JP5017848B2 - エンドトキシン吸着体、およびそれを用いたエンドトキシンの除去方法 - Google Patents
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Description
(1) アミノ基含有分子の分子内に存在するアミノ基をアミノ基と反応しうる分子で部分的に修飾したリガンドを含有するエンドトキシン吸着体。
(2) リガンドが担体に固定化されている、上記(1)に記載のエンドトキシン吸着体。
(3) 担体が、多糖類またはその誘導体である、上記(2)に記載のエンドトキシン吸着体。
(4) 多糖類が、セルロース、アガロース、デキストラン、キチンまたはキトサンである、上記(3)に記載のエンドトキシン吸着体。
(5) 担体の形状が、球状、膜状、粒状または繊維状である、上記(2)〜(4)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(6) 担体が、球状セルロース、球状セファロースまたは球状デキストランである、上記(5)に記載のエンドトキシン吸着体。
(8) アミノ基含有分子がポリエチレンイミン、ポリアリルアミンである上記(1)〜(6)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(9) アミノ基と反応しうる分子が、アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(10) アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子が、カルボン酸、エポキシ化合物およびアルデヒドから選ばれる少なくとも一種である、上記(9)に記載のエンドトキシン吸着体。
(11) アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子が、無水酢酸、ブチルグリシジルエーテルおよびフェニルグリシジルエーテルから選ばれる少なくとも一種である、上記(9)に記載のエンドトキシン吸着体。
(12) アミノ基と反応しうる分子がアミン結合またはアミド結合をアミノ基含有分子の分子内のアミノ基と形成してなる上記(1)〜(11)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(13) アミノ基含有分子のアミノ基の修飾率が20〜60%である、上記(1)〜(12)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(15) ポリリジンがイプシロン−ポリリジンである、上記(14)に記載のエンドトキシン吸着体。
(16) 担体が、多糖類またはその誘導体である、上記(14)または(15)に記載のエンドトキシン吸着体。
(17) 多糖類が、セルロース、アガロース、デキストラン、キチンまたはキトサンである、上記(16)に記載のエンドトキシン吸着体。
(18) 担体の形状が、球状、膜状、粒状または繊維状である、上記(14)〜(17)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(19) 担体が、球状セルロース、球状セファロースまたは球状デキストランである、上記(18)に記載のエンドトキシン吸着体。
(20) アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子が、カルボン酸、エポキシ化合物およびアルデヒドから選ばれる少なくとも一種である上記(14)〜(19)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(21) アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子が、無水酢酸、ブチルグリシジルエーテルおよびフェニルグリシジルエーテルから選ばれる少なくとも一種である、上記(14)〜(19)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(22) ポリリジンのアミノ基の修飾率が20〜60%である、上記(14)〜(21)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
(24) 上記(1)〜(22)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着剤とヘパリンを含有するエンドトキシン含有溶液を接触させることによりエンドトキシンを選択的に吸着除去する方法。
(25) エンドトキシン吸着体とエンドトキシン含有溶液の接触が、エンドトキシン吸着体を充填したカラムを用いて行われる、上記(23)または(24)に記載の方法。
(26) アミノ基含有分子の分子内に存在するアミノ基をアミノ基と反応しうる分子と反応させて部分的に修飾する工程を含む、上記(1)〜(22)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体の製造方法。
(27) アミノ基が修飾されていないポリリジンを担体に固定化した後に、該ポリリジンのアミノ基をアミノ基とアミノ結合またはアミド結合を形成しうる分子と反応させる工程を含む、上記(14)〜(22)のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体の製造方法。
1.エンドトキシン吸着体
本発明の第1の態様は、アミノ基含有分子の分子内に存在するアミノ基をアミノ基と反応しうる分子で部分的に修飾したリガンドを含有するエンドトキシン吸着体に関する。
本発明に用いるアミノ基含有分子としては、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、オルニチン、2,4ジアミノブチリックアシッド、2,3ジアミノプロピオン酸などの塩基性アミノ酸からなるペプチド、あるいはプロタミンなどの塩基性タンパク質、ポリリジン(例えば、イプシロン−ポリリジン、アルファ−ポリリジン)、ポリヒスチジン、ポリアルギニン、ポリトリプトファン、ポリオルニチン、ポリ−2,4−ジアミノブチリックアシッド、ポリ−2,3−ジアミノプロピオン酸などの塩基性アミノ酸からなるポリマー、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、アリルアミンとジアリルアミンの共重合物、ポリジアリルアミン、ポリビニルアミンなどの塩基性ポリマー、またはポリミキシン、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマシンなどの塩基性抗生物質が使用できる。
アミノ基含有分子としては、ポリリジンが好ましく使用することができ、また、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミンも好ましく使用することができる。特にイプシロン−ポリリジンは微生物発酵により大量に製造できることから好ましく使用できる。
イプシロン−ポリリジンは、L−リジンが、α位のカルボキシルとε位のアミノ基との間でアミド結合している直鎖状のポリマーである。イプシロン−ポリリジンは発酵により製造することができ、例えば、イプシロン−ポリリジンを生産する菌(例えば、ストレプトマイセス(Streptomyces)属細菌)を液体培地中で培養し、液中に生成蓄積したイプシロン−ポリリジンを採取する方法が知られている(例えば、特公昭59−20359号公報など参照)。イプシロン−ポリリジンの重合度(n)は、約2〜50であるのが好ましく、約20〜40であるのがより好ましく、約25〜35であるのが特に好ましい。このようなイプシロン−ポリリジンは、商業的にも入手可能である。また、イプシロン−ポリリジンは、化学合成により、例えば、α位のアミノ基を保護したリジンを縮合させた後、保護基を脱離させることにより製造することもできる。
無水カルボン酸としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水フタル酸、安息香酸無水物、無水マレイン酸、無水イソ酪酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、アコニット酸無水物、シトラコン酸無水物などが使用でき、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸、無水マレイン酸、無水イソ酪酸などが好ましく、さらに無水酢酸が好ましい。エポキシ化合物(エポキシ含有物質)としては、例えば、ブチルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、1,2-エポキシブタン、3-(2-ビフェニリルオキシ)-1,2-エポキシプロパン、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、クロロメチルオキシラン、1,2-エポキシエチルベンゼン、2,3-エポキシ-1-プロパノール、プロピレンオキシド、1,2-エポキシオクタン、ポリエチレングリコールグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテルなどが使用でき、ブチルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテルが好ましく、さらにブチルグリシジルエーテルが好ましい。アルデヒドとしては、例えば、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、へプチチルアルデヒド、ベンズアルデヒドとその誘導体、還元末端を有する2糖類以上の糖類、単糖類などが使用できる。
アミノ基と反応しうる分子としては、なかでもエポキシ化合物および無水カルボン酸が好ましく、さらにエポキシ化合物が好ましく、特にブチルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテルが好ましく、とりわけブチルグリシジルエーテルが好ましい。
アミノ基含有分子の分子内に存在するアミノ基の修飾率は、修飾前後の分子内に存在する1級アミノ基を測定し、下記式によって算出することができる。
エンドトキシン吸着率は、エンドトキシン吸着体による吸着前のエンドトキシン含有溶液中のエンドトキシン濃度と、吸着後のエンドトキシン濃度から、下記式により算出することができる。
ヘパリン吸着率は、エンドトキシン吸着体による吸着前のヘパリン濃度と、吸着後のヘパリン濃度から、下記式により算出することができる。
本発明のリガンドの固定化に使用する材料(担体)としては、セルロース、アガロース、デキストラン、澱粉、キチン、キトサンなどの多糖類またはその誘導体や合成高分子粒子(例えば、ポリアクリル系、ポリスチレン系、ポリビニル系など)など一般的なものが利用可能である。また、無機系の材料としてシリカやガラスが利用可能であるが、担体中のエンドトキシンを除去する際のアルカリ処理には不適である。このなかで、多糖類は分子内に豊富に存在する水酸基を容易に活性化する事が可能であり、リガンドの固定化を容易に行うことができるので、好ましく用いる事ができる。多糖類としては、セルロース、アガロース、デキストラン、キチン、キトサンなどが好ましく利用できる。これらの多糖類は、天然由来の材料から、公知の方法に従って抽出、単離精製することにより製造することができ、商業的にも入手可能である。本発明で用いられる多糖類の誘導体とは、天然由来の多糖類に官能基が導入された誘導体を意味する。多糖類に導入される官能基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル(例えば、メチル、エチル、ブチルなど);アルコール(例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど);エステル(例えば、酢酸、酪酸、リン酸、硫酸など);イオン交換基(アミノエチル、ジエチルアミノエチル、4級アンモニュウム、カルボキシメチル、スルホン)などが挙げられる。多糖類の誘導体としては、本発明のリガンドの固定化を阻害しないものであればよく、特に制限はないが、例えば、メチル化多糖、エチル化多糖、ヒドロキシエチル化多糖、ヒドロキシプロピル多糖などが挙げられる。より具体的には、本発明で用いられるセルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノエチルセルロースなどが挙げられる。アガロース誘導体としては、例えば、クロロメチルオキシラン架橋アガロース、アガロース―アクリル共重合物などが挙げられる。デキストラン誘導体としては、例えば、クロロメチルオキシラン架橋デキストラン、ヒドロキシプロピル化デキストランなどが挙げられる。キチン誘導体としては、例えば、クロロメチルオキシラン架橋キチンなどが挙げられる。キトサン誘導体としては、例えば、クロロメチルオキシラン架橋キトサンなどが挙げられる。このような多糖類の誘導体は、公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することができ、商業的にも入手可能である。
本発明で用いられる担体としては、なかでも球状セルロース、球状セファロース、球状デキストランなどが好ましく使用できる。
エポキシ活性化法によるリガンドの固定化は、例えば、担体(例えば、球状セルロースなど)に、水とNaOH溶液を加えて攪拌した後、エポキシ活性化剤(例えば、エピクロロヒドリンなど)を加えて反応させることによりエポキシ活性化担体(例えば、エポキシ活性化セルロース粒子など)を調製し、得られたエポキシ活性化担体にアミノ基含有分子(例えば、イプシロン−ポリリジンなど)を加えて反応させることにより行うことができる。
例えば、アミノ基が修飾されていないポリリジンを担体に固定化した後に、該ポリリジンのアミノ基をアミノ基とアミノ結合またはアミド結合を形成しうる分子と反応させることによって、ポリリジンのアミノ基をアミノ基とアミノ結合またはアミド結合を形成しうる分子で部分的に修飾したリガンドを担体に固定化したエンドトキシン吸着体を製造することができる。
アミノ基の部分的な修飾は、アミノ基を修飾した後、修飾されたアミノ基から部分的に修飾基を除去することによって行ってもよいが、アミノ基を部分的に修飾し、修飾基の除去は行わないのが好ましい。
本発明の第2の態様は、本発明のエンドトキシン吸着体とエンドトキシン含有溶液を接触させることによりエンドトキシンを吸着除去する方法に関する。
本発明のエンドトキシン吸着体はエンドトキシンを効果的に吸着するので、エンドトキシン吸着体とエンドトキシン含有溶液を接触させてエンドトキシンを該エンドトキシン吸着体に吸着させることによって、エンドトキシン含有溶液からエンドトキシンを除去することができる。
本発明の方法によってエンドトキシンを吸着除去するエンドトキシン含有溶液には特に制限はない。例えば、本発明の方法によってエンドトキシンを含む医薬品や血液などからエンドトキシンを吸着除去することができる。本発明のエンドトキシン吸着体は、ヘパリンなど高度に酸性である物質が共存している場合でも、エンドトキシンを選択的に吸着除去することができるので、本発明の方法は、特にヘパリンを含有する医薬品、血液、血漿成分などのエンドトキシン含有溶液からエンドトキシンを除去する場合に有効である。
高度に酸性である物質を含むエンドトキシン含有溶液としては、例えば、ヘパリンナトリウム溶液などヘパリンを含有する医薬品またはその製造工程で使用されるヘパリン溶液、血液または血漿成分などが挙げられる。血液または血漿成分は、ヘパリンなどの高度に酸性である物質を投与された患者由来のものであってもよく、また、ヘパリンなどの高度に酸性である物質が添加された血液または血漿成分であってもよい。
本発明の方法は、ヘパリンなどの高度に酸性である物質が共存している場合であっても、エンドトキシンを選択的に吸着除去することができるので、例えば、患者の体内から取り出された血液または血漿成分を、患者の体内に戻す前に、本発明のエンドトキシン吸着体を用いて(例えば、本発明のエンドトキシン吸着体が充填されたカラムを用いる)、該血液または血漿成分中のエンドトキシンを除去し、エンドトキシンが除去された血液または血漿成分を患者の体内に戻す体外循環治療に特に好適に用いることができる。さらに、患者がヘパリン投与を受けている場合や、患者の体内から取り出された血液または血漿成分に血液凝固を抑制するためにヘパリンが添加される場合にも、本発明の方法を好適に用いることができる。
未修飾のリガンドの担体への固定化(吸着剤A)
特公昭63−62252号公報記載の方法に従って製造される球状セルロースであるセルファイン100g(湿重量、水分含量91.7%)に、78mlの純水と20%(重量)NaOH溶液64gを加え、これを30℃に保ち1時間撹拌した。次いでエピクロロヒドリン38gを加え、2時間撹拌し反応させた。反応終了後、ろ過し、中性になるまで水洗した。このようにして得られたエポキシ活性化セルロース粒子全量を純水90ml、イプシロン−ポリ−L−リジン25%溶液(チッソ株式会社製、平均分子量4,700)30mlを加え、これを45℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後水洗し、エンドトキシン吸着体を得た(吸着剤A)。
なお、全窒素含有量(TN量)測定のサンプルは水洗した後80℃で乾燥させたものを用いて、ケールダール法によって測定した。
イプシロン−ポリ−L−リジン量(mg/g-dry)=(Lys-H2O)×(TN量÷2×N)÷1000
ここで、Lys−H2Oはリジン分子より水分子を差し引いた値で128.17である。Nは窒素の原子量をあらわす。mg/g−dryは乾燥サンプル1g当たりのポリリジン量(mg)をあらわす。
未修飾のリガンドの担体への固定化(吸着剤B)
特公昭63−62252号公報記載の方法に従って製造される球状セルロースであるセルファイン100g(湿重量、水分含量91.7%)に、163mlの純水と20%(重量)NaOH溶液49gを加え、これを30℃に保ち1時間撹拌した。次いでエピクロロヒドリン47gを加え、2時間撹拌し反応させた。反応終了後、ろ過し、中性になるまで水洗した。このようにして得られたエポキシ活性化セルロース粒子全量を純水90ml、イプシロン−ポリ−L−リジン25%溶液(チッソ株式会社製、平均分子量4、700)30mlを加え、これを45℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後水洗し、エンドトキシン吸着体を得た(吸着剤B)。
ブチルグリシジルエーテルによる吸着剤Aのアミノ基の修飾
比較例1で得られたエンドトキシン吸着体(吸着剤A)のアミノ基をブチルグリシジルエーテルによって修飾した。
吸着剤A100g(湿重量、水分含量89%)に純水150mlを加えた。ブチルグリシジルエーテル11.5gを加え35℃から40℃で4時間反応させた。反応後メタノールで5回、純水で5回洗浄して実施例1のエンドトキシン吸着体(ABu-1)を得た。
グリシジルエーテル類による吸着剤Bのアミノ基の修飾
次に、比較例2で得られた吸着剤Bを出発材料として、固定化されたリガンドであるイプシロン−ポリ−L−リジンのアミノ基をグリシジルエーテル類によって修飾した。
実施例2から12の場合は吸着剤B30g(湿重量、水分含量89.5%)に純水を40ml加えた。実施例13と14の場合は純水40mlの代わりにジオキサン40mlを用いた。吸着剤の懸濁液に、下記の表に示すグリシジルエーテル類を加え35℃から40℃で4時間反応させた。反応後メタノールで5回、純水で5回洗浄した。
実施例13と14の場合は純水40mlの代わりにジオキサン40mlを用いた。
表1に、実施例2〜14で用いたグリシジルエーテル類と、その仕込量を示す。
無水酢酸による吸着剤Bのアミノ基の修飾
吸着剤Bを出発材料として、固定化されたリガンドであるイプシロン−ポリ−L−リジンのアミノ基を無水酢酸によって修飾した。
吸着剤B30g(湿重量、水分含量89.5%)に純水を40ml加えた。吸着剤Bの懸濁液に、下記の表に示すトリエチルアミンと無水酢酸を加えて35℃から40℃で4時間反応させた。反応後、純水3回、ついで0.2N 水酸化ナトリウムで3回洗浄し、さらに純水で洗浄液が中性になるまで洗浄した。
表2に、実施例15〜21におけるトリエチルアミンと無水酢酸の仕込量を示す。
リガンド中のアミノ基の修飾率の測定
リガンド中のアミノ基の修飾率は、ニンヒドリン法によって求めた値より下記の計算式で算出した。ニンヒドリン反応は1級のアミノ基に対して起こるため、修飾前後のアミノ基をニンヒドリン法で測定するとアミノ基の修飾の度合いがわかる。
乾燥させた吸着剤0.004gを含むイオン交換水1mlをはかりとり、ネジ栓付試験管に入れた。ニンヒドリン試液(和光純薬工業株式会社製)を1ml加えて沸騰水中で20分加熱した。水道水で冷却後、8mlのエチルセルソルブ(和光純薬工業株式会社製)を加えて良く混合した。上澄みの570nmの吸光度を測定した。アミノ基の標準としては2−アミノエタノール(東京化成株式会社製)を用いた。
吸着剤Bの1級アミノ基含有量は680μmol/g(乾燥重量)であった。
ヘパリン存在下でのエンドトキシン除去能力の測定
吸着剤Bと実施例2から14および18から21までのエンドトキシン吸着体を0.2N水酸化ナトリウムに18時間以上浸漬し、その後注射用蒸留水で中性になるまで洗浄しエンドトキシンフリーにした。
エンドトキシンフリーの各吸着体を0.7g(湿重量)量り乾熱滅菌した三角フラスコに入れた。下記の表に示した組成の試験液10mlを加えて30℃で2時間振盪した。その後、上清のエンドトキシン量とヘパリン量を測定した(表4)。
アミノ基を修飾する事により、エンドトキシンの選択性を表すエンドトキシン/ヘパリンの値は比較例2(吸着剤B)よりも大きくなる事がわかった。
エンドトキシン濃度は、ライセート試薬(生化学工業株式会社製)及びエンドトキシン標準品(生化学工業株式会社製)を用いカイネチック比色法(第14改正日本薬局方 エンドトキシン試験法)によって測定した。
ヘパリンの定量は、市販の1000IU/mlヘパリンナトリウム注射液を標準原液とし、カルバゾール−硫酸法により各被験試料液及び検量線用各標準液のヘパリン濃度を測定することによって行った。
1000IU/mlヘパリンナトリウム注射液を生理食塩水で希釈して50IU/ml、25IU/ml溶液を調製し、生理食塩水を0IU/mlとして標準液に用いた。各被験試料液は生理食塩水で2倍希釈液にした。ネジ栓付試験管にホウ酸ナトリウムの硫酸溶液(9.5mg/ml濃硫酸溶液)2.5mlを入れ約20分間氷冷後、試料液を0.5ml入れ撹拌混合した。沸騰水中にて10分間煮沸後、氷冷しカルバゾール溶液(1.25mg/mlエタノール溶液)0.1mlを入れ撹拌混合した。ついで15分間煮沸し水冷後、530nmにて吸光度を測定しヘパリンを定量した。
エンドトキシン、BSA、ヘパリン共存系でのエンドトキシン除去能力の測定
比較例1(吸着剤A)、実施例1(ABu−1)および実施例9(BBu−2)のエンドトキシン吸着体について、エンドトキシン、牛血清アルブミン(BSA)、ヘパリン共存系でのエンドトキシン除去性能について比較した。
エンドトキシンはLPS(E.coli 0110:B4、シグマ社製)、ヘパリンはヘパリンナトリウム注射液(三菱ウェルファーマ社製)、ウシ血清アルブミンはアルブミン、ウシ血清由来(和光純薬工業社製)を使用した。
吸着剤Bを0.2N水酸化ナトリウムに18時間以上浸漬し、その後注射用蒸留水で中性になるまで洗浄しエンドトキシンフリーにした。
エンドトキシンフリーの各吸着体を0.7g(湿重量)量り乾熱滅菌した三角フラスコに入れた。下記の表に示した組成の試験液10mlを加えて30℃で2時間振盪した。その後、上清のエンドトキシン量とヘパリン量、BSA量を測定した(表5)。
BSAの定量は、280nmの吸光度を測定することによって行った。
カラム法によるヘパリン共存液からのエンドトキシン除去
実施例1(ABu−1)のエンドトキシン吸着体を5mlのカラムに充填し、0.2N水酸化ナトリウムに18時間接触させたのち注射用蒸留水で中性になるまで洗浄しエンドトキシンフリーにした。下記の緩衝液25mlをカラムに通液して平衡化した。
下記の組成のヘパリンおよびエンドトキシン含有の試験液を通液しカラム溶出液のエンドトキシン量とヘパリン量を測定した(表6)。
図1に示されるように、ヘパリンはあまり吸着されず、[C/Co]は1に近い値になっている。一方、エンドトキシンは[C/Co] がフラクション30でも0.01以下であり選択的に吸着していることがわかった。
Claims (17)
- アミノ基含有分子の分子内に存在するアミノ基をアミノ基と反応しうる分子で部分的に修飾したリガンドを含有し、
リガンドが担体に固定化されており、
担体が、多糖類またはその誘導体であり、
アミノ基含有分子がポリリジンであり、
アミノ基と反応しうる分子が、無水酢酸、ブチルグリシジルエーテルおよびフェニルグリシジルエーテルから選ばれる少なくとも一種である、エンドトキシン吸着体。 - 多糖類が、セルロース、アガロース、デキストラン、キチンまたはキトサンである、請求項1に記載のエンドトキシン吸着体。
- 担体の形状が、球状、膜状、粒状または繊維状である、請求項1または2に記載のエンドトキシン吸着体。
- 担体が、球状セルロース、球状セファロースまたは球状デキストランである、請求項3に記載のエンドトキシン吸着体。
- アミノ基と反応しうる分子がアミン結合またはアミド結合をアミノ基含有分子の分子内のアミノ基と形成してなる請求項1〜4のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
- アミノ基と反応しうる分子によるアミノ基含有分子のアミノ基の修飾率が20〜60%である、請求項1〜5のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
- ポリリジンのアミノ基をアミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子で部分的に修飾したリガンドを担体に固定化し、
担体が、多糖類またはその誘導体であり、
アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子が、無水酢酸、ブチルグリシジルエーテルおよびフェニルグリシジルエーテルから選ばれる少なくとも一種から選ばれる少なくとも一種である、エンドトキシン吸着体。 - ポリリジンがイプシロン−ポリリジンである、請求項7に記載のエンドトキシン吸着体。
- 多糖類が、セルロース、アガロース、デキストラン、キチンまたはキトサンである、請求項7または8に記載のエンドトキシン吸着体。
- 担体の形状が、球状、膜状、粒状または繊維状である、請求項7〜9のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
- 担体が、球状セルロース、球状セファロースまたは球状デキストランである、請求項10に記載のエンドトキシン吸着体。
- アミノ基とアミン結合またはアミド結合を形成しうる分子によるポリリジンのアミノ基の修飾率が20〜60%である、請求項7〜11のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体とエンドトキシン含有溶液を接触させることによりエンドトキシンを吸着除去する方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のエンドトキシン吸着剤とヘパリンを含有するエンドトキシン含有溶液を接触させることによりエンドトキシンを選択的に吸着除去する方法。
- エンドトキシン吸着体とエンドトキシン含有溶液の接触が、エンドトキシン吸着体を充填したカラムを用いて行われる、請求項13または14に記載の方法。
- アミノ基含有分子の分子内に存在するアミノ基をアミノ基と反応しうる分子と反応させて部分的に修飾する工程を含む、請求項1〜12のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体の製造方法。
- アミノ基が修飾されていないポリリジンを担体に固定化した後に、該ポリリジンのアミノ基をアミノ基とアミノ結合またはアミド結合を形成しうる分子と反応させる工程を含む、請求項7〜12のいずれかに記載のエンドトキシン吸着体の製造方法。
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