JP5045879B2 - インスリン抵抗性の改善効果、体重増加の抑制効果、及び脂肪肝の予防及び改善効果を有する混合物 - Google Patents

Description

本発明は、クロムとタマネギエキスを混合したことからなる、短期間でインスリン抵抗性の改善効果、体重増加の抑制効果、及び脂肪肝の予防及び改善効果を有する混合物に関する。特にクロムが３価クロム−ニコチン酸錯体である混合物に関する。

従来より、糖尿病に関する研究が日本及び諸外国でなされているが、本発明者らも糖尿病に関する研究を行っており、特にインスリン抵抗性の改善について研究した。

インスリン抵抗性とは、血糖を下げる唯一のホルモンであるインスリンの作用が効かず、肝臓や骨格筋、脂肪細胞などでの糖の取込が抑制を受ける症状である。本来、体は血糖のコントロールとして、食事で血液中の糖濃度が上昇すると、膵臓ランゲルハンス島のβ細胞よりインスリンが分泌され、肝臓や骨格筋、脂肪細胞のインスリン受容体に結合し、糖の取込が促進される。ところが、β細胞からのインスリン分泌は充分量あっても、各器官でのインスリン受容体やその後の経路に障害があると、インスリンを感受出来ず糖の取込がなされない。つまりインスリンの感受性が低下することをインスリン抵抗性といい、インスリン抵抗性があると糖尿病や高脂血症、高血圧が生じやすく、動脈硬化が進展するものである。

肥満（体重増加）は脂肪細胞の占める割合が増大することに起因するが、巨大化した脂肪細胞は、遊離脂肪酸やＴＮＦ−α，レジスチンなどのインスリン抵抗性惹起物質を分泌することが知られている。
即ち、肥満がインスリン抵抗性と関係があることが知られている。

近年の飽食と機械文明、車社会の影響、遺伝的な背景により必然的な内臓脂肪の蓄積による肥満症が、生活習慣病（メタボリック症候群）の鍵となっている。肥満の度合はBMI（Body Mass Index）を用いて判定され、体重Kg／（身長m）²により算出する。日本肥満学会肥満症診断基準検討委員会(2000年)ではBMI25以上が肥満であると規定している。
平成15年厚生省が行った国民栄養調査によれば、男性の肥満者の割合は、いずれの年齢階級においても昭和58年に比べ増加していた。またBMIが25以上で、男性のウエスト周囲径85cm以上、女性のウエスト周囲径90cm以上を上半身肥満の疑いとし、調査したところ男性で24.9％、女性で13.8％であった。
このように肥満、即ち体重の増加は近年重要な問題になっている。

そこで、本発明者らは、インスリン抵抗性の改善、肥満の抑制、即ち体重増加の抑制について鋭意研究を行った。

しかして、本発明者らはまずタマネギに着目した。タマネギについては種々研究がなされており、抗糖尿病効果があること（例えば、特許文献１，２参照。）、脂質低下作用があること（例えば、特許文献３参照。）等が知られている。

次にクロムがインスリンの働きを助けて正常な血糖の維持を図ることが知られており、このクロムに着目した。
3価クロムは，非経口的に多量投与すると皮膚の炎症を起こすことがあるが，経口で少量投与すれば毒性はない。6価は強い毒性を示すことが知られている。
しかし、クロムに関しては、体内に吸収されにくいという問題があったが、ザ ウイリアム セロイ グループが発明し、特許第３０１４１０９号として特許された３価クロム−ニコチン酸錯体があり、この３価クロム−ニコチン酸錯体は体内に非常に吸収されやすい、ということが分かった（例えば、非特許文献１参照。）。

しかしながら、タマネギに関し、体重増加の抑制については、いずれの文献にも示唆や実験例の記載がなされていない。また、タマネギのインスリン抵抗性の改善についても、ほぼ３ヶ月以上の長期投与により改善の可能性が示唆されるものの（例えば、特許文献３参照。）、明確な実験や証明がなされている文献がない。さらにクロムとの相乗効果に関しては、いずれの文献にも記載されていない。

特開２００５−２４７７３３（［０００２］） 特開平１０−７７２３２（［０００３］） 特開２００３−１９２６０４（［０００２］） Olin KL, Steams DM, Armstrong WH, Keen CL, Comparative Retention/Absorption of 51Chromium (51Cr) from 51Cr Chloride, 51Cr Nicotinate and 51Cr Picolinate in a Rat Model, Trade Elements and Electrolytes, 11:182-186, 1994

上述のことから、本発明者らはタマネギエキスと３価クロム、特に３価クロム−ニコチン酸錯体を混合することにより、インスリン抵抗性の改善・体重増加の抑制の相乗効果が期待出来るのではないかと考えた。
そこで鋭意研究の結果、タマネギエキスと３価クロム、特に３価クロム−ニコチン酸錯体の混合物は、インスリン抵抗性の改善、体重増加の抑制に顕著な効果があることを発見した。さらに脂肪肝の予防及び改善にも顕著な効果があることをも発見した。

そこで、本発明は、インスリン抵抗性の改善、体重増加（肥満）の抑制の効果、及び脂肪肝の予防及び改善効果を有する混合物を提供することを目的とする。

前記目的を達成するため、本発明のインスリン抵抗性の改善効果、体重増加の抑制効果、及び脂肪肝の予防及び改善効果を有する混合物は３価クロムとタマネギエキスを混合したことからなる。

又、前記３価クロムが３価クロム−ニコチン酸錯体であることが好適である。

３価クロム−ニコチン酸錯体の構造式は下記の通りである。

本発明により、２週間〜４週間程度の短期間で、インスリン抵抗性の改善効果、体重増加（肥満）の抑制効果、及び脂肪肝の予防及び改善効果を有する混合物を提供することが出来る。

製造例は下記の通りである。
北海道産タマネギ10kgを水洗機で２回水洗し直ちに釜に入れ100℃で加熱煮沸した。得られた煮沸済みタマネギをフェザーミルで破砕し搾汁機で搾汁し、搾汁液9.5kgを得た。遠心薄膜式減圧濃縮機を用いて、加熱温度92℃、蒸発温度42℃および圧力15mmHgで減圧濃縮を行い、濃縮エキス0.9kgを得た。減圧濃縮の際留出してくる成分を活性炭層に通して吸着させた。吸着物をエタノールで溶出させ得られた溶液からエタノールを蒸発により除去し、残存する成分1.5gを得た。これを先に得た濃縮エキスに均一に加えタマネギエキス0.9kgを得た。得られたエキスにデキストリンを加え、噴霧乾燥して粉末とした。

水にニコチン酸を添加し、溶解させ、次に３価の塩化クロムを添加し、撹拌する。撹拌することにより３価クロム−ニコチン酸錯体の沈殿物が得られる。この沈殿物を破砕機で微少に破砕し、乾燥させ粉末にする。

得られたタマネギの粉末及び３価クロム又は３価クロム−ニコチン酸錯体の粉末を混合機を使用し、混合し、混合物を得る。

配合比率としては、タマネギエキスの粉末約99.00〜99.99重量％に対し、クロム含有率10重量%の３価クロム−ニコチン酸錯体の粉末約1.00〜0.01重量％が好適である。

タマネギエキスの粉末の製造方法及び３価クロム並びに３価クロム−ニコチン酸錯体の粉末の製造方法は、従来より行われている方法であるが、これらの粉末の混合物を通常行われている方法で錠剤、カプセル等にして、健康食品として使用したり、さらに、これらの粉末の混合物を、必要に応じて製剤学的に受容可能な添加物（例えば、賦形剤、界面活性剤等）を加えることにより薬剤にすることが出来、薬剤として使用することも出来る。

以下実施例について記述する。

目的
３価クロム−ニコチン酸錯体とオニオン（タマネギエキス）の肥満、インスリン抵抗性への改善効果に対する相乗効果の検討
方法
Zucker fa/faは多食であり肥満モデルとして、また高インスリン血症、インスリン抵抗性モデルとしても用いられている。そこで、本研究では糖耐性因子と考えられる３価クロム−ニコチン酸錯体とタマネギエキスの相乗効果について検討を行った。
実験動物
８週令 Zucker +/+ （非肥満モデル）
８週令 Zucker fa/fa （肥満モデル）

グループ

食餌組成

測定項目
食餌摂取量、体重増加量、肝臓重量、腎臓重量、精巣周囲脂肪重量、耐糖能試験、血糖値、血清インスリン、血清総コレステロール、血清トリグリセリド、血清遊離脂肪酸、血清レプチン
統計処理
Ｔ検定で有意差検定を行った。Ｖ群に対して両側検定p<0.05(*)、p<0.01(**)を表わす。

結果
体重増加、総食餌摂取量
28日間の飼育期間中に体重、食餌摂取量を測定したところ、総食餌摂取量においてCon群を除いてV、Cr、O、CrO群で差は認められなかった。しかしながら体重増加の抑制においてCrO群は、V群と比較して有意な差が認められた。それに対して、Cr群およびO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。

すなわち、体重はV群と比較してCrO群にのみ上昇抑制傾向が認められ、21日目以降有意な上昇抑制が認められた。
これにより、３価クロム−ニコチン酸錯体のみ、もしくはタマネギエキスのみには体重増加の抑制効果が認められなかったにもかかわらず、本発明の混合物には体重増加の抑制効果(肥満予防効果)があることが認められた。又、短期間で体重増加の抑制効果があることが認められた。

肝臓、腎臓、精巣周囲脂肪の重量
肝臓重量において、CrO群は、V群と比較して有意な差が認められた。それに対して、Cr群およびO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。Con群と比較して、fa/faの肝臓は明らかに脂肪肝であった。
これにより、３価クロム−ニコチン酸錯体のみ、もしくはタマネギエキスのみには脂肪肝予防及び改善効果が認められなかったにもかかわらず、３価クロム−ニコチン酸錯体とタマネギエキスの混合物には脂肪肝の予防・改善効果があるという顕著な効果が認められた。

なお、前述の体重増加が抑制された原因については不明であるものの、CrO群でのみ有意に抑制が認められた(p<0.05の有意差があった)ことにより、臓器の脂肪沈着が体重に反映されている可能性も考えられる。また、腎臓および精巣周囲脂肪の重量において、Cr群、O群、CrO群は、V群と比較して有意な差は認められなかったため、作用が各臓器に特異的であることも示唆された。

耐糖能試験
実験開始2週間目(9週令)および4週間目(11週令)の各群のラットにおいて耐糖能試験を行った。16時間絶食後、各群のラットにD-グルコース2g/体重kgを強制摂取させ、その後の血糖値を経時的に測定した。その結果、CrO群は、V群と比較してD-グルコース投与後15分に有意に上昇が抑制され、120分に有意に低下することが認められた。それに対して、Cr群およびO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。

血清インスリン、血糖値
解剖時の血清インスリンおよび血糖値を測定した。その結果、血清インスリン量において、Cr群、O群、CrO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。血糖値において、CrO群は、V群と比較して有意な差が認められた。それに対して、Cr群およびO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。

以上によると、耐糖能試験において、飼育2週間目でV群と比較してCrO群で15分と120分に有意差がつき、4週間目には30分にCrO群で有意な上昇抑制が認められ、120分にはCrO群で非肥満の+/+ラットの血糖レベルまで減少するといいう顕著な効果を示しているにもかかわらず、血清インスリン量はCr群、O群、V群と比較して差はなかった。
これらの結果により、３価クロム−ニコチン酸錯体とタマネギエキスの併用はインスリン分泌能に影響は与えず、感受性を改善し、糖の取込みを促進したものと考えられる。
すなわち、３価クロム−ニコチン酸錯体のみ及びタマネギエキスのみにはインスリン抵抗性改善の効果が認められなかったにもかかわらず、３価クロム−ニコチン酸錯体とタマネギエキスの混合物にはインスリン抵抗性改善の効果が、２週間から４週間という短期間で顕著に認められた。

血清総コレステロール（TC）、血清トリグリセリド（TG）、血清遊離脂肪酸（FFA）、レプチン
TC、FFA、レプチンにおいて、Cr群、O群、CrO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。TGにおいて、CrO群は、V群と比較して有意な差が認められた。それに対して、Cr群およびO群は、V群と比較して有意な差は認められなかった。FFAにおいて、CrO群は、V群と比較して低下傾向にあったが、有意な差は認めらなかった。Zucker fa/fa はレプチン受容体変異により血清レプチン量が高値であることが知られているが、本試験ではレプチン量を変化させることはなかった。

血清TCにはfa/fa間で変化がなかったが、血清TGはV群と比較してCr、O群で低下傾向、CrO群で有意な低下が認められた。また、有意差はないもののFFAにおいてもV群よりCrO群で低下傾向を示した。インスリン作用不足は、リポ蛋白リパーゼ活性を抑制し、カイロミクロンやVLDLの異化が障害され、血液中のTGが増加し、高TG血症になる。逆にホルモン感受性リパーゼは促進されるため脂肪分解が起こり、脂肪組織で中性脂肪が分解されて、FFAとグリセロールが、血中に遊離され、高FFA血症になる。結果から３価クロム−ニコチン酸錯体とタマネギエキスの併用はインスリンの感度を高くしていることを証明していると推察される。

今回用いたZucker fa/faは摂食抑制やエネルギー消費をもたらすホルモンであるレプチンの受容体が変異しているため、レプチンの作用が働かず、多食を引き起こした。血清レプチン測定の結果は、fa/fa間で変化が認められず、また総食餌摂取量の結果から多食を食い止めることは出来なかった。

Claims (1)

1. ３価クロム−ニコチン酸錯体とタマネギエキスを混合したことからなる、インスリン抵抗性の改善及び体重増加の抑制並びに脂肪肝の予防改善用混合物。