JP5042015B2 - 骨状態を治療するための治療薬としてのアリールアルキルスルホンアミド類 - Google Patents
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Description
骨の機能は、関節、腱及び靱帯に機械的な支持をもたらすこと、生体器官を損傷から保護すること、及び、正常な無機質恒常性の維持において、カルシウムとホスフェートの貯蔵器官として作用することである。骨の病気は、これらの機能を危うくし、その結果、骨痛、骨変形、骨折、及び、カルシウムとホスフェートの恒常性の異常などの臨床上の問題を引き起こす。
正常の骨格は、2種類の骨を含んでいる:皮質骨又は緻密骨(これは、大腿骨及び脛骨などの長骨の骨幹の大部分を構成する)、及び、骨梁骨又は海綿骨(これは、椎体及び長骨の末端の大部分を構成する)。
骨基質の有機成分は、主にI型コラーゲンを含んでいるが、これは、三重螺旋に巻き合わされた3つのタンパク質鎖から形成される線維状タンパク質である。I型コラーゲンは、組織的な平行な層(層板)になった造骨細胞(骨芽細胞)により合成され、次いで、そのコラーゲン鎖が特殊化した共有結合によって架橋され、これが骨に抗張力を付与する助けとなっている。骨が急速に形成される場合(例えば、パジェット病又は骨転移)、層板は無秩序に積層し、機械的に脆弱で容易に骨折する「網状骨」が生成される。骨基質は、少量の他のコラーゲン並びに数種類の非コラーゲンタンパク質及び糖タンパク質も含んでいる。これらの中には、オステオカルシンなどのように骨に特異的なものもあるが、オステオポンチン及びフィブロネクチンなどや、種々のペプチド成長因子は、他の結合組織の中にも見いだされる。非コラーゲン骨タンパク質の機能は明かではないが、骨リモデリングの過程における骨細胞の骨基質への結合の媒介及び骨細胞の活性の調節に関与すると考えられている。骨の有機成分は間質を形成し、そこで、鉱化が起こる。骨形成に際しては、骨芽細胞は、上記成分及び少量の他のタンパク質(これらは、細胞外液から吸着される)を含有する非石灰化骨基質(類骨)を合成する。約10日間の誘導期の後、ヒドロキシアパタイト((Ca10(PO4)6(OH)2)の結晶がコラーゲン原線維間の空間にデポジットするにつれて、基質は鉱化される。鉱化は、骨に機械的硬性の性質(これが、抗張力を補足する)及び骨コラーゲンに由来する弾性を付与する。
骨格の機械的完全性(integrity)は、骨リモデリングの過程によって維持され、この骨リモデリングは、損傷を受けた骨を新しい骨と置き換えることができるように生涯にわたって起こる。リモデリングは、以下の4つの相に分けることができる:吸収;逆転;形成;及び、休止(例えば、以下の文献を参照されたい:Raisz, 1988;Mundy, 1996)。常に、成人骨格の骨表面の約10%が活動的なリモデリング状態にあり、残りの90%は、休止している。
リモデリングは、吸収されようとしている部位への骨吸収細胞(破骨細胞)の誘引で始まる。これらは、酵素(酒石酸耐性酸性ホスファターゼ)を多く含んでいる多核食細胞であり、単球/マクロファージ系統の細胞から誘導される前駆体の融合によって生成される。最近の研究により、破骨細胞分化の調節において決定的に重要ないくつかの分子が同定されている(例えば、以下の文献を参照されたい:Ralston, 1997)。転写因子PU-1は、初期の破骨細胞前駆体で発現されるが、これは、破骨細胞及び単球の分化の初期段階に必要であり、一方、c-fos及びNFkBなどの他の転写因子は、方向付けられた前駆体(committed precursors)の成熟破骨細胞への分化の刺激において本質的な役割を果たす。さらにまた、破骨細胞の生成及び活性化は、破骨細胞前駆体と骨髄間質細胞の間の密接な接触にも依存する。間質細胞はサイトカインM-CSF(マクロファージコロニー刺激因子)を分泌するが、これは、破骨細胞とマクロファージの両方が共通の前駆体から分化するのに必須である。さらにまた、間質細胞は、細胞表面上でRANKリガンド(RANKL)と呼ばれる分子も発現し、これは、RANK(Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B(核因子κBの受容体活性化物質))と呼ばれる破骨細胞前駆体上に存在する別の細胞表面受容体と相互作用して、破骨細胞前駆体から成熟破骨細胞への分化を促進する。RANK-RANKL相互作用は、オステオプロテゲリン(OPG)と呼ばれる別の分子で遮断されるが、これは、RANKに対する「おとり」リガンドであり、破骨細胞生成の強力な抑制剤として作用する(例えば、以下の文献を参照されたい:Kong et al., 1999;Yasuda et al., 1998)。最近の研究により、破骨細胞の生成及び骨吸収を促進する因子のうちの多くは、これらの分子の発現を調節することでそれを行っているということが示唆されている。
骨形成は、骨芽細胞前駆体(骨髄中の間葉幹細胞から誘導される)の骨表面への誘引で開始される。これらの細胞は、脂肪細胞、筋細胞及び軟骨細胞などの多くの細胞型に分化する可能性を有するが、骨芽細胞分化の重要な引き金は前骨芽細胞におけるCbfa1と呼ばれる調節分子の発現であることが現在知られている(例えば、以下の文献を参照されたい:Rodan et al., 1997)。Cbfa1は、骨芽細胞の表現型(例えば、オステオカルシン、I型コラーゲン及びアルカリホスファターゼなど)に特徴的な遺伝子の共役発現を活性化する転写因子である。これに対して、転写因子PPARgの発現は、細胞を脂肪細胞分化の方へ促進する。現在は、骨粗鬆症の一部の症例は、骨内における骨芽細胞の分化速度と脂肪細胞の分化速度の間の平衡失調によって起こり得ると考えられている。成熟骨芽細胞は、ふっくらとした(plump)立方細胞であり、骨基質の生成に関与している。それらは、酵素(アルカリホスファターゼ)とタンパク質(オステオカルシン)を豊富に含んでおり、骨芽細胞活性の血清マーカーとして臨床で使用される。骨芽細胞は骨基質を合成するが、この骨基質は、初めは鉱化されておらず(類骨)、その後、約10日後には、石灰化されて成熟骨を形成する。骨形成に際して、骨芽細胞の中には、基質内に捕捉されて骨細胞へ分化するものもあれば、骨表面を覆う平らな「管壁細胞(lining cells)」に分化するものもある。骨細胞は、骨基質内の小管内に延びている細胞質突起の複雑なネットワークによって、互いに、また、骨表面上の管壁細胞と連結している。骨細胞は、骨格における機械的な圧力のセンサーとして作用していると思われ、隣接した骨細胞の機能を調節するシグナル分子(例えば、プロスタグランジン及び一酸化窒素(NO)など)を放出する。
骨リモデリングは、非常に組織化されている過程であるが、いつどこでリモデリングが起こるかを決定する機構は、十分理解されていない。機械的刺激及び微小損傷部分は、正常な骨格内でリモデリングが起こる部位の決定において重要であると考えられる。骨リモデリングの増大は、炎症性疾患におけるインターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの局所的又は全身的な放出に起因し得る。副甲状腺ホルモン(PTH)及び1,25-ジヒドロキシビタミンDなどのカルシウム代謝活性型(calciotropic)ホルモンは、一緒に作用して、全身の骨リモデリングを増大させ、それにより、骨格カルシウムを血漿カルシウムの恒常性を維持するために動員することが可能となる。骨リモデリングは、さらにまた、甲状腺ホルモン及び成長ホルモンなどの他のホルモンによっても増大するが、エストロゲン、アンドロゲン及びカルシトニンによって抑制される。
骨粗鬆症は、骨密度の低下、骨組織の劣化及び骨折するリスクの増大を特徴とする一般的な疾患である。多くの因子が骨粗鬆症の病因に関与しており、そのような因子としては、不十分な摂食、運動の不足、喫煙及び過剰なアルコール摂取などがある。骨粗鬆症は、さらにまた、炎症性疾患(例えば、慢性関節リウマチ)、内分泌性疾患(例えば、甲状腺中毒症)及び特定の薬物治療(例えば、グルココルチコイド)に関連しても起こり得る。しかしながら、骨粗鬆症の病因における最も重要な因子の一つは、遺伝である。
数種類の一般的な疾患、例えば、骨粗鬆症及び慢性関節リウマチなどは、破骨細胞による過剰な骨吸収を原因とする骨損失を特徴とする。現在、これらの疾患において破骨細胞活性を抑制するのに使用される薬剤のうちで、最も一般的に使用される種類は、ビスホスホネート系(BP)及び非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である。
(a) 向上した活性;
(b) 向上した効力;
(c) 向上した特異性;
(d) 低減した毒性(例えば、細胞毒性);
(e) 他の治療(例えば、化学療法薬)の活性の補足;
(f) 低減した望ましくない副作用の強度;
(g) より少ない望ましくない副作用;
(h) より容易な投与方法(例えば、経路、時期、コンプライアンス);
(i) 必要とされる投与量の低減;
(j) 必要とされる投与回数の低減;
(k) 合成、精製、取扱い及び貯蔵などの向上した容易性;
(l) 合成、精製、取扱い及び貯蔵などのための低減したコスト。
(a)本明細書に記載されている活性化合物、好ましくは、適切な容器に入れられ及び/又は適切に包装された医薬組成物としての活性化合物;
及び、
(b)使用説明書、例えば、該活性化合物の投与方法について記載された使用説明書;
を含んでいるキットに関する。
図1は、Alamar Blue マクロファージJ774生存能アッセイで測定したJ774マクロファージ生存能("J774")(黒菱形,◆)及びAlamar Blue マウス骨芽細胞アッセイで測定した骨芽細胞生存("OB")(白四角,□)のグラフであり、これらは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)を化合物の濃度の関数として示してある。
基Ar1は、独立して、C5-20アリール基であり、そして、場合により、(例えばRPに関して記載されているような例えば1つ以上の基で)置換されていてもよい。
一実施形態では、Ar1は、独立して、フェニルであり、そして、場合により置換されていてもよい。
で表される、場合により置換されていてもよいフェニル基である。
一実施形態では、Ar1は、独立して、ビフェニル、フェナントリル、フルオレニル又はカルバゾリル(例えば、それぞれ、ビフェニル、フェナントレン、フルオレン又はカルバゾールから誘導されたもの)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
一実施形態では、Ar1は、独立して、ビフェニルであり、そして、場合により置換されていてもよい。
各RPは、独立して、フェニル置換基である;
qは、独立して、0〜4の整数である;
rは、独立して、0〜5の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいビフェニル基である。
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である。
で表される3',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
一実施形態では、Ar1は、独立して、フェナンチル(例えば、フェナントル-2-イル)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
各RPは、独立して、フェナンチル置換基(フェニル置換基に関して本明細書で定義されているとおり)である;
uは、独立して、0〜4の整数である;
vは、独立して、0〜3の整数である;
wは、独立して、0〜2の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいフェナンチル基である。
一実施形態では、Ar1は、独立して、フルオレニル(例えば、フルオレン-2-イル)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
各RPは、独立して、フルオレニル置換基(フェニル置換基に関して本明細書で定義されているとおり)である;
uは、独立して、0〜4の整数である;
vは、独立して、0〜3の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいフルオレニル基である。
一実施形態では、Ar1は、独立して、カルバゾリル(例えば、カルバゾール-2-イル)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
各RPは、独立して、カルバゾリル置換基(フェニル置換基に関して本明細書で定義されているとおり)である;
uは、独立して、0〜4の整数である;
vは、独立して、0〜3の整数である;
RCは、独立して、-Hであるか、又は、下記(4)、(17)、(20)、(21)、(22)若しくは(23)において定義されているとおりである]
で表される、場合により置換されていてもよいカルバゾリル基である。
フェニル置換基(RP)の例としては、限定するものではないが、項目「置換基」のもとに以下に記載してあるものなどがある。
(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OR1[ここで、R1は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(3) -C(=O)NR2R3又は-C(=S)NR2R3[ここで、R2及びR3は、それぞれ、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか;又は、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している];
(4) -C(=O)R4[ここで、R4は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(5) -F、-Cl、-Br、-I;
(6) -CN;
(7) -NO2;
(8) -OH;
(9) -OR5[ここで、R5は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(10) -SH;
(11) -SR6[ここで、R6は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(12) -OC(=O)R7[ここで、R7は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(13) -NR8R9[ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか;又は、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している];
(14) -NR10C(=O)R11又は-NR10C(=S)R11[ここで、R10は、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり;R11は、独立して、-Hであるか、又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである];
(15) -NR12C(=O)NR13R14又は-NR12C(=S)NR13R14[ここで、R12は、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり;R13及びR14は、それぞれ、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか;又は、R13とR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している];
(16) -NR15SO2R16[ここで、R15は、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり;R16は、独立して、-Hであるか、又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである];
(17) -SO2R17[ここで、R17は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(18) -OSO2R18[ここで、R18は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである];
(19) -SO2NR19R20[ここで、R19及びR20は、それぞれ、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか;又は、R19とR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している];
(20) C5-20アリール-C1-7アルキル[ここで、例えば、C5-20アリールは、(21)で定義されているとおりであり;置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている];
(21) C5-20アリール[ここで、これは、C6-20カルボアリール及びC5-20アリールを包含し;置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている];
(22) C3-20ヘテロシクリル[ここで、これは、置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている];
(23) C1-7アルキル[ここで、これは、以下のものを包含する:不飽和C1-7アルキル、例えば、C2-7アルケニル及びC2-7アルキニル;環状C1-7アルキル、例えば、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル及びC3-7シクロアルキニル;(1)〜(22)及び(24)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されているC1-7アルキル、例えば、ハロ-C1-7アルキル;例えば、アミノ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-アミノ、wは、1、2、3又は4); 例えば、カルボキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-COOH、wは1、2、3又は4);例えば、ヒドロキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-OH、wは1、2、3又は4);例えば、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-O-C1-7アルキル、wは1、2、3又は4)];
(24) =O;
(25) =NR21[ここで、R21は、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである];
(26) =NOH;
(27) -P(=O)(OR22)2及び-OP(=O)(OR22)2[ここで、R22は、独立して、-Hであるか;又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]。
(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu);-C(=O)O(cPr);-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt;-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph;
(3) -(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2;-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph;
(4) -(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph;-(C=O)CH2Ph;
(5) -F、-Cl、-Br、-I;
(6) -CN;
(7) -NO2;
(8) -OH;
(9) -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;-OCF3、-OCH2CF3;-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2;-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I;
(10) -SH;
(11) -SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph;
(12) -OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu);-OC(=O)(cPr);-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt;-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph;
(13) -NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ;
(14) -NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph;-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph;
(15) -NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph;-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph;
(16) -NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph;-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph;
(17) -SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph;
(18) -OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph;
(19) -SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph;
(20) -CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl;
(21) -Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル;フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル;
(22) ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、ピペラジンジオニル、オキサゾリノニル;
(23) -Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3;-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2;-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2;
(24) =O;
(25) =NH、=NMe;=NEt;
(26) =NOH;
(27) -OP(=O)(OH)2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(OMe)2、-P(=O)(OMe)2。
(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)OPh;
(3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHPh;
(4) -C(=O)Me;
(5) -F、-Cl、-Br、-I;
(6) -CN;
(7) -NO2;
(8) -OH;
(9) -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(nPr)、-O(tBu)、-OPh、-OBn;
(11) -SMe;
(12) -OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph;
(13) -NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2;
(14) -NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph;
(17) -S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph;
(19) -SO2NH2;
(21) -Ph;
(23) -Me、-Et、-iPr、-nPr、-cPr、-tBu、-CF3;
(27) -P(=O)(OMe)2。
(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)OPh;
(3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHPh;
(4) -C(=O)Me;
(5) -F、-Cl、-Br、-I;
(6) -CN;
(7) -NO2;
(8) -OH;
(9) -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(nPr)、-O(tBu)、-OPh、-OBn、-OCF3;
(11) -SMe;
(12) -OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph;
(13) -NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2;
(14) -NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph;
(17) -S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph;
(19) -SO2NH2;
(21) -Ph;
(23) -Me、-Et、-iPr、-nPr、-cPr、-tBu、-CF3;
(27) -P(=O)(OMe)2。
スルホンアミド窒素置換基(RN)は、独立して、-H、アシル(例えば、C1-7アルキル-アシル;C5-20アリール-アシル;C5-20アリール-C1-7アルキル-アシル)、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい(例えば、項目「フェニル置換基、RP」のもとに上記で記載した1個以上の置換基で置換されていてもよい)。
アルキレン基(Ralk)は、C2-10アルキレン基であり、そして、場合により置換されていてもよい。
一実施形態では、Ralkの骨格鎖の1個以上の炭素原子は、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2-及び-NH-から選択される成分で置き換えられている。一実施形態では、炭素原子1個のみが置き換えられている。
一実施形態では、Qは、独立して、-Hであるか、又は、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有する有機基(即ち、少なくとも炭素原子及び水素原子を有する基)である。
一実施形態では、Qは、独立して、-OH又は-OROTである。
-O-RE1;
-O-C(=O)-RE2;
-O-C(=O)-O-RE3;
-O-C(=O)-O-SO3RE4;
-O-C(=O)-O-(CH2)n-COORE5;
-O-C(=O)-(CH2)n-NRNE1RNE2;
-O-C(=O)-(CH2)n-NRNE3-C(=O)RE6;
-O-C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NRNE4RNE5;
-O-P(=O)(ORE7)(ORE8);
-O-RPA;
[ここで、
RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、RE8及びRNE3は、それぞれ、存在している場合には、独立して、上記(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい);
RE2、RE4、RE5、RE7、RE8及びRNE3は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることも可能である;
また、
-NRNE1RNE2及び-NRNE4RNE5は、それぞれ、存在している場合には、独立して、-NR8R9について定義されているとおりである(例えば、-NR8R9であり、ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか、又は、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか、あるいは、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している)]。
一実施形態では、Qは、独立して、以下のものから選択される:
-NRNF1RNF2;
-NRNF3-C(=O)-RF1;
-NRNF4C(=O)-NRNF5RNF6;
-NRNF7C(=S)-NRNF8RNF9;
-NRNF10C(=NRNF11)-NRNF12RNF13;
-NRNF14S(=O)2RF2;
-NRNF15C(=NRNF16)-RF3;
-NRNF17C(=NRNF18)-S-RF4;
-NRNF19CN;
[ここで、
RF1、RF2、RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19は、それぞれ、存在している場合には、独立して、上記(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい);
RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることも可能である;
また、
-NRNF1RNF2、-NRNF5RNF6、-NRNF8RNF9及び-NRNF12RNF13は、それぞれ、存在している場合には、独立して、-NR8R9について定義されているとおりである(例えば、-NR8R9であり、ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか、又は、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか、あるいは、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している)]。
一実施形態では、Qは、独立して、以下のものから選択される:
-H;
-C(=O)-OH;
-C(=O)-ORG1;
-C(=O)-RG2;
-S-C(=NRNG1)-RG3;
-S-C(=NRNG2)-S-RG4;
-S-C(=NRNG3)-NRNG4RNG5;
-CH(CN)2;
-P(=O)(ORG5)(ORG6);
-RPA;
[ここで、
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、RNG1、RNG2及びRNG3は、それぞれ、存在している場合には、独立して、上記(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい);
また、
RG3、RG4、RG5、RG6、RNG1、RNG2及びRNG3は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることも可能である;
また、
-NRNG4RNG5は、存在している場合には、独立して、-NR8R9について定義されているとおりである(例えば、-NR8R9であり、ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか、又は、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか、あるいは、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している)]。
基RPAは、存在している場合には、ホスホン酸基を含んでいる有機基である。
wは、0〜5の整数であり;
RBPは、-H、-OH、ハロ又はC1-7アルキル(例えば、上記(23)で定義されているとおりである)である。
本発明の幾つかの特定の実施形態としては、以下の化合物を挙げることができる(例えば、オキシ型の基(特に、-OH)としてのQを有する「スルホンアミド」):
用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」及び「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子と水素原子のみを含んでいる化合物及び/又は基に関する(但し、下記「炭素環式」参照)。
表現「場合により置換されていてもよい(optionally substituted)」は、本明細書で使用される場合、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよい親基に関する。
N1: アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1: オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1: チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2: ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、ジオキセパン(C7);
O3: トリオキサン(C6);
N2: イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1: テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1: チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1: オキサジアジン(C6);
O1S1: オキサチオール(C5)、オキサチアン(チオキサン)(C6);
及び
N1O1S1: オキサチアジン(C6)。
N1: ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1: フラン(オキソール(oxole))(C5);
S1: チオフェン(チオール(thiole))(C5);
N1O1: オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1: オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1: オキサトリアゾール(C5);
N1S1: チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2: イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);
N3: トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);
及び
N4: テトラゾール(C5)。
以下のものから誘導されたC9ヘテロ環式基(2つの縮合環含有):ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S);
以下のものから誘導されたC10ヘテロ環式基(2つの縮合環含有):ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、フタラジン(N2)、プテリジン(N4);
以下のものから誘導されたC13ヘテロ環式基(3つの縮合環含有):カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1);
及び
以下のものから誘導されたC14ヘテロ環式基(3つの縮合環含有):アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)。
C5: シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン;
C6: シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン;
O1: フラノン(C5)、ピロン(C6);
N1: ピロリドン(ピロリジノン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6);
N2: イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例えば、シトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例えば、チミン、ウラシル)、バルビツール酸(C6);
N1S1: チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5);
N1O1: オキサゾリノン(C5)。
C9: インデンジオン;
C10: テトラロン、デカロン;
N1: オキシインドール(C9);
O1: ベンゾピロン(例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン)(C10);
N1O1: ベンゾオキサゾリノン(C9)、ベンゾオキサゾリノン(C10);
N2: キナゾリンジオン(C10);
N4: プリノン(C9)(例えば、グアニン)。
環状無水物(環内の-C(=O)-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)及び無水グルタル酸(C6)など;
環状カルボネート(環内の-O-C(=O)-O-)、例えば、エチレンカルボネート(C5)及び1,2-プロピレンカルボネート(C5)など;
イミド(環内の-C(=O)-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド及びグルタルイミド(C6)など;
ラクトン(環状エステル、環内の-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)及びε-カプロラクトンなど;
ラクタム(環状アミド、環内の-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)及びε-カプロラクタム(C7)など;
環状カルバメート(環内の-O-C(=O)-NR-)、例えば、2-オキサゾリドン(C5)など;
環状尿素(環内の-NR-C(=O)-NR-)、例えば、2-イミダゾリドン(C5)及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)(C6)など。
特に別途示されていない限り、上記には、それら置換基のよく知られているイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態が包含される。例えば、カルボン酸(-COOH)について言及されている場合、それは、該カルボン酸のアニオン(カルボキシレート)形態(-COO-)、塩又は溶媒和物も包含し、また、慣習的な保護されている形態も包含している。同様に、アミノ基について言及されている場合、それは、該アミノ基のプロトン化形態(-N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩なども包含し、また、アミノ基の慣習的な保護されている形態も包含している。同様に、ヒドロキシル基について言及されている場合、それは、該ヒドロキシル基のアニオン形態(-O-)、塩又は溶媒和物も包含し、また、ヒドロキシル基の慣習的な保護されている形態も包含している。
特定の化合物は、1種類以上の特定の幾何異性体形態、光学異性体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、立体異性体形態、互変異性体形態、配座異性体形態又はアノマー形態で存在し得る。そのような形態には、シス形及びトランス形;E形及びZ形;c形、t形及びr形;エンド形及びエキソ形;R形、S形及びメソ形;D形及びL形;d形及びl形;(+)形及び(−)形;ケト形、エノール形及びエノラート形;シン形及びアンチ形;シンクリナル形及びアンチクリナル形;α形及びβ形;アキシアル形及びエクアトリアル形;舟形、いす型、ねじれ形、エンベロープ形及び半いす形;並びに、それらの組合せなどがあるが、それらに限定されない。以下では、集合的に、「異性体(isomer)」(又は、「異性体形態(isomeric forms)」)と称する。
C1-7アルキル
(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu);
C1-7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル;2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル;2-(4-モルホリノ)エチル);
及び
アシルオキシ-C1-7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1-アセトキシエチル;
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシルエチル;
1-(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル;
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル;
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル;
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル;
(4-テトラヒドロピラニルオキシ) カルボニルオキシメチル;
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;及び
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)。
便宜上、多くの化学的成分は、よく知られている略語を用いて表す。そのような略語としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソ-プロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、s-ブチル(sBu)、イソ-ブチル(iBu)、t-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)。
本発明で使用するのに適した化合物は、公知方法を用いて合成することができる。適切な試薬及び中間体は市販されている。さらに、本発明で使用するのに適した化合物を化学的に合成するための数種類の方法について、本明細書に記載してある。これらの方法は、本発明で使用するのに適したさらなる化合物の合成を容易にするために、公知方法で修正することができるか及び/又は適合させることができる。
本発明は、活性化合物、特に、本明細書に記載されている特定の活性なアリールアルキルスルホンアミド類及びそれらの誘導体を提供し、それらは、例えば、破骨細胞を抑制し(例えば、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性の抑制)、及び/又は、骨吸収を抑制する。該化合物は、従って、「破骨細胞抑制薬」及び/又は「骨吸収抑制薬」と称することができ、本明細書に記載されている骨の異常、骨疾患、破骨細胞により介在される状態及び骨吸収を特徴とする状態などの治療において有用である。
本発明の一態様は、インビトロ又はインビボにおいて、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制する方法に関し、ここで、該方法は、破骨細胞を有効量の本明細書に記載されている活性化合物と接触させることを含む。
本発明の化合物は、さらに、骨疾患、例えば、破骨細胞が介在する状態の治療(「破骨細胞抑制薬」として)、及び/又は、骨吸収を特徴とする状態の治療(「骨吸収抑制薬」として)においても有用である。
骨格の疾患、例えば、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:生理学的に低い骨密度、例えば:
骨粗鬆症(例えば、ステロイド誘発性骨粗鬆症など);
大理石骨病;
変形性関節症;
異所性骨形成;
骨のパジェット病(変形性骨炎);
慢性関節リュウマチ;
増加した骨吸収に関連した状態に起因するカルシウム過剰血症、例えば、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:ビタミンD中毒、原発性若しくは三次性の上皮小体機能亢進症、不動化及び類肉腫症;
骨の新生組織形成(原発腫瘍として、及び、転移として)、例えば、限定するものではないが、骨肉腫及び骨腫など(Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, p. 121)、及び、癌に関連した骨疾患(例えば、悪性カルシウム過剰血症、骨転移、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、乳癌);
補綴学的インプラントの無菌性のゆるみ(例えば、人工関節、例えば、膝、股関節などは、局所性炎症により誘発された破骨細胞の活性によってゆるみ得る)(例えば、「Childs, L.M., et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, No. 2, pp. 338-347」を参照されたい)。
本発明の化合物は、マクロファージ抑制効果も有しており、従って、炎症又は免疫系の活性化に関連した状態の治療においても有用である。
炎症又は自己免疫成分を有する疾患、例えば、アレルギー性疾患、例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、過敏症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症及び過敏性肺炎(ハト飼育者疾患、農夫肺疾患、加湿機肺疾患、麦芽労働者肺疾患)など;アレルギー、例えば、哺乳動物(例えば、家畜動物、例えば、イヌ及びネコ)におけるノミアレルギー性皮膚炎、接触アレルゲン、例えば、蚊に刺されたあと又は他の虫刺されアレルギー、ツタウルシ(poison ivy)、ウルシ(有毒オーク)、ドクウルシ(poison sumac)又は他の皮膚アレルギー;自己免疫障害、例えば、限定するものではないが、I型糖尿病、クローン病、多発性硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ(Ogata et at., 1997, J. Pathol., Vol. 182, p. 106;Gong et al., 1997, J. Exp. Med., Vol 186, p. 131)、全身性エリテマトーデス、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、自己免疫性肝疾患、例えば、肝炎及び原発性胆汁性肝硬変、甲状腺機能亢進症(グレーブス病;甲状腺中毒症)、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎機能障害(アジソン病)、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、赤芽球癆、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡及び他の水疱性疾患、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎及び強皮症;局所又は全身の不適切な炎症に起因する疾患状態、例えば、過敏性腸症候群又は炎症性腸症候群(Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201)、皮膚疾患、例えば、乾癬及び扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎症、例えば、肺胞炎及び肺肉芽種、歯肉炎又は他の歯周疾患、及び、歯内治療に起因する外傷に関連した骨の炎症(Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, p. 1711)、過敏性肺疾患、例えば、過敏性肺炎(Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, p. 1084)、及び、好塩基球からのヒスタミンの放出に関連した炎症(Dvorak et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355)、例えば、枯草熱、肥満細胞からのヒスタミンの放出(Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53)又は肥満細胞腫、I型過敏性反応のタイプ(過敏症、皮膚アレルギー、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性胃腸炎);潰瘍性大腸炎。
本発明の別の態様は、療法によりヒト又は動物の体を治療する方法において使用するための本明細書に記載されている活性化合物に関する。
本発明の別の態様は、治療で使用するための薬剤の製造における本明細書に記載されている活性化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療方法に関し、ここで、該方法は、治療が必要な患者に、治療上有効量の本明細書に記載されている活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、投与することを含む。
用語「治療(treatment)」は、ある状態の処置に関連して本明細書で使用される場合、一般に、ヒトであろうと動物(例えば、獣医学的な適用)であろうと、望ましい治療効果、例えば、当該状態の進行の抑制などを達成する、治療及び療法に関連し、進行速度の低減、進行速度の休止、当該状態の改善及び当該状態の治癒などを包含する。予防的な手段としての治療(即ち、予防)も同様に包含される。例えば、まだ骨粗鬆症を発症していないと思われるが骨粗鬆症のリスクを有する閉経前後の女性での使用は、用語「治療」に包含される。
活性化合物は、さらに、破骨細胞を抑制するための、例えば、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制するための細胞培養添加剤としても使用することができる。
本発明の一態様は、キットに関し、ここで、該キットは、
(a) 例えば、好ましくは、適切な容器に入れて提供されているか及び/又は適切に包装されて提供されている、本明細書に記載されている活性化合物、又は、本明細書に記載されている活性化合物を含んでいる組成物;
及び、
(b) 使用説明書、例えば、活性な化合物又は組成物の投与方法について記載されている使用説明書;
を含んでいる。
該活性化合物又は該活性化合物を含んでいる医薬組成物は、全身的であろうと末梢的又は局所的(即ち、望まれる作用の部位における)であろうと、いずれにせよ、都合のよいいずれかの投与経路により被験体に投与することができる。
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、鳥類、爬虫類(例えば、蛇、トカゲ、ワニ)、両生類(例えば、カエル、ヒキガエル)、硬骨魚(例えば、サケ、ツノガレイ、ウナギ、肺魚)、軟骨魚(例えば、サメ、エイ)又は円口類の魚(例えば、ヤツメウナギ、メクラウナギ)であり得る。
該活性化合物は、単独で投与することも可能であるが、該活性化合物を、当業者には周知の製薬上許容される1種類以上の別の成分と一緒に上記で定義した少なくとも1種類の活性化合物を含んでいる医薬製剤(例えば、組成物、調製物、薬剤)として提供するのが好ましい。ここで、当業者には周知の製薬上許容される1種類以上の別の成分としては、限定するものではないが、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、増量剤、バッファー、保存薬、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭薬及び甘味剤などがある。当該製剤には、さらに、他の活性剤、例えば、治療薬又は予防薬なども含ませることができる。
本発明の活性化合物及び該活性化合物を含有する組成物の適切な投与量が患者によって異なり得るということは、当業者には理解されるであろう。最適な投与量を決定することは、一般に、危険性又は有害な副作用に対する治療上の受益性のレベルのバランスを取ることを含んでいる。選択された投与量レベルは、例えば、限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、当該化合物の排出速度、治療の継続時間、組合せて使用する別の薬物、化合物及び/又は物質、状態の重症度、並びに、患者の種、性別、年齢、体重、状態、身体全体の健康及び事前の病歴などの様々な要因に依存する。化合物の量及び投与経路は、最後には医師、獣医師又は臨床医の裁量であるが、一般に、投与量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を得ることができる作用部位における局所的な濃度を達成するように選択される。
δC(DMSO, 62.9MHz):25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.6, 139.4, 143.8;
δH(DMSO, 250MHz):1.40(4H, m), 2.75(2H, m), 3.36(3H, m), 4.20(1H, s), 7.43-7.54(3H, m), 7.75(2H, d, J7.0), 7.88(4H, m)。
δH(DMSO, 250MHz): 1.45(4H, m), 2.68(3H, s), 2.97(2H, t, J7.0), 3.40(2H, m), 7.49(3H, m), 7.75(2H, d, J7.0), 7.83(2H, d, J8.5), 7.91(2H, d, J8.2)。
δH(CDCl3, 250MHz):0.84(3H. t, J7.0), 1.24(4H, m), 1.50(6H, m), 2.06(1H, s), 3.14(4H, m), 3.62(2H, t, J5.95), 7.41(3H, m), 7.56(2H, d, J7.94), 7.67(2H, d, J8.55), 7.83(2H, d, J8.24)。
δH(CDCl3, 250MHz):1.56-1.67(8H, m), 2.03(2H, m), 3.16(4H, m), 3.65(2H, t, J7.1), 4.94(2H, m), 5.74(1H, m), 7.43(3H, m), 7.59(2H, d, J7.0), 7.69(2H, d, J8.2), 7.84(2H, d, J8.2)。
δH(CDCl3, 250MHz):1.58(4H, m), 2.34(3H, m), 3.21(4H, m), 3.66(2H, t, J6.1), 5.04(2H, m), 5.69(1H, m), 7.46(3H, m), 7.60(2H, d, J7.3), 7.70(2H, d, J8.2), 7.86(2H, d, J8.2)。
δH(DMSO, 250MHz):1.41(4H, m), 2.77(2H, m), 3.33(2H, m), 4.39(1H, t, NH), 7.83-7.94(6 H, m), 7.96(2H, d, J8.5)。
δC(DMSO, 62.9MHz):25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 121.7, 127.1, 127.4, 129.0, 137.9, 139.8, 142.3, 148.5。
候補化合物の第1次スクリーニングは、マクロファージ細胞系統J774の培養液に対して生存能アッセイを用いて行ったが、この細胞系統J774は、破骨細胞生存のモデルシステムとして以前から用いられていたものである(例えば、以下の文献を参照されたい:Luckmanet al., 1998)。このアッセイは、J774マクロファージ細胞系統の生存に基づくものである。マクロファージは、破骨細胞と密接な関係を有しており、破骨細胞と類似した高レベルのエステラーゼ活性を有している。
J774細胞を、96ウエルプレート内の150μLのαMEM(α修飾イーグル培地)中に、1ウエル当たり104個の細胞で平板培養し、一晩増殖させた。翌日、その培養液に化合物を添加し、培養をさらに72時間継続した。培養期間が終了した時点で、既に記述されているAlamar Blueアッセイ(例えば、以下の文献を参照されたい:Nociari et al., 1998)を用いて、細胞の生存について調べた。
調べた化合物は、全て、DMSO中の100mM溶液とした。これらの原液を、次いで、培地(αMEM)中で、100倍又は1000倍に希釈した。これらの1mM溶液又は100μM溶液から都合の良い量(3〜15μL)をウエルに直接添加して、所望の最終化合物濃度とした。
骨芽細胞を上記で説明したように単離し、96ウェルプレート内の10% FCSと抗生物質を補足した100μLのMEM中で、104細胞/ウェルで平板培養した。24時間後に被験化合物を添加し、72時間静置した。J774マクロファージについて記載したAlamar Blueアッセイを用いて、細胞の生存能について評価した。Alamar Blue(Biosource International)を、希釈せずに、各ウエルに添加した(1:10(v/v), 10μL)。そのプレートを37℃で3〜4時間インキュベートし、570nm、バンド幅25nmで、蛍光を測定した。
いくつかの化合物については、真の破骨細胞のモデル系(マウス共培養系)でさらに評価した。
第1のモデル系であるマウス共培養系は、骨髄中に存在している前駆体からの破骨細胞の生成を調べるものである。破骨細胞の数及び象牙質の吸収量を測定した。
共培養(例えば、以下の文献を参照されたい:Van't Hof et al., 1997)は、破骨細胞のその前駆体からの生成について調べるための方法である。このアッセイでは、骨芽細胞は、生後2〜3日の新生仔マウスの頭蓋冠から得た。それを、象牙質の上で培養し、1,25-ジヒドロキシビタミンD3で刺激して、RANKLとM-CSFの発現を刺激した。初期破骨細胞前駆体は、成体マウスの骨髄中に存在していた。骨髄の懸濁液を精製して赤血球を除去し、残存物を骨芽細胞層の上で培養した。次いで、該刺激因子により、破骨細胞前駆体が成熟破骨細胞へと分化した。培養が終了した時点で、TRAcP染色で破骨細胞を同定し、ウサギ破骨細胞で行ったのと同様の方法で吸収活性を測定した。
上記象牙質は、ゾウの象牙であった。それは、その表面が均一であるという理由で骨より好ましく、ここで、均一な表面では、骨吸収による穴を容易に見ることができる。その象牙を、ダイアモンドウェハーリングブレード(diamond wafering blade)(シリーズ15 HC)を取り付けたBuehler Isomet低速鋸を用いて、約200μmの厚さに薄く切った。それらの薄片を、片側の面が光るまで手動でよく磨いた。これらの薄片から、ペーパーパンチを用いて、96ウエルプレートのウエルにぴったり合うディスクを打ち抜いた。磨くことで生じた余分な残査は、超音波処理で除去した。次いで、そのディスクは、必要とされるまで、70%エタノール中で保存した。次いで、それらのディスクを乾燥させ、光沢のある面を上に向けて96ウエルプレートのウエルの中に配置した。その象牙質の上に、細胞を播種した。培養が完了した後、これらの象牙質薄片をプレートから注意深く取り出し、顕微鏡下で調べた。
簡潔に記せば、骨芽細胞を、生後2日のマウスの頭蓋冠骨から連続的コラゲナーゼ消化(I型コラゲナーゼ, Sigma)によって単離し、10% FCS(ウシ胎児血清)及びペニシリン及びストレプトマイシンを補足したαMEM中で、5%CO2中37℃で培養した。
フラスコから培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。その細胞に2mLのトリプシンを添加し、37℃で2分間インキュベートした。細胞を十分に散開させるために、通常は、それらのフラスコを適度に振盪する必要がある。10%FCSを補足した4mLの培地を添加して、酵素作用を停止させた。細胞を取り出し、そのフラスコを培地で洗い流した。その細胞懸濁液を、300gで3分間遠心沈殿させ、培地を除去し、得られたペレットを1mLの培地中に再懸濁させた。細胞を計数し、次いで、象牙質の薄片を含ませた96ウエルプレート内で、RANKLの発現を刺激するために1,25-ジヒドロキシビタミンD3の原液の1000倍希釈液(最終濃度10nM/ウエル)を含ませてある、100μLの培地中に1ウエル当たり8×103個の細胞で播種し、一晩培養した。
簡潔に記せば、破骨細胞前駆体を含んでいる骨髄細胞集団を、3〜5ヶ月齢のマウスの長骨から単離し、Ficoll Hypaque密度勾配遠心で赤血球を除去した。得られた骨髄細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、培地中に再懸濁させた。
破骨細胞前駆体に対する薬物の効力を調べるために、タイムテーブルは以下のとおりとした:
第0日−骨芽細胞の平板培養;
第1日−骨髄細胞の平板培養;
第2日−被験化合物の添加;
第4日−100%培地交換+1,25-ジヒドロキシビタミンD3(最終濃度 10nM/ウエル);
第6日−IL1(10μ/mL)及び1,25-ジヒドロキシビタミンD3(最終濃度 10nM/ウエル)の添加;
第10日−細胞の固定。
成熟破骨細胞に対する薬物の効力を調べるために、タイムテーブルは以下のとおりとした:
第0日−骨芽細胞の平板培養;
第1日−骨髄細胞の平板培養;
第6日−50%培地交換+10nM IL1及び1,25-ジヒドロキシビタミンD3;
第7日−薬物の添加、及び、第7日の対照の薄片の取り出しと固定;
第10日−細胞の固定。
破骨細胞は、非常に高いレベルの酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(TRAcP)酵素を発現するので、従って、例えば以下の方法により、この酵素を染色することで容易に可視化することができる。2種類の染色液(1)及び(2)を以下のように新たに作成した:
溶液1. 300μL ナフトール-AS-BI-ホスフェートストック;
1.5mL Veronalバッファー;
1.8mL 酢酸バッファー;
1.8mL 100mM酒石酸塩を含んでいる酢酸バッファー。
240μL NaNO2(4%原液)。
破骨細胞の計数は光学顕微鏡を用いて実施し、各象牙質薄片上のTRAcP陽性多核細胞数を求めた。96ウエルプレートから、該薄片を、細胞層を乱さないように注意深く取り出し、スライドガラスの上に置いた。各薄片の上に2〜3滴70%エタノールをのせた後、カバーガラスを置いた。象牙質の端から端まで、赤く染色された多核細胞の数を数えた。通常は、小さな赤い単核細胞が多数存在していた。それらは、破骨細胞の前駆体であり、数えなかった。対照の薄片上の破骨細胞の数は300個〜1000個の範囲であり得る。調べた各化合物又は各濃度について、5個の薄片に対する値の平均をとり、対照での平均値に対する割合(%)で表した。明らかにはずれている値は全て無視した。これに対する最も一般的な理由は、どのような種類の細胞も全く存在していない場合であり、これは、一般に、骨芽細胞層が操作中に離れてしまったことを示している。
特許請求されている化合物の代表例を合成し、それらの生物学的活性について、上記で記載した方法を用いて試験した。
本発明及び本発明が関連する技術分野の状況をより十分に記載及び開示するために、上記において、多くの特許及び刊行物を引用した。これらの参考文献の完全な引用を以下に記載する。これらの参考文献は、それぞれ、個々の参考文献が参照により組み込まれることが特に個別的に示されているのと同じ程度に、ここで参照することによりその全体を本明細書の開示に組み入れる。
Claims (32)
- 下記式:
Ar1 は下記式
qは0〜2の整数であり;
rは0〜2の整数であり;
各RPは-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)O(cPr)、-C(=O)OCH 2 CH 2 OH、-C(=O)OCH 2 CH 2 OMe、-C(=O)OCH 2 CH 2 OEt、-C(=O)OPh、-C(=O)OCH 2 Ph、-(C=O)NH 2 、-C(=O)NHMe、-(C=O)NMe 2 、-(C=O)NEt 2 、-(C=O)N(iPr) 2 、-(C=O)N(CH 2 CH 2 OH) 2 、-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH 2 Ph、-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph、-(C=O)CH 2 Ph、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO 2 、-OH、-OMe、-OEt、-O(nPr)、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH 2 Ph、-OCF 3 、-OCH 2 CF 3 、-OCH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CH 2 OMe、-OCH 2 CH 2 OEt、-OCH 2 CH 2 NH 2 、-OCH 2 CH 2 NMe 2 、-OCH 2 CH 2 N(iPr) 2 、-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I、-SH、-SMe、-SEt、-SPh、-SCH 2 Ph、-OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu)、-OC(=O)(cPr)、-OC(=O)CH 2 CH 2 OH、-OC(=O)CH 2 CH 2 OMe、-OC(=O)CH 2 CH 2 OEt、-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH 2 Ph、-OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph、-NH 2 、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe 2 、-NEt 2 、-N(iPr) 2 、-N(CH 2 CH 2 OH) 2 、-NHPh、-NHCH 2 Ph、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH 2 Ph、-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH 2 Ph、-NH(C=O)NH 2 、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH 2 Ph、-NH(C=S)NH 2 、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH 2 Ph、-NHSO 2 Me、-NHSO 2 Et、-NHSO 2 Ph、-NHSO 2 PhMe、-NHSO 2 CH 2 Ph、-NMeSO 2 Me、-NMeSO 2 Et、-NMeSO 2 Ph、-NMeSO 2 PhMe、-NMeSO 2 CH 2 Ph、-SO 2 Me、-SO 2 CF 3 、-SO 2 Et、-SO 2 Ph、-SO 2 PhMe、-SO 2 CH 2 Ph、-OSO 2 Me、-OSO 2 CF 3 、-OSO 2 Et、-OSO 2 Ph、-OSO 2 PhMe、-OSO 2 CH 2 Ph、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHMe、-SO 2 NHEt、-SO 2 NMe 2 、-SO 2 NEt 2 、-SO 2 -モルホリノ、-SO 2 NHPh、-SO 2 NHCH 2 Ph、-CH 2 Ph、-CH 2 Ph-Me、-CH 2 Ph-OH、-CH 2 Ph-F、-CH 2 Ph-Cl、-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、ピペラジンジオニル、オキサゾリノニル、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-cPr、-cHex、-CH=CH 2 、-CH 2 -CH=CH 2 、-CF 3 、-CHF 2 、-CH 2 F、-CCl 3 、-CBr 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 OH、-CH 2 OMe、-CH 2 OEt、-CH 2 NH 2 、-CH 2 NMe 2 、-CH 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OMe、-CH 2 CH 2 OEt、-CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 NMe 2 、-OP(=O)(OH) 2 、-P(=O)(OH) 2 、-OP(=O)(OMe) 2 又は-P(=O)(OMe) 2 である)で表される基であり;
RNは-H又は置換されていないC 1-7 アルキルであり;
Ralkは、完全に飽和している脂肪族C4-10アルキレン基であり、そして、置換されていないか、又は-F、-Cl、-Br及び-Iから選択される1個以上の置換基で置換されており;
Qは-OH又は-OROTであり;
ここで、基-OROTは-O-R E1 又は-O-C(=O)-R E2 であり、
RE1及びRE2は、それぞれ、C 1-7 アルキルである]
で表される化合物、その製薬上許容される塩又は溶媒和物。 - 各RPが-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)OPh、-C(=O)NH 2 、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe 2 、-C(=O)NHPh、-C(=O)Me、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO 2 、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(nPr)、-O(tBu)、-OPh、-OBn、-OCF 3 、-SMe、-OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph、-NH 2 、-NHMe、-NMe 2 、-NHEt、-NEt 2 、-NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph、-S(=O) 2 Me、-S(=O) 2 Et、-S(=O) 2 Ph. -SO 2 NH 2 、-Ph、-Me、-Et、-iPr、-nPr、-cPr、-tBu、-CF 3 又は-P(=O)(OMe) 2 である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各RPが-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-Ph、-OEtまたは-SMeである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各RPが-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2、-CN、-CF3又は-OCF3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各RPが-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2又は-CNである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- RN が-H又は-Meである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R N が-Hである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- Ralkが、完全に飽和している脂肪族C4-7アルキレン基であり、置換されていないか、又は-F、-Cl、-Br及び-Iから選択される1個以上の置換基で置換されている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Ralkが置換されていない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Ralkが-(CH2)n-[ここで、nは、4〜10の整数である]である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Ralkが-(CH2)n-[ここで、nは、4〜6の整数である]である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Ralkが-(CH2)n-[ここで、nは、4又は5である]である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、独立して、-OHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、独立して、-OROTである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物及び(b)製薬上許容される担体又は希釈剤を含んでいる組成物。
- 破骨細胞が介在している及び/又は骨吸収を特徴とする状態を治療する方法において使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 破骨細胞が介在している状態を治療する方法において使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 骨吸収を特徴とする状態を治療する方法において使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病を治療する方法において使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症又は免疫系の活性化に関連した状態を治療する方法において使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 破骨細胞が介在している及び/又は骨吸収を特徴とする状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 破骨細胞が介在している状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 骨吸収を特徴とする状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 炎症又は免疫系の活性化に関連した状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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