JP5060299B2 - キノン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
で表される化合物で、該化合物を有効成分としたビタミンK2製剤は、ビタミンK欠乏症の予防、治療に利用されるほか、骨粗鬆症予防剤、治療剤としても利用されている。
メナテトレノンの化学合成による製造方法は、いくつかのものが知られているが、そのうちの一つに前駆体であるハイドロキノン体を酸化し、目的とするキノン体であるメナテトレノンを得る方法が知られている(非特許文献1)。
しかしながら、金属酸化物の使用は反応の制御が困難で副反応が生じるおそれがあることと、反応後に環境への悪影響を防止するための処理が必要になる等の不都合があった。
しかしながら、過酸化水素は強力な酸化剤であって、大量に取り扱う場合には、安全面に配慮した特別な取り扱いが必要になるという問題点がある。
しかしながら、ユビキノン類の製造方法において分子状酸素を使用する場合には、酸素単独では反応速度が著しく小さく、完全な酸化が望めないことが知られており(特許文献5、6)、かかる課題を克服するためには、塩基(特許文献4)、シリカゲル(特許文献5)、銅または銅イオンおよびアンモニアまたはアンモニウムイオン(特許文献6)等を反応溶液中へ添加することが必須であることが知られていた。このような酸化剤以外の添加剤を用いる方法は、添加剤存在下で副反応を起こすおそれがあり、また、反応後の処理が複雑になることでは前記のキノン体製造方法において金属酸化物を使用する場合と共通の問題がある。
また、反応溶液へ水を共存させることにより、酸化反応自体には影響を与えないものの、安全性を向上できることも見出した。かかる知見に基づき、環境へ悪影響を及ぼさず、大量に製造する際にも安全で、かつ操作も容易な方法によってメナテトレノンを製造できることを見出し、本発明を完成した。
下式(1)
で表される化合物の製造方法であって、下式(2)
で表される化合物を溶媒に溶解した溶液のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。
で表される化合物の製造方法であって、
i)式(2)
で表される化合物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液、および
ii)水または塩化ナトリウム水溶液、
のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。
反応時間は、反応の終了をTLCまたはHPLCでモニターすることで適宜選択可能であり、好ましくは3時間から20時間であって、終夜で15時間程度反応させても副反応で収率が低下することはない。
[実施例1]
第1工程(縮合反応)
メナジオールモノアセテート(4)28.8gを酢酸エチル67mLとn−ヘキサン67mLとの混合溶媒で溶解し、BF3−Et2O2.4gを添加した。この溶液を攪拌しながらオールトランス−ゲラニルリナロール(5)28.3gを45℃で1時間30分から2時間程度かけて滴下した後、同温で5時間反応させた。反応液を5%塩化ナトリウム水溶液20mLで4回洗浄した。有機層を10%水酸化カリウム水溶液40mLにハイドロサルファイトナトリウム2gを加えた溶液で4回洗浄した。さらに、5%塩化ナトリウム水溶液20mLで有機層を4回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。
濃縮残渣をトルエン150mLで溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム4g、水酸化カリウム23g、水17mL、およびメタノール40mLを加えて、攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン90mLで洗浄し、水層に酢酸エチル100mL、n−ヘキサン100mL、および水220mLを加えて抽出し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液20mLで2回洗浄した後、分液した。
有機層に塩化ナトリウム水溶液(NaCL14gと水80mLから調製)およびn−ヘキサン200mLを加え、空気をバブリングしながら反応混合物を攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を水30mLで3回洗浄し、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を濃縮して粗メナテトレノンを油状物として得た。粗メナテトレノンをエタノールで結晶化して粗結晶を得た。さらに、粗結晶をエタノールで再結晶することによりメナテトレノン(1)を得た((5)より収率22%)。
第1工程(縮合反応)
メナジオールモノアセテート(4)26gをトルエン130mLで溶解し、50℃で撹拌下、オールトランス−ゲラニルリナロール(5)29gをトルエン10mLに溶解した溶液と、BF3−Et2O3.6gをトルエン20mLに溶解した溶液とを同時に30分間で滴下した。その後同温で30分反応させた。反応液を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで2回洗浄した。有機層を10%水酸化カリウム水溶液60mLにハイドロサルファイトナトリウム2gを加えた溶液で2回洗浄した。
有機層に、ハイドロサルファイトナトリウム3g、水酸化カリウム23g、水17mL、およびメタノール40mLを加えて、反応混合物を攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン140mLで洗浄し、水層にトルエン200mL、酢酸30mL、および水220mLを加えて抽出し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで2回洗浄した後、分液した。
有機層に水80mLを加え、空気を吹き込みながら攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を水30mLで3回洗浄し、濃縮して粗メナテトレノンを得た。
第1工程(縮合反応)
メナジオールモノアセテート(4)30.5gとオールトランス−ゲラニルリナロール(5)28.3gをトルエン130mLで溶解し、45℃で撹拌下、BF3−Et2O 2.1gをトルエン20mLに溶解した溶液を30分間で滴下した。その後同温で60分間反応させた。反応液を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで洗浄した。有機層を10%水酸化カリウム水溶液60mLにハイドロサルファイトナトリウム2gを加えた溶液で2回洗浄した。
有機層に、ハイドロサルファイトナトリウム4g、水酸化カリウム23g、水17mL、およびメタノール40mLを加えて、反応混合物を攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン100mLで洗浄し、水層にn−ヘキサン100mL、酢酸エチル100mL、および水220mLを加えて抽出し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで2回洗浄した後、分液した。
有機層に、n−ヘキサン100mLと塩化ナトリウム水溶液(NaCL14gと水80mL)を加え、30〜35℃で空気をバブリングしながら反応混合物を攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで2回洗浄し、濃縮して粗メナテトレノンを得た。
第1工程(縮合反応)
メナジオールモノアセテート(4)30.5gをトルエン150mLで溶解し、メタンスルホン酸2mLを添加した。この溶液を攪拌しながらオールトランス−ゲラニルリナロール(5)27.7gを49〜51℃で45分間かけて滴下した後、同温で2時間55分間反応させた。反応液を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで2回洗浄した。有機層を10%水酸化カリウム水溶液40mLにハイドロサルファイトナトリウム2gを加えた溶液で3回洗浄した。
有機層に、ハイドロサルファイトナトリウム4g、水酸化カリウム23g、水17mL、およびメタノール40mLを加えて、攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン75mLで洗浄し、水層に酢酸エチル100mL、n−ヘキサン100mL、および水220mLを加えて抽出し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液40mLで2回洗浄した後、分液した。
有機層に塩化ナトリウム水溶液(NaCL14gと水80mLから調製)およびn−ヘキサン200mLを加え、25℃〜40℃で空気をバブリングしながら3時間反応混合物を攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を水40mLで2回洗浄し、濃縮して粗メナテトレノンを得た。
第1工程(縮合反応)
反応缶にメナジオールモノアセテート(4)260.2kgとトルエン1300Lを加え、トルエン100Lに溶解したオールトランス−ゲラニルリナロール(5)290.5kgおよびドデシルベンゼンスルホン酸3.5kgを投入した後、ジャケットに55℃の温水を通液し、内温50℃以上で反応混合物を8時間攪拌した。冷水で冷却後、再び温水50℃で加熱し、内温31.9℃で、水酸化カリウム70kg、ハイドロサルファイト40kgおよび水800Lで調製した水酸化カリウム/ハイドロサルファイト水溶液を412L加え、混合物を20分間攪拌した後、水層を分離し、廃棄した。さらに有機層に残りの水酸化カリウム/ハイドロサルファイト水溶液508Lと水400Lを加えて、混合物を20分間攪拌した後、水層を分離し、廃棄した。
ハイドロサルファイト30kgを加え、窒素雰囲気下、60℃の温水で加熱した。内温30℃まで上昇した時点で温水を停止し、水酸化カリウム205kg、水185Lおよびメタノール389Lから調製した溶液を加え、反応混合物を30分間攪拌した後、撹拌を停止し、2時間静置した。有機層を分離後、水層にトルエン1300Lを投入し、混合物を5分間攪拌した後、有機層を分離し、廃棄した。トルエン2000Lと水2200Lとが入っている撹拌槽に、水層を加えて混合物を30分間攪拌した後、氷酢酸300kgを加えて、さらに混合物を30分間攪拌した。水層を分離後、有機層を10%塩化ナトリウム水溶液113Lと水100Lとから調製した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに、10%塩化ナトリウム水溶液97Lと水100Lとから調製した塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層に水800Lを投入後、60℃の温水をジャケットに通液し、窒素気流下(20Nm3/時間)、内温30℃で空気を20Nm3/時間で反応液に吹き込みながら、反応混合物を15時間撹拌した。水層を分離した後、有機層に水300Lを加え10分間攪拌した後、水層を分離した。水300Lによる水洗をさらに2回行った。トルエンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶離液を留去して粗メナテトレノン219kgを得た。
Claims (3)
- 下式(1)
- 下式(1)
i)式(2)
ii)水または塩化ナトリウム水溶液、
のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法。 - 酸素源が空気である請求項1または2に記載の製造方法。
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