JP5042989B2 - カプサイシノイドのオイルおよびその作製方法および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参考として本明細書によって援用される、2005年4月1日に出願された米国仮出願番号第60/667,546号への優先権を主張する。
本明細書に記載されるカプサイシノイドのオイルおよびそれらを作製および使用する方法は、痛みの処置のための皮膚薬物送達の分野にある。
カプサイシノイド分子には、芳香族環が、一般に、アミド官能基を通じて脂肪族鎖に付着される。これらの分子は、固体として存在する。この固形の物理的状態は、皮膚中への有効な浸透には最適でないので、カプサイシノイドの皮膚処方物は、液体、ゲルまたはパッチのいずれかであり、それによって、カプサイシノイドは可溶化され、そしてそれ故、得られる溶液は、投薬量形態の性質に適合される。皮膚投薬量形態では、浸透増強剤が一般に用いられ、カプサイシノイドの皮膚中への浸透を容易/増強するために用いられる。カプサイシノイド分子の脂肪族鎖の存在は、それらに、皮膚または粘膜のような組織を貫通する固有の能力を与える。しかし、皮膚を貫通するカプサイシノイドのこの固有の能力は、固形形態にあるとき、熱力学的活性の欠如によって妨害される。固体から液体への状態の変化は、熱力学的活性を大いに増大する。また、添加物のような処方物成分のいくつかは、処方物から外に拡散し、そしてこれ故、皮膚中に貫通するカプサイシノイドの能力を妨害する。本発明は、このような成分(例えば、浸透増強剤または接着剤)を含む必要性をなくし、そしてカプサイシノイドの、それらの固体状態と比較するとき、かなりより有効に皮膚を浸透する固有の能力を利用する。
本明細書に記載されるのは、通常は固体として存在する高純度のカプサイシノイドが、オイルとして安定化され得るという驚くべき知見である。このカプサイシノイドオイルは、一般に、少なくとも約40%w/wカプサイシノイド、およびこのカプサイシノイドを可溶化するための溶媒を含む。このカプサイシノイドオイルは、それがカプサイシノイド結晶またはカプサイシノイド沈殿物を実質的に含まないように形成される。1つの改変例では、このカプサイシノイドの結晶化は、上記オイル中に結晶化阻害剤を含めることにより防がれる。いくつかの例では、上記溶媒自体がカプサイシノイド結晶化阻害剤である。
本明細書に記載されるカプサイシノイドオイルは、一般に、少なくとも約40%w/wカプサイシノイド、およびこのカプサイシノイドを可溶化するための溶媒を含むように処方される。処方の直後、このオイルは、カプサイシノイド結晶またはカプサイシノイド沈殿物を実質的に含まない。これらオイルは、検査され得、例えば、顕微鏡を用いて視覚によって検査され、結晶または沈殿物が存在するか否かを決定する。
例として、そして制限ではなく、本発明者らは、種々の方法によって純粋な合成カプサイシンのオイルを生成し、これらは、カプサイシン結晶または沈殿物を実質的に含まず(例えば、カプサイシン結晶または沈殿物がなく90%を超え、カプサイシン結晶または沈殿物がなく95%を超え、など)透明な液体を生じ、そして>40%〜95%の範囲のカプサイシン濃度を有していた。これらの透明な液体組成物は、それらの調製以後、−20℃、2〜8℃および25℃で少なくとも2週間の間安定なままであった。高度に濃縮されたカプサイシンオイルを生成するために用いられた方法は、単純溶液、共溶媒溶液、結晶化阻害剤との溶液、および共晶混合物を作製するために用いられる技法と同様であり、これらは、当該技術分野で周知である。例えば、結晶化阻害剤の単純溶液への添加は、溶媒系単独の飽和限度を超えてこのカプサイシン濃度を増加する方法を提供する。このような組み合わせは、単純溶液単独によって経験されるような様式で結晶化しないか、または沈殿物を生じない液体を生じる。
上記に記載される方法を用いて産生されるカプサイシノイドのオイルは、無色透明〜琥珀褐色の範囲の色をもつ透明な液体である。このオイルは水と混和性でなく、そして視覚比較によって決定されるとき、オレイルアルコールのような長鎖アルカノール類と類似の粘度を有する。
カプサイシン、ノニバミド、ジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモビトロカプサイシン、オルバニル、アラバニル、ならびにカプサイシンエステルおよび誘導体アミド側鎖のようなカプサイシンのアナログを含む。
上記カプサイシノイドオイルにおける使用のために適切な揮発性有機溶媒、カプサイシンがその中で特に可溶性である低分子量化合物である。例は、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、n−プロパノール、ドデカン(C−12)より小さい分子量をもつシクロヘキサンおよびアルカンを含む。調製では、カプサイシノイドは、溶液が飽和されるまで溶解される。Kollidon(登録商標)17PF(BASFから入手可能なポビドンとしてもまた知られる)のような結晶化阻害剤および共溶媒が添加され得る。この飽和溶液を濾過し、任意の残存する未溶解カプサイシノイドを除去する。実質的にすべての揮発性溶媒が除去され(例えば、60%より多い、70%より多い、80%より多い、90%より多い、95%より多い、など)、過冷された液体を生じ;これは、標準状態で最も安定な状態が固体である純粋な有機化合物の液体状態である。任意の特定の理論に束縛されることなく、結晶化阻害剤の存在が、カプサイシン結晶化のための格子エネルギーに影響することによって均一な核形成を妨げると考えられる。
カプサイシノイドオイルを処方するために用いられ得る半−揮発性溶媒は、チョウジ油、茶木油、ゴマ油、およびシネオールのような多くの揮発性精油を含む。1つの改変例では、この精油は、キャリアオイルとしてもまた知られ得る不揮発性油である。その他が適切な半揮発性溶媒として用いられ得る。例は、Transcutol(登録商標)(Gattefosse、France)、Glycofurol(登録商標)、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノテルペン、シネオール(Sigma−Aldrich Chemical Co.UK)、メントール、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、ベンジルアルコール、およびアルカンまたはアルカノール、アルケノール、C−12〜C−28のアルカノイン酸およびアルケノイン酸を含む。半−揮発性溶媒は、代表的には、カプサイシノイドの融点より高い沸点を有する。カプサイシノイドおよび結晶化阻害剤は、媒体に懸濁物として添加される。温度は、カプサイシノイドの融点を超え、かつ溶媒の沸点未満に高められる。実質的にすべての半−揮発性溶媒が除去される(例えば、60%より多い、70%より多い、80%より多い、90%より多い、95%より多い、など)。この溶液が冷却されるとき、カプサイシノイドの結晶化または沈殿は、阻害剤の存在によって防がれ、液体組成物(すなわち、オイル)を生じる。媒体自体が、結晶化阻害剤として作用し得る。
カプサイシノイドオイル中で用いられ得る不揮発性溶媒系は、ポリエチレングリコール400、Lutrol(登録商標)(BASFから入手可能なポリエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、グリセロールモノオレエート、グリセリン、ラノリン、低融点ワックス、セスキテルペンおよびアルカン、アルケン、アルカノール酸およびアルケノイン酸>C−28中に可溶化された高濃度カプサイシノイドを含む。半−揮発性調製物と同様に、カプサイシノイドおよび結晶化阻害剤は、媒体に懸濁物として添加される。温度は、カプサイシノイドの融点を超えて高められる。この溶液が冷えるとき、カプサイシノイドの結晶化または沈殿は、阻害剤の存在によって防がれ、液体組成物(すなわち、オイル)を生じる。媒体自体が、結晶化阻害剤として作用し得る。
本明細書に記載されるカプサイシノイドのオイルは、オイルとして直接投与され得るか、または皮膚および粘膜のような組織への局所適用のために、パッチ、ゲル、軟膏、クリーム、またはローションとして処方され得る。このカプサイシノイドオイルは、前述の投薬量形態のいずれかで、少なくとも約10分、少なくとも約30分、少なくとも約1時間の間局所的に付与され得るが、そのように制限されるわけではない。適用の持続時間は、用いられる投薬量形態、含められるカプサイシノイドのタイプおよび量などのような因子に依存して変動する。その後、このカプサイシノイドオイルは、例えば、浄化ゲルの付与により除去され得る。用いられ得る例示の浄化ゲルは、本出願人が同時所有する同時継続中の出願大10/655,911号に記載され、この出願は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
最小限必要な濃度(%)のカプサイシン溶液を、以下のように、結晶化阻害剤の添加あり、またはなしで適切な溶媒中にこの薬物を溶解することによって調製した:カプサイシンをホウ珪酸塩ガラスバイアル中に、次いで残りの賦形剤を秤量した(通常のサンプルサイズは1g)。このバイアルを閉鎖し、そしてこれら成分をボルテックスにかけて混合し、そして視覚検査した。この処方物を一晩室温で静置した。透明な液体が得られた場合、この実験は、成功したと考えられた。
このタイプの溶液は、以下のように、結晶化インヒビターの添加とともに選択された溶媒中にカプサイシンを可溶化することにより調製した:カプサイシン(Torcan Chemicals LTD、Canada)およびKollidon(登録商標)(BASF、Germany)をホウ珪酸塩ガラスバイアル中に、次いで残りの賦形剤を秤量した(通常サンプルサイズ1g)。成分をボルテックスで混合し、そして視覚で検査した。このバイアルを秤量し、そしてこの処方物をバイアルを開放して70℃で1時間水中に配置した。この時間の終わりに、バイアルを冷却し、閉鎖し、そして再び秤量した。この処方物を室温で一晩静置した。この実験は、透明の液体が得られた場合成功したと考えられた。調製された種々の組成物の成分を表2に示す。
高濃度のカプサイシンオイルを処方した。95%、99%および100%のカプサイシンを調製した。カプサイシンを、次いでPEG400中の10%w/wのKollidon(登録商標)をホウ珪酸塩バイアル中に秤量した。このバイアルを冷却し、そして70℃の水浴中に配置し、そしてすべてのカプサイシンが溶融し、そして透明な液体が形成されるまで視覚で検査した。100%カプサイシンオイルのために、純粋なカプサイシンをホウ珪酸塩バイアル中に秤量し、シールし、そして70℃の水浴にすべてのカプサイシンが溶融するまで置いた。このバイアルを冷却し、そしてこの処方物を室温に放置した。冷却の際の挙動を、どの温度およびどの時間フレームで透明なオイルが得られ得るのかを決定するために観察した。
上記のカテゴリーから合計4の処方物を、3つの異なる温度条件でそれらの短期間安定性について調べた。処方物は、比較物として100%カプサイシンを含む、可能な限り多くの異なるタイプのサンプルを含むように選択された。
処方物の加速された安定性を、迅速結晶化スクリーニング試験を用いて調査した。この試験は、凍結された後、室温まで戻すとき、顕微鏡下で上記処方物の薄膜の挙動の観察を含めた。この目的には、各処方物のサンプルを、二重の腔の顕微鏡スライド上に広げ、そしてカバーグラスを用いて覆った。このカバーグラスをラッカーを用いてシールし、この処方物から溶媒の任意の蒸発を防いだ。この顕微鏡スライドを次いで−20℃のフリーザー中に1時間配置し、取り出し、そして200倍の倍率で5分間に亘って顕微鏡下で観察した。この観察時間に亘って任意の結晶および/または沈殿物の形成または消失を記録した。上記に記載の短期間安定性研究について選択された14の処方物すべてが、この顕微鏡方法によってさらに評価された。
DSCを、高度に濃縮されたオイルが開発され得るようにカプサイシンの物理的性質についての特定の基礎的情報を得るために採用し得る。従って、用いられるとき、標準的なDSC分析が、DSC2920(TA Instruments)を用いて実施された。DSCセルを乾燥窒素(60cm3/分)でパージし、そして冷蔵庫冷却システムを窒素でパージした(150cm3/分)。すべてのDSC分析は、クリンプ留めによって密封してシールされるアルミニウムパン中で実施された。3つの異なるプロトコールがDSC分析を実施するために行われた:
a.20℃から80℃までの10℃/分の速度での温度の増加。
b.20℃から100℃までの10℃/分の速度での温度の増加、次いで、10℃/分の速度での−20℃までの冷却工程、および第2の加熱工程150℃。
c.20℃から70℃までの10℃/分の速度での温度の増加、次いで、10℃/分の速度での−20℃までの冷却工程、および第2の加熱工程100℃。
Claims (43)
- 少なくとも40%w/wのカプサイシノイド;および
該カプサイシノイドを可溶化し得る溶媒を含む、
カプサイシノイドのオイルであって、該カプサイシノイドのオイルは、カプサイシノイドの結晶化阻害剤をさらに含むか、または該溶媒が、カプサイシノイドの結晶化阻害剤であり、
ここで、該カプサイシノイドのオイルは、カプサイシノイドの結晶またはカプサイシノイドの沈殿物を実質的に含まず、
該カプサイシノイドの結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドン、Luvitol(登録商標)BD 10 P、ポビドン、デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン、精油のモノおよびジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シュークロースパルミチン酸エステル、木ロジンのペンタエリスリトールエステル(PentalynA(登録商標))、およびEudagrits(登録商標)から選択される、カプサイシノイドのオイル。 - 前記カプサイシノイドの結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記溶媒が、100〜300Daltonの分子量および69℃を超える沸点を有する、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記溶媒が、半浸透性溶媒である、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記溶媒が、テルペン、茶木オイル、精油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記溶媒が、不揮発性溶媒である、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記不揮発性溶媒が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記溶媒が、揮発性溶媒である、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記揮発性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 少なくとも50%w/wのカプサイシンを含む、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 少なくとも60%w/wのカプサイシンを含む、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 少なくとも70%w/wのカプサイシンを含む、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 少なくとも80%w/wのカプサイシンを含む、請求項11に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 少なくとも90%w/wのカプサイシンを含む、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 少なくとも95%w/wのカプサイシンを含む、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- 前記カプサイシノイドがカプサイシンである、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイル。
- カプサイシノイドのオイルであって、
少なくとも40%w/wのカプサイシンと、該カプサイシンを可溶化し得る溶媒と、カプサイシン結晶化阻害剤とから本質的になるか、または
少なくとも40%w/wのカプサイシンと、該カプサイシンを可溶化し得る溶媒とから本質的になって、該溶媒が結晶化阻害剤であり、
該結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドン、Luvitol(登録商標)BD 10 P、ポビドン、デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン、精油のモノおよびジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シュークロースパルミチン酸エステル、木ロジンのペンタエリスリトールエステル(PentalynA(登録商標))、およびEudagrits(登録商標)から選択される、カプサイシノイドのオイル。 - 前記カプサシシンの結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項17に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記溶媒が、100〜300Daltonの分子量および69℃を超える沸点を有する、請求項17に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記溶媒が、半浸透性溶媒である、請求項17に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記溶媒が、テルペン、茶木オイル、精油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項20に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記溶媒が、不揮発性溶媒である、請求項17に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記不揮発性溶媒が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項22に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記溶媒が、揮発性溶媒である、請求項17に記載のカプサイシンのオイル。
- 前記揮発性溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項24に記載のカプサイシンのオイル。
- カプサイシンのオイルを作製する方法であって:
少なくとも40%w/wのカプサイシンを揮発性または半揮発性溶媒中に可溶化する工程;
カプサイシンの結晶化阻害剤を添加する工程;および
該揮発性または不揮発性溶媒の実質的すべてを除去する工程、を包含し、
該結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドン、Luvitol(登録商標)BD 10 P、ポビドン、デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン、精油のモノおよびジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シュークロースパルミチン酸エステル、木ロジンのペンタエリスリトールエステル(PentalynA(登録商標))、およびEudagrits(登録商標)から選択される、方法。 - 前記カプサイシンの結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項26に記載の方法。
- 前記揮発性溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記溶媒が、テルペン、茶木オイル、精油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- カプサイシノイドのオイルを作製する方法であって:
少なくとも40%w/wのカプサイシノイドを不揮発性溶媒と混合する工程;
カプサイシンの結晶化阻害剤を添加する工程;および
該カプサイシノイドと不揮発性溶媒との混合物をカプサイシノイドの融点を超えるが、該不揮発性溶媒の沸点未満で加熱する工程、を包含し、
該結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドン、Luvitol(登録商標)BD 10 P、ポビドン、デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン、精油のモノおよびジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シュークロースパルミチン酸エステル、木ロジンのペンタエリスリトールエステル(PentalynA(登録商標))、およびEudagrits(登録商標)から選択される、方法。 - 前記不揮発性溶媒が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- カプサイシノイドのオイルを作製する方法であって:
少なくとも40%w/wのカプサイシノイドをその沸点を超えて加熱する工程;および
カプサイシンの結晶化阻害剤を添加する工程、を包含し、
該結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドン、Luvitol(登録商標)BD 10 P、ポビドン、デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン、精油のモノおよびジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シュークロースパルミチン酸エステル、木ロジンのペンタエリスリトールエステル(PentalynA(登録商標))、およびEudagrits(登録商標)から選択される、方法。 - 前記結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項32に記載の方法。
- 被験体におけるカプサイシノイド応答性症状を処置するための組成物であって、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイルを含む、組成物。
- 前記組成物が、前記被験体の皮膚または粘膜への局所的付与によって投与されるものであることを特徴とする、請求項34に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも10分間付与されるものであることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも30分間付与されるものであることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1時間付与されるものであることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
- 生物が物質を汚染すること、または表面に付着することを防ぐ方法であって、請求項1に記載のカプサイシノイドのオイルで該物質を処置すること、または請求項1に記載のカプサイシノイドのオイルを該表面に付与する工程を包含する、方法。
- 前記物質が、農業産物または商業産物である、請求項39に記載の方法。
- 前記生物が海洋生物であり、そして前記表面が、橋脚、ドック、または船の船体である、請求項39に記載の方法。
- 前記生物がげっ歯類であり、そして前記物質が家禽飼料である、請求項39に記載の方法。
- 前記生物が昆虫であり、そして前記物質が植物、果実または野菜である、請求項39に記載の方法。
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