JP5005143B2 - 自己免疫疾患、慢性ウイルス性および細胞内細菌性感染症の治療のためのアスタキサンチン等のキサントフイルの使用 - Google Patents
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Description
(発明の属する技術分野)
本発明は、患者における進行性感染および/または炎症の期間中に患者内の過剰Th1細胞媒介免疫応答を抑制し、かつTh2細胞媒介免疫応答を刺激することを目的とした、キサントフイル例えばアスタキサンチンの使用およびキサントフイルを利用した治療方法に関するものである。
【0002】
(発明の背景)
CD4Tリンパ球は二つの主たる部分集合であるTh1細胞およびTh2細胞に細分できる。これらの細胞は異なった組のサイトカインを放出し、これらのサイトカインが免疫におけるそれらの異なる働きを明確化している。Th1細胞はインターフエロンγ(IFN−γ)を分泌し、マクロフアージおよびCD8+細胞毒T−リンパ球の活性化に主に関与する。Th2細胞はインターロイキンIl−4,Il−5およびIl−10を分泌し、かつB細胞の刺激に主として関与し抗体を生産する。
【0003】
通常のヒト体内ではTh1細胞およびTh2細胞の活性の間には均衡がある。Th1細胞活性の過剰は結果として自己免疫疾患を起こし、または進行性感染を起こす。通常は、Th1細胞活性は生理学上の必要性が減少すると低減する。このようにして過剰活性は、自己免疫疾患の出発点など反応を誘導する作用物質の存在の低減に応じて、Th1細胞活性の正常な水準への低減が達成されない場合に見られる。
【0004】
免疫調節の目的は、応答T細胞の異種部分集合の間の均衡の変更にあり、これにより損傷応答が抑制される。多くの場合、自己免疫疾患および細胞内感染はTh1細胞の活性化と関連し、これがマクロフアージを活性化して炎症性免疫応答を推進する。免疫系を抑制するために最近使用される医薬物質は次ぎの三つのカイゴリーに分けられる:
1) プレドニソンなどのコルチコステロイド族の強力な抗炎症医薬物質。糖質コルチコイドは炎症および免疫応答に関係する実質的にあらゆる細胞機構および体液機構に影響を与える。しかし同時に多くの逆効果があり、これらの逆効果中には体液うっ滞、体重増加、糖尿病、骨無機質の損失および皮膚のひ薄化が含まれる。
2) アズチオプリンおよびシクロホスフアミドなどの細胞毒医薬物質。細胞毒医薬物質は***中の細胞を殺すことにより免疫抑制を生じ、したがってこれらは重大な副作用を示す。これらの化合物の使用は、骨髄などの連続的細胞***を行う組織に対する一定範囲の有毒な影響のために制限される。
3) シクロポスリンA、タクロマイシンおよびラパマイシンは強力な免疫抑制剤であり、T−細胞信号と干渉する。
【0005】
これらすべての医薬物質はそれらの働きが極めて広いので、組織損傷を起こす病理学的応答と同様に免疫系の保護機能を阻止する。したがって日和見感染は免疫抑制医薬物質の共通した合併症である。
【0006】
組織損傷を引き起こす免疫応答の特定部分を標的にする免疫抑制剤を得ることが望まれる。特に、患者において進行中の感染および/または炎症の期間中に患者内の有害なすなわち過剰なTh1細胞媒介免疫応答を抑制し、かつTh2細胞媒介免疫応答を刺激するための医薬を得ることが望ましい。
【0007】
(発明の説明)
本発明は、患者における進行性感染および/または炎症の期間中に患者内の過剰なTh1細胞媒介免疫応答を抑制し、かつTh2細胞媒介免疫応答を刺激するための医薬を提供する。
【0008】
本発明の一観点は、患者における進行性感染および/または炎症の期間中に患者内の過剰なTh1細胞媒介免疫応答を抑制し、かつTh2細胞媒介免疫応答を刺激するための医薬の生産のための、少なくとも一つの型のキサントフイルの使用に関する。
【0009】
本発明における好ましい実施態様では、過剰なTh1細胞媒介免疫応答は、自己免疫疾患ならびに慢性ウイルス性および細胞内細菌性感染の群から選択された少なくとも一種の疾患により引き起こされる。
【0010】
過剰Th1細胞媒介免疫応答を引き起こす疾患の例は、尋常性乾せん、多発性硬化症(MS)、慢性関節リウマチ、クローン病、インシュリン依存真性糖尿病、結核(TB)、急性移植片対宿主疾患(移植拒絶)およびHIVウイルス感染である。
【0011】
アスタキサンチンを包含するキサントフイルは、分子中に炭素および水素以外にも酸素を含むカロテロイド類の大きな群である。このカルテノイドは植物、真菌類およびある種の細菌によりデノボ生産される[Johnson E.A.およびSchroeder W.A., 1995、Adv In Biochem Engin、Biotechn. 53:119-178]。
【0012】
本発明の好ましい実施態様ではキサントフイルの型はアスタキサンチン、好ましくは脂肪酸でエステル化した形態のアスタキサンチンである。
【0013】
特に好ましい実施態様におけるアスタキサンチンは、藻類Haematococcus sp.,例えば Haematococcus pluvialisの培養物などの天然源から誘導される。
【0014】
本発明の医薬は好ましくは経口用調製物であり、このものは食品級の油を任意に含み、かつ個々に分割された単位用量で適切に提供される。
【0015】
この医薬は合成アスタキサンチンおよび天然で生産されたアスタキサンチンの混合物などの、異種型キサントフイルの混合物または同一キサントフイルの異種形態の混合物を含み得る。
この経口用調製物は、キサントフイル以外にも調味剤、増量剤、乳化剤などの、薬理学的に容認される不活性または活性成分である補助成分を含み得る。
【0016】
分割された単位用量の例は、錠剤、ゼラチンカプセルおよび例えば油溶液などの所定量溶液、または例えば油中水型もしくは水中油型乳濁液などの乳濁液である。
【0017】
本発明の他の観点は、患者における進行性感染および/または炎症の期間中に患者内の過剰なTh1細胞媒介免疫応答を抑制し、かつTh2細胞媒介免疫応答を刺激する方法に関する。この方法は、少なくとも一つの型のキサントフイルを上記患者に対してTh1細胞応答抑制量およびTh2細胞応答刺激量で投与することを含む。
【0018】
本発明の使用についての観点で記載した実施例および好ましい実施態様は本発明の方法についての観点に対しても適用される。
【0019】
特に、過剰Th1細胞媒介免疫応答は、尋常性乾せん、多発性硬化症(MS)、慢性関節リウマチ、クローン病、インシュリン依存真性糖尿病、結核(TB)、急性移植片対宿主疾患(移植拒絶)およびHIVウイルス感染などの自己免疫疾患ならびに慢性ウイルス性および細胞内細菌性感染の群からの少なくとも一種の疾患により引き起こされ、かつキサントフイルの型は好ましくはアスタキサンチン、特に脂肪酸でエステル化された形態のアスタキサンチンで、例えば藻類Hoematococcus sp.の培養物などの天然源由来のものである。
【0020】
本発明の活性成分の1日用量は、ヒトの体重kg当りアスタキサンチン量基準で0.01から10mgの範囲が普通であるが、実際の用量は個々のヒト患者の免疫応答、例えば増強された病理学的Th1細胞応答を引き起こす疾患の型などの過剰Th1細胞媒介免疫応答の抑制の理由、および製造業者の勧告に依存する。
【0021】
キサントフイルアスタキサンチンはAstaCarotene AB, Gustavsberg, Sweden により藻類Haematococcus sp. の培養を経由して商業的に生産される。このものは規定食補充剤としてスエーデンで市販される。
【0022】
他の根源からのアスタキサンチンおよび他のキサントフイルも、本発明における目的に同様に有用であることが期待される。しかしながら、藻類からのアスタキサンチンを使用する利点は、アスタキサンチンが脂肪酸でエステル化された形態で存在することにあり[Renstrom B. ら、1981, Phytochem 20 (11) : 2561-2564]、それによりこのエステル化アスタキサンチンは取り扱いおよび貯蔵期間中、遊離アスタキサンチンよりも一層安定である。
【0023】
天然産アスタキサンチンは、藻類から以外にも真菌類および甲殻類動物からも得られる[Johnson E.A. およびSchroeder W.A., 同上]。
【0024】
(実施例)
藻類Haematococcusu pluvialis の粗びき粉からなる市販規定食補助剤カプセル(4mgアスタキサンチンを含む商品名Astaxin)を摂取中の患者から過去5年間報告を受理してきた。抗酸化剤として推奨される1日用量は1日当り1カプセルである。しかし、その用量の2−6倍が有害な影響なしに一部の患者に使用されている。対照的に、これより一層多い用量が、一部の慢性疾患に伴う徴候の軽減に有益であることが経験されている。
【0025】
患者6人の病歴のさらなる詳細を次ぎに開示する。
クローン病
患者1:17歳の少年で少なくとも4年間クローン病を患っていた。彼はこれまでコルチソンなどの抗炎症剤を用いてして治療してきている。彼は市販製品Astaxin(アスタキサンチン各4mgを含むカプセルを1日に2カプセル)の服用を開始した。約2ケ月においてコルチソン治療を段階的に止め、追って完全に廃止した。患者は再発の経験まで1年以上症状がなかった。次いで彼はAstaxinを併用したコルチソンでの短期治療を受けた後、コルチソン治療は再度段階的に廃止した。
【0026】
患者2:約50歳の女性で長期にわたりクローン病を患っていた。彼女はコルチソンを用いた治療を受けた。このたび彼女はAstaxinをステロイド薬物治療と平行して摂取し始めたが、極めて気分良好と報告している。
【0027】
患者3:48歳の男性で過去20年間クローン病を患っている。彼は数回手術を受け、コルチソンを用いた治療を受けている。最後の手術直後、Astaxin(1日6カプセル)の摂取を開始し、コルチソンは摂取しなかった。状況的に彼には症状がない。彼の術後の臨床状態を二人の他の患者の状態と比較したが、この二人は同時に手術を受け、かつコルチソンによる通常の治療を受けた患者たちである。これら二人の他の患者との比較において彼の回復は、彼の結腸における浮腫が他の二人の患者よりも一層急速に小さくなった陽性の例外はあるとしても、他の二人と完全に同等であった。
【0028】
扁平紅色苔せん
患者4:70歳を超える女性で数年間この疾患を患った。この疾患の症状は治癒しない開口傷害に特徴があった。彼女は数年に亙りコルチソンなどの抗炎症剤を用いて経口的な治療を受け、かつ局所炎症部位への直接注射によっても治療を受けていた。この治療はなんらの結果ももたらさなかった。彼女は1日4カプセルのAstaxin摂取を開始したが、およそ数週間後に症状が目に見えて軽減し始めた。1ケ月一寸で傷害は治癒した。この期間中に、患者自体はコルチソン治療を段階的に廃止した。彼女が無症状になったときAstaxin服用量を1日2カプセルに低減した。しかし症状は感冒に関連して戻った。次いで服用量を1日4カプセルまで高めたところ、傷害は再度治癒した。彼女は彼女自身極めて良好であると感じている。
【0029】
乾せん
患者5:乾せんを患う40歳の男性で、主として肘にざらざら状の皮膚が現れる。藻類粗びき粉/アスタキサンチンで強化した皮膚クリーム(100mgアスタキサンチン/kgクリーム)を用いて1日二回3週間治療後に症状は低減した。
【0030】
患者6:乾せんを患う45歳の女性で、主として肘にざらざら状の皮膚が現れる。藻類粗びき粉/アスタキサンチンで強化した皮膚クリーム(100mgアスタキサンチン/kgクリーム)を用いて1日二回3週間治療後に症状は低減した。
【0031】
かくしてクローン病、慢性関節リウマチ、乾せんおよび扁平紅色苔せんを患う幾人かの患者から陽性の報告が寄せられている。これらの疾患の全ては自己免疫疾患であり、Th1細胞媒介疾患として知られる。
【0032】
したがって患者におけるTh1媒介応答が抑制されており、免疫応答のTh1/Th2均衡のTh2応答への移行の見込みがある。さらに、他の主としてTh1細胞媒介疾患を患う患者が、進行性感染および/または炎症の期間中に過剰Th1細胞応答の抑制およびTh2細胞媒介免疫応答の刺激で恩恵を得る見込みがある。
Claims (7)
- 自己免疫疾患患者における炎症の期間中に患者内の過剰Th1細胞媒介免疫応答を抑制し、かつTh2細胞媒介免疫応答を刺激する自己免疫疾患治療用医薬の生産のための、少なくとも一種のキサントフイルの使用であって、自己免疫疾患が扁平紅色苔せんであることを特徴とする使用。
- キサントフイルの1日用量が、ヒトの体重kg当りアスタキサンチン量基準で0.01から10mgである、請求項1に記載の使用。
- キサントフイルがアスタキサンチンである、請求項1または2に記載の使用。
- アスタキサンチンが、脂肪酸でエステル化された形態のアスタキサンチンである、請求項3に記載の使用。
- アスタキサンチンが天然源由来である、請求項3または4に記載の使用。
- 天然源が藻類ヘマトコッカス種(Haematococcus sp.)の培養物である、請求項5に記載の使用。
- 医薬が経口用調製物である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
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