、同様にして定量的収率で合成された。
3−[5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル]−N−メチルブタンアミド
a)2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール
THF(50mL)中トリフェニルホスフィン(2.6g、10mmol)に0℃、アルゴン下でDEAD(1.6mL、10mmol)を5分間かけて加えた。0℃で40分間撹拌後、5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール(0.90g、5mmol)、次いで4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−オール(1.53g、7.5mmol)(Tett.2003,59,4739−4748)のTHF(5mL)中溶液を加えた。0℃で10分間撹拌後、室温で21時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−EtOAc 7:1)で精製し、1.8g(98%)の標記化合物を得た。
TBAFを2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾールのTHF(25mL)中溶液に加えた。4時間後、混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−EtOAc 1:1)で精製し、0.90g(91%)の標記化合物を得た。
CrO3(0.46g、4.63mmol)、H2O(2.5mL)及び濃H2SO4(0.46mL)の混合物を、3−[5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタン−1−オール(0.9g、3.6mmol)のアセトン(30mL)中溶液に0℃で加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。2−プロパノールを加え、混合物を濃縮した。残渣に飽和NaCl(25mL)及びEtOAc(50mL)を加え、混合物を抽出した。水相をEtOAc(50mL)で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して0.95g(100%)の標記化合物を得た。
オキサリルクロリド(2mL、3.9mmol)をアルゴン下で、DCM(40mL)及びDMF(5滴)中3−[5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタン酸に5分間かけて加えた。該混合物を室温で3時間撹拌し、次いでMeNH2(THF中2M、3.6mL、7.2mmol)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3(75mL)を加え、混合物をCHCl3で抽出した(3×100mL)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−EtOAc 1:2)で精製し、0.74g(74%)の標記化合物を得た。
3−[4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン
a)4−メチル−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ニコチノヒドラジド(10g、73mmol)及びメチルイソチオシアネート(5.6g、76mmol)を2−プロパノール(150ml)中に混合し、70℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣にH2O(180mL)及びNaHCO3(12.8g、152mmol)を加え、該混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃HClで酸性化し、標記化合物13.1g(93%)をろ過により回収した。
LC−MS(M++1):193
EtOH(10mL)中MeI(2mL、32mmol)を、4−メチル−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンの1M NaOH(70mL、70mmol)中混合物に加えた。室温で1時間撹拌後、DCMを加え、層を分離させた。水性相をDCMで洗浄し、合わせた有機相を乾燥及び濃縮して6.5g(98%)の標記化合物を得た。
KMnO4(5g、32mmol)を3−[4−メチル−5−(メチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン(6.0g、29mmol)のH2O(40mL)及び酢酸(100mL)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌後、反応を4M NaOHで塩基性化した。CHCl3を加え、混合物をセライトを通してろ過した。層分離したので、水性相をCHCl3で洗浄した。合わせた有機相を乾燥及び濃縮して3.67g(53%)の標記化合物を得た。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾール
a)5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
3,5−ジフルオロベンゾヒドラジド(5g、29mmol)及びメチルイソチオシアネート(2.1g、29mmol)を2−プロパノール(100ml)中に混合し、70℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、形成された沈殿物をろ過して取り出した。該固体にH2O(100mL)及びNaHCO3(4g、48mmol)を加え、混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃HClで酸性化し、標記化合物6.4g(97%)をろ過により回収した。LC−MS(M++1):228
MeI(1.4mL、22.4mmol)を5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(5g、22mmol)のアセトン(80mL)中混合物に加えた。H2O(20mL)中NaOH(0.9g、22mmol)を加え、反応を室温で3時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して取り出し、溶液を蒸発させて半分の体積にし、形成された沈殿物をろ過して取り出し、第一のろ液と合わせて4.92g(93%)の標記化合物を得た。
m−CPBA(10g、33〜50mmol、純度57〜86%)を、3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5−(メチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール(4.9g、20.3mmol)のDCM(60mL)中溶液に加え、反応を一晩撹拌した。2M NaOH(50mL)を加え、混合物を抽出した。水相をEtOAcで再抽出し(2×)、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)及び蒸発させて5.4g(98%)の標記化合物を得た。
(1R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチルアセテート
2.22g(9.93mmol)のラセミ1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エタノールと0.40gのNovozyme435(登録商標)をアルゴン下でトルエン(120mL)中に取る。109μL(1.18mmol)の酢酸ビニルを添加後、反応を室温で一晩実行し、次いで0.12gのNovozyme435(登録商標)及び218μL(2.36mmol)の酢酸ビニルを加え、温度を30℃に上げて一晩置いた。さらに2gのNovozyme435(登録商標)及び150μL(1.63mmol)の酢酸ビニルを加え、7時間後に出発材料の約41%の転化が得られた。収率を上げるため、反応をセライト上でろ過し、DCMで洗浄し、蒸発乾固した後、トルエン(250mL)中に取った。0.3gのNovozyme435(登録商標)及び200μL(2.17mmol)の酢酸ビニルをAr下で加えた後、4時間後に室温で48%の転化が達成された。セライト上でのろ過及びDCMによる洗浄で得られた粗生成物を、シリカ上、DCM原液、次いでEA/Hep=1/2を用いて精製し、1.26g(48%)の標記化合物を得た。
(1R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エタノール
1.25g(4.68mmol)の(1R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチルアセテートと0.48g(11.4mmol)の水酸化リチウム一水和物を3:1のTHF/水(28mL)と混合し、20分間撹拌した。HCl水溶液で酸性化後、混合物の体積を真空下で削減し、次いで食塩水で希釈してDCMで抽出した。蒸発&トルエンとの共蒸発後、乾燥させて5.8g(97%)の標記化合物を得た。
(1S)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エタノール
標記化合物は、(1R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチルアセテートの合成で記載したように反応から単離した。単離は、カラムクロマトグラフィーでヘプタン/酢酸エチル溶離中に行われ、1.09g(49%)の標記化合物が得られた。
一般的手順:2−クロロ−3−ニトロ−ピリジンによる求核置換
ピペラジン(2〜5mmol)と2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(1mmol)をDMF又はアセトニトリル(2〜3mL)中に溶解し、室温で5分間撹拌した。溶媒の添加直後わずかな発熱が観察された。TLC分析で反応の完了が示されたら、混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、ジクロロメタン中10%メタノールでクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を得た。
a)(3S)−3−メチル−1−(3−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン;収率92%;
一般的手順:2−クロロ−3−シアノ−ピラジンによる求核置換
ピペラジン(1.5mmol)と2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(1mmol)をアセトニトリル(3mL)中に溶解し、85℃で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を単離し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を精製した(SPEカラムクロマトグラフィー、シリカゲル、酢酸エチル中0〜10%メタノール)。
a)3−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;収量127.1mg、35%、オレンジ色油;
一般的手順:パラジウム触媒によるヘテロアリールクロリドへのカップリング
2−クロロ−ニコチノニトリル(1.0mmol)、(S)−2−メチルピペラジン(1.5mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.5mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(0.04mmol)をねじ蓋付きバイアルに加えた。2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(0.08mmol)をトルエン(5mL)中に溶解し、この溶液を他方の試薬に加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、次いでジクロロメタン中10%(メタノール中2Mアンモニア)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
a)2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;収率64%;
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロピル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
オキサリルクロリド(DCM中2M、0.28mL、0.55mmol)を、3−[5−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル]−N−メチルブタンアミド(140mg、0.5mmol)と2,6−ルチジン(0.12mL、1mmol)のDCM(5mL)中溶液に0℃で5分間かけて滴加した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、イソニコチン酸ヒドラジド(103mg、0.75mmol)を加えた。室温で4時間撹拌後、DCMを蒸発させた。残渣に飽和NaHCO3(10mL)水溶液を加え、混合物を16時間還流した。反応を室温に到達させ、次いでCHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、分取用HPLCで精製して標記化合物を得た(3mg、2%)。
4−(5−{(R)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
(1R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エタノール(0.31g、1.38mmol)、4−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン(0.32g、1.34mmol)、炭酸セシウム(0.58g、1.78mmol)及びDMF(4mL)を混合し、アルゴン下60℃で一晩撹拌した。水とDCM間に分配し、水性層をDCMで再抽出し、有機層を合わせ、真空下で蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル/メタノール=10/10/1〜5/5/1)で精製し、乾燥させて標記化合物を得た(490mg、96%)。
b)4−(5−{(S)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン;収量1.55g、91%;
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル−エタノール
オゾンを、2−(3−クロロフェニル)−5−[1−メチル−2−フェニルビニル]−2H−テトラゾール(2.73g、9.2mmol)のメタノール(75mL)及びジクロロメタン(75mL)中溶液に−78℃で通気した。色が薄くなり、TLCで出発材料が消失したら、酸素を該混合物に2〜3分間通気した。水素化ホウ素ナトリウム(635mg、16.8mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、30分間撹拌して水(5mL)及び飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチングした。溶媒を真空下で除去後、生成物を水とジクロロメタン間に分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜35%酢酸エチル)により標記化合物を黄色固体として得た(1.795g、87%)。
本発明の化合物の薬理学的性質は機能活性に関する標準アッセイを用いて分析できる。グルタミン酸受容体アッセイの例は当該技術分野では周知で、例えば、Aramoriら,Neuron 8:757(1992)、Tanabeら,Neuron 8:169(1992)、Millerら,J.Neuroscience 15:6103(1995)、Balazsら,J.Neurochemistry 69:151(1997)に記載されている。これらの出版物に記載されている方法論は引用によって本明細書に援用する。便宜上、本発明の化合物は、mGluR5を発現している細胞における細胞内カルシウム、[Ca2+]jの動員を測定するアッセイによって調べられる。
グループI受容体アンタゴニスト活性のアッセイ
FLIPR分析の場合、WO97/05252に記載のように、ヒトmGluR5dを発現している細胞をコラーゲン被覆透明底96穴プレート(側面黒色)に播種し、播種24時間後に[Ca2+]j動員の分析を実施した。96穴プレート中の細胞培養物に、0.01%プルロニック(pluronic)中蛍光カルシウムインジケータfluo−3(Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)のアセトキシメチルエステル形の4μM溶液を加えた。全てのアッセイは、127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml ヘペス、1.8mg/ml グルコース及び1mg/ml BSAフラクションIVを含有する緩衝液(pH7.4)中で実施した。
ヒトmGluR5d受容体を安定的に発現しているGHEKを、1μCi/ウェルの[3H]myo−イノシトール含有培地中40×104細胞/ウェルでポリ−L−リシン被覆24穴プレート上に播種した。細胞を一晩(16時間)インキュベートし、次いで1単位/mlのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び2mMピルビン酸を補給したヘペス緩衝化生理食塩水(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1% グルコース、20mM ヘペス、pH7.4)中での3回の洗浄と、37℃で1時間のインキュベートをした。細胞をヘペス緩衝化生理食塩水で1回洗浄し、10mM LiCl含有ヘペス緩衝化生理食塩水中で10分間プレインキュベートした。化合物(アゴニスト)を加え、37℃で30分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を15分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸(80μM)又はDHPG(30μM)の存在下で30分間インキュベートすることによって測定した。反応は、氷上で0.5mlの過塩素酸(5%)の添加、及び4℃で少なくとも30分間のインキュベーションによって終了させた。サンプルを15mlのFalcon管に回収し、イノシトールリン酸を以下に記載のようにDowexカラムを用いて分離した。
イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂(Dowex AG1−X8ギ酸形、200〜400メッシュ、BIORAD)を蒸留水で3回洗浄し、4℃で保管した。1.6mlの樹脂を各カラムに加え、3mlの2.5mM ヘペス、0.5mM EDTA、pH7.4で洗浄した。
サンプルを15mlのFalcon管に回収し、0.375M ヘペス、0.75M KOHで中和した。4mlのヘペス/EDTA(2.5/0.5mM、pH7.4)を加えて過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製したDowexカラムに加えた。
8mlの30mMギ酸アンモニウムでグリセロホスファチジルイノシトールを溶離。
8mlの700mMギ酸アンモニウム/100mMのギ酸で全イノシトールリン酸を溶離し、溶出液をシンチレーションバイアルに回収。8mlのシンチラントと混合し溶出液を計数。
tlesrに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフの条件反射を起こさないように訓練された雌雄の成熟ラブラドールレトリバーを使用する。粘膜−皮膚食道瘻を造設し、イヌを完全に回復させてからすべての実験を実施する。
手短に言うと、約17時間の絶食後(給水は自由)、マルチルーメン(multilumen)スリーブ/サイドホールアセンブリ(Dentsleeve、南オーストラリア州アデレード)を食道瘻を通じて導入し、胃、下部食道括約筋(LES)及び食道の圧力を測定する。低コンプライアンスマノメータ注入ポンプ(Dentsleeve、南オーストラリア州アデレード)を用いてアセンブリに水を潅流させる。空気潅流チューブを口の方向に向かわせて嚥下を測定し、アンチモン電極でLESの3cm上のpHをモニタする。全てのシグナルは増幅され、10Hzでパソコン上に取得される。
atm 大気
Aq 水性
BOC tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
nBu ノルマル(直鎖)ブチル
CCD 電荷結合素子
MCPBA メタ−クロロペルオキシ安息香酸
CRC 濃度反応曲線
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DHPG 3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン
DMAP 4(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK GLAST−含有ヒト胎児腎臓
GLAST グルタミン酸/アスパラギン酸トランスポーター
h. 時間
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝液)
hep ヘプタン
hex ヘキサン
IP3 イノシトール三リン酸
LAH 水素化アルミニウムリチウム
Novozyme435(登録商標) ポリマー支持カンジダ・アンタークティカ・リパーゼ(Novozymes、デンマーク・Bagsvaerd)
o.n. 一晩
PCC ピリジニウムクロロクロメート
PPTS ピリジニウムp−トルエンスルホネート
prep 分取
r.t. 室温
sat. 飽和
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF テトラヒドロフラン
pTsOH p−トルエンスルホン酸。
前述のアッセイで測定した典型的IC50値は10μM以下である。本発明の一側面においてIC50は2μM未満である。本発明の別の側面においてIC50は0.2μM未満である。本発明の更なる側面においてIC50は0.05μM未満である。
各化合物のIC50値の例を以下に示す。
Claims (10)
- 式I:
X3はNであり;X4はCであり;
Pは、フェニルであり;
m=1の場合、R1は、環P上の炭素原子を介して、PのX3との結合点に対して環Pのメタ位でPに結合し;m=2の場合、R1は、環P上の炭素原子を介して、環Pの2−及び5−位でPに結合し;
R1は、ハロ、およびC1−6アルキルからなる群から選ばれ;
X1は、CR3R4であり;
X2は、O、およびSからなる群から選ばれ;
R3及びR4は、水素、およびC1−6アルキルからなる群から独立して選ばれ;
Qは、トリアゾールであり;
一方のR2は、C1−6アルキル、およびC3−6シクロアルキル、からなる群から選ばれ;
一方のR2は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、およびトリアゾリルから選択され;
mは1又は2であり;
pは2である]の化合物又は医薬として許容なその塩。 - R1が、Cl、F、及びメチルから選ばれる、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
- X2が、Oである、請求項1または2に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
- 一方のR2が、ピリジルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
- 4−[5−({[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}チオ)−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン、
4−[5−({1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチル}チオ)−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン、
4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(5−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{1−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−[4−シクロプロピル−5−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン、
4−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルスルファニル]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−{4−メチル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルスルファニル]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−{4−シクロプロピル−5−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルスルファニル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]メトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
4−[4−メチル−5−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン、
4−{4−メチル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−{5−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−{5−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(5−{1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−[4−シクロプロピル−5−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン、
4−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−m−トリル−2H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−{4−シクロプロピル−5−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−{5−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(5−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−{4−シクロプロピル−5−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イルメトキシ]−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピリジン、
4−(4−シクロプロピル−5−{1−[2−(3−ヨード−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
(R)&(S)−4−(5−{1−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]エトキシ}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
4−(5−{(S)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
3−(5−{(R)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{(R)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エトキシ}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
から選ばれる、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。 - 治療上有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩を、一つ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び/又は不活性担体と共に含む医薬組成物。
- 神経障害の治療用医薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
- 精神障害の治療用医薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
- 慢性及び急性疼痛障害の治療用医薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
- 胃腸障害の治療用医薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
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