JP5000049B2 - Anti-aging agent - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、皮膚等の老化防止効果を有する老化防止剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
紫外線などにより皮膚で発生する活性酸素は皮膚の角質層及び表皮細胞、真皮細胞にダメージを与え、老化の原因のひとつと考えられている。
従来より、活性酸素消去作用を持つ皮膚化粧料としては、アミノチオスルホン酸を配合するもの（特開平６−８０９６４）、リグニン加水分解物を配合するもの（特開平７−３００４２２）などがあった。また、アラニルグルタミン、プロリルフェニルアラニンなどのジペプチド類（特開平８−３２５１３１）、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＡｓｐあるいはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒなどのオリゴペプチド類（特開平２−１７８２０７）を配合する皮膚化粧料も皮膚の老化防止効果を有するものとして開示されている。
しかしながら、これらの活性酸素消去作用を有する化合物はその作用が緩慢であるという問題があり、より優れた老化防止効果を有する皮膚化粧料の提供が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記のような従来技術の問題点を解決しようとするもので、優れた老化防止効果を有し、かつ外用剤あるいは経口剤への配合の面で優れた性能を有する老化防止剤を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、こうした課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、特定のＬ−チロシン誘導体またはその塩が、老化防止に優れた効果を発揮することを発見して、本発明を完成するに至った。
【０００５】
従来、チロシン誘導体類については、α-分岐チロシン誘導体（特開平６−１２８２０３）、Ｎ−アセチルチロシン（特開平９−３２３９１５）をメラニン生成抑制剤として配合した皮膚外用剤が知られている。しかしＬ−チロシンを構成アミノ酸とするジペプチドおよびトリペプチドなど、Ｌ−チロシンを基本骨格とした誘導体類を皮膚老化防止剤として使用した例は知られていない。
本発明は、特定のＬ−チロシン誘導体またはその塩が、紫外線照射により細胞内に酸化ストレスが生じ、引続きＤＮＡが損傷され細胞死に至り、皮膚が老化するという連鎖反応を阻止することができるという、従来知られていなかったメカニズムを見出した結果なされたものである。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（１）
【化２】

【０００７】
（式中、Ｒ₁は、水素原子、メチル基、又は不飽和結合を含んでもよい炭素数２〜８の直鎖あるいは分岐炭化水素基を、Ｒ₂は、水素原子、炭素数１〜２０のアシル基、アミノ酸残基又は構成アミノ酸が２個以上５個以下のオリゴペプチドのアミノ酸残基を、Ｒ₃は水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ酸残基又は構成アミノ酸が２個以上５個以下のオリゴペプチドのアミノ酸残基を示す。但し、Ｒ₂が水素原子でR₃が水酸基のときは除く。）で表されるＬ−チロシンの誘導体またはその塩を一種以上含有することを特徴とする老化防止剤に関するものである。
【０００８】
本発明のＬ−チロシンの誘導体またはその塩は、Ｌ−チロシンを構成アミノ酸とするジペプチドあるいはトリペプチド、又は、Ｎ−アセチル化チロシンあるいはチロシンエステルが好ましい。
また、本発明は、上記のＬ−チロシンの誘導体またはその塩を含有する外用剤あるいは経口剤の形態である老化防止剤にも関する。
さらにまた、本発明は、上記のＬ−チロシンの誘導体またはその塩を老化防止剤の製造に用いる方法にも関する。
【発明の実施の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において、老化防止剤とは、皮膚等の老化防止効果を有するものをいうが、広義の意味であって、シワを改善することだけでなく、紫外線による炎症（紅斑）や、細胞の損傷を抑制することも含む。
【００１０】
一般式（１）において、Ｒ₁の炭素数２〜８の直鎖あるいは分岐炭化水素基としては、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ビニル基、アリル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基などをあげることができる。一般式（１）のＲ₂における炭素数１〜２０のアシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、メタクロイル基などが、アミノ酸残基としてはグリシル、アラニル、セリル、トリプトファニル、フェニルアラニル、チロシル、スレオニル、バリルなどが、一般式（１）のＲ₃における炭素数1〜20のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、nーブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t-ブトキシ基、フェノキシ基などをあげることができる。
【００１１】
本発明に使用できる一般式（１）で表されるＬ−チロシン誘導体としては、特にグリシルチロシン、チロシルグリシン、アラニルチロシン、チロシルアラニン、セリルチロシン、チロシルセリン、トリプトファニルチロシン、チロシルトリプトファン、チロシルチロシン、フェニルアラニルチロシン、チロシルフェニルアラニン、ロイシルチロシン、チロシルロイシン、スレオニルチロシルセリン、チロシル−Ｄ−アラニルグリシンなどのジペプチド類、チロシルグリシルグリシン、チロシルチロシルロイシン、チロシルチロシルフェニルアラニン、チロシルチロシルチロシン、Ｄ−チロシルバリルグリシン、チロシルフェニルアラニルフェニルアラニンアミドなどのオリゴペプチド類、Ｎ−アセチルチロシン、Ｎ―ベンゾイルチロシン、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−チロシンイソプロピルエステル、Ｌ−チロシンベンジルエステル、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル、チロシルチロシルチロシルメチルエステルなどのＬ−チロシン誘導体類があげられる。
これらの中でも、特に好ましいのは、グリシルチロシン、チロシルフェニルアラニン、チロシルチロシン、Ｎ−アセチル化チロシン又はチロシンメチルエステルである。
【００１２】
Ｌ−チロシン誘導体またはその塩は、公知の物質であり、Ｌ−チロシンを出発物質として合成することができる。あるいはＳＩＧＭＡ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社等の市販品を購入する等の方法により容易に入手することができる。
【００１３】
本発明に用いられるＬ−チロシン誘導体およびその塩の配合量は、製剤の総量を基準として０．００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．０１〜２．０重量％を配合すれば、本発明の目的とする効果が得られる。
【００１４】
本発明の老化防止剤は例えば洗顔料類、ローション類、乳液類、クリーム類、ジェル類、ファンデーション類、パック類等の皮膚外用剤に適用することができる。
さらにまた、本発明の老化防止剤は錠剤などの経口剤に適用することもできる。
本発明の老化防止剤には上記の他に保湿剤、アミノ酸、ビタミン類、炭化水素、高級脂肪酸、エステル類、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、水溶性高分子、pH調整剤、水等を必要に応じて適宜配合することができる。これらの成分はそれぞれ一種を用いてもよいし、二種以上を用いてもよい。
【００１５】
保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、乳酸ナトリウム、dl- ピロリドンカルボン酸塩、ヨクイニン抽出物、黒糖抽出物、キトサン誘導体、等が挙げられる。
【００１６】
アミノ酸として、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、シスチン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、およびアルギニン、ヒスチジン、リジン、ヒドロキシリジン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。
【００１７】
ビタミン類としては、ビタミンＡ，Ｂ₁，Ｂ₂ ，Ｂ₆ ，Ｃおよびその誘導体、Ｅおよびその誘導体、パントテン酸およびその誘導体、ビオチン等が挙げられる。
【００１８】
炭化水素としては、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、ワセリン等が挙げられる。
【００１９】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、12- ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。
【００２０】
エステル類としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、2-ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ-2- エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸N-アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ-2- ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリー2-エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ-2- ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、ミリスチン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-ヘキシルデシル、アジピン酸2-ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸2-エチルヘキシル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００２１】
シリコーンとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンなどの環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成しているシリコン樹脂、シリコンゴム等が挙げられる。
【００２２】
アニオン界面活性剤としては、例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム 等の高級アルキル硫酸エステル塩、POE ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のN-アシルサルコシン酸、等が挙げられる。
【００２３】
カチオン界面活性剤としては、例えば、アシルグルタミン酸、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ(N,N'-ジメチル-3,5- メチレンピペリジニウム)、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、POE アルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００２４】
両性界面活性剤としては、例えば、2-ウンデシル-N,N,N-(ヒドロキシエチルカルボキシメチル)-2-イミダゾリンナトリウム、2-ココイル−２−イミタゾリニウムヒドロキサイド-1- カルボキシエチロキシ2 ナトリウム塩等の、イミダゾリン系両性界面活性剤、2-ヘプタデシル-N- カルボキシメチル-N- ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００２５】
非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ-2- エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ-2- エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン、α, α'-オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、POE-ソルビタンモノステアレート、POE-ソルビタンモノオエレート、POE-ソルビタンテトラオレエート等の POEソルビタン脂肪酸エステル類、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエート、POE-ソルビットモノステアレート等の POEソルビット脂肪酸エステル類、POE-グリセリンモノステアレート、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセリントリイソステアレート等の POEグリセリン脂肪酸エステル類、POE モノオレエート、POE ジステアレート、POE モノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のPOE 脂肪酸エステル類、POEヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油モノイソステアレート、 POE硬化ヒマシ油トリイソステアレート、 POE硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE 硬化ヒマシ油マレイン酸等のPOE ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、が挙げられる。
【００２６】
水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、ペクチン、カンテン、コメあるいはトウモロコシあるいはコムギデンプン、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、メチルセルロース、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC)等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー( カーボポール) 等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール20,000、4,000,000 、600,000等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム等のアクリル系高分子、カチオンポリマー等が挙げられる。
【００２７】
ｐＨ調製剤としては乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、リン−リン酸２水素ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
【００２８】
次に実施例及び比較例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるわけではない。
【実施例】
（１） 皮膚老化防止効果試験
（試験方法）
目尻に深さ１００μｍ程度のシワを有する中高年被験者１０名を対象に表１に示すクリームを４週間連続塗布し、その効果を評価した。すなわち、被験者の右目尻試験部位に１日１回、約０．５ｇを塗布し、試験開始前および試験終了後の皮膚の状態を判定基準により判定した。左目尻は試料を塗布せずに対照とした。
（判定基準）
著 効 ；顕著な改善
有 効 ；中程度の改善
やや有効 ；軽度の改善
無 効 ；変化なし
（判定）
○；被験者のうち著効および有効を示す割合が８名以上の場合
△；被験者のうち著効および有効を示す割合が５〜７名の場合
×；被験者のうち著効および有効を示す割合が５名未満の場合
【００２９】
［実施例１〜５及び比較例１〜３］
表１に記載する原料から、常法にしたがって、実施例１〜５及び比較例のクリームを調整し、前記の皮膚老化防止効果試験を実施した。結果を表３に記載する。
【００３０】
【表１】

【００３１】
【表２】

【００３２】
【表３】

【００３３】
表３から明らかなように、皮膚老化防止効果は、Ｌ−チロシンおよびＬ−チロシンを基本骨格にもたない化合物を配合した比較例に比べて、Ｌ−チロシン誘導体を配合した実施例の方が優れていることが認められた。
【００３４】
（２） 紅斑抑制効果試験
（試験方法）
中高年被験者１０名の右腕上腕内側部に紫外線１．０ＭＥＤを照射し、紫外線照射部位に４週間連続塗布し、その効果を評価した。すなわち、被験者の試験部位に１日１回、上記の実施例１〜５、比較例１〜３各々約０．５ｇの試料を塗布し、紫外線照射直後および試験終了後の皮膚の状態を判定基準により判定した。（判定基準）
著 効 ；顕著な紅斑の減少
有 効 ；中程度の紅斑の減少
やや有効 ；軽度の紅斑の減少
無 効 ；変化なし
（判定）
○；被験者のうち著効および有効を示す割合が８名以上の場合
△；被験者のうち著効および有効を示す割合が５名〜７名の場合
×；被験者のうち著効および有効を示す割合が５名未満の場合
【００３５】
結果を表４に記載する。
【表４】

【００３６】
表４から明らかなように、紫外線による紅斑抑制効果は、Ｌ−チロシンおよびＬ−チロシンを基本骨格にもたない化合物を配合した比較例に比べて、Ｌ−チロシン誘導体を配合した実施例の方が優れていることが認められた。
【００３７】
（３）紫外線による細胞死防御試験
（試験方法）
２４ウエルプレートに正常ヒト皮膚表皮由来細胞であるＨａＣａＴ細胞を４０００ｃｅｌｌｓ／ウエルになるように播種し、２０時間、３７℃、５％ＣＯ₂条件下で培養する。サンプルを含む培地に交換後、ＵＶＢ（１ｍＷ／ｃｍ²）を３５秒間照射し、更に４８時間同条件で培養する。細胞を洗浄後、ＷＳＴ−１＜２−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ−３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−（２，４−ｄｉｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ−Ｎａ＞を添加し、３時間反応後、マイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの吸光度を測定する。細胞生存率は紫外線を照射しない細胞の吸光度を１００％として紫外線を照射した時の各サンプルの吸光度から細胞生存率を計算する。
【００３８】
[実施例６]
培地としてグリチルチロシン無添加の対照区、グリチルチロシン１％添加、グリチルチロシン２％添加の試験区の合わせて３つのサンプルを用意して、上記の紫外線による細胞死防御試験を行った。
結果を図１に示す。グリシルチロシンを配合しない系においては、紫外線を照射すると紫外線未照射の細胞と比較して１５％の細胞生存率であり、細胞死が認められるのに対して、グリチルチロシン１％添加した系においては５２％の細胞生存率、グリシルチロシンを２％添加した系においては６０％の細胞生存率で細胞死を防御することが認められた。
【００３９】
本発明の老化防止剤を用いる製剤の処方例を以下に示す。
（処方例１） 保湿化粧水
ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０
クエン酸ナトリウム ０．０３
１，３−ブチレングリコール ８．０
ジグリセリン １５．０
ソルビトール ２．０
グリシルチロシン ０．５
Ｎ−アセチルチロシン ０．５
カワラナデシコ抽出物 ０．０１
キラヤ抽出物 ０．０２
精製水 残余
【００４０】
（処方例２） 乳液状液体化粧料
スクワラン ３．５
ホホバ油 ２．５
イソノナン酸イソノニル ５．０
ステアリン酸 １．２
ポリオキシエチレンセチルエーテル ０．５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５
イソステアリン酸ポリグリセリル ０．８
１，３−ブチレングリコール ７．９
カルボキシビニルポリマー ０．１
濃グリセリン ５．５
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．０８
水酸化カリウム ０．０５
グリシルチロシン ０．５
チロシンメチルエステル ０．５
ハイビスカス抽出物 ０．０１
ブルーベリー抽出物 ０．０７５
精製水 残余
【００４１】
（処方例３） モイスチャージェル
１，３−ブチレングリコール ３．０
グリセリン ５．０
Ｌ−アスコルビン酸 ２−グルコシド ２．０
水酸化カリウム ０．３
スクレロチウムガム ０．５
グリシルチロシン ０．５
チロシルフェニルアラニン ０．５
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残余
【００４２】
（処方例４） エモリエントクリーム
スクワラン １０．０
ベヘニルアルコール ３．０
ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル １．５
ジプロピレングリコール ８．０
濃グリセリン ５．０
キサンタンガム ０．３
スクレロチウムガム １．０
Ｌ−アスコルビルリン酸エステルマグネシウム塩 １．５
グリシルチロシン ０．５
チロシルチロシン ０．５
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残余
【００４３】
（処方例５） ファンデーション
スクワラン ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン １０．０
ホホバ油 ２．０
吸着精製ラノリン １．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 １．５
１，３−ブチレングリコール ８．０
カラギーナン ０．３
スクレロチウムガム ０．５
タルク ４．７
グリシルチロシン ０．５
チロシルフェニルアラニン ０．５
Ｌ−アスコルビルリン酸エステルナトリウム塩 １．０
二酸化チタン ７．８
ベンガラ ０．３５
黄酸化鉄 ０．８５
黒酸化鉄 ０．１５
調合粉末 適量
防腐剤 適量
精製水 残余
【００４４】
（処方例６） シート状マスク
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ２．０
トリメチルグリシン ０．５
Ｌ−アスコルビン酸 ２−グルコシド １．０
グリシルチロシン ０．５
チロシルフェニルアラニン ０．５
水酸化カリウム ０．３
スクレロチウムガム ０．５
香料 適量
防腐剤 適量
精製水 残余
【００４５】
（処方例７） 経口剤（錠剤）
グリシルチロシン １０．０
乳糖 ８６．０
乾燥コーンスターチ ２．０
タルク １．８
ステアリン酸カルシウム ０．２
【００４６】
【発明の効果】
本発明の老化防止剤は、老化の原因となる過酸化脂質の生体内での生成を抑制し、紫外線による皮膚の障害を防止し、老化防止する効果を奏するので高度の機能性組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１には、本発明の老化防止剤を用いるときの、紫外線による細胞死防御試験の結果を示す。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an anti-aging agent having an anti-aging effect on skin and the like.
[0002]
[Prior art]
Active oxygen generated in the skin by ultraviolet rays or the like is considered to be one of the causes of aging by damaging the stratum corneum of the skin, epidermal cells, and dermal cells.
Conventional skin cosmetics having an active oxygen scavenging action include those containing aminothiosulfonic acid (JP-A-6-80964) and those containing lignin hydrolyzate (JP-A-7-300422). . Further, skin containing dipeptides such as alanylglutamine and prolylphenylalanine (JP-A-8-325131) and oligopeptides such as Arg-Gly-Asp or Arg-Gly-Asp-Ser (JP-A-2-178207) Cosmetics are also disclosed as having an anti-aging effect on the skin.
However, these compounds having an active oxygen scavenging action have a problem that the action is slow, and it is desired to provide a skin cosmetic having a more excellent anti-aging effect.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is intended to solve the above-mentioned problems of the prior art, has an excellent anti-aging effect, and has an excellent performance in terms of blending into an external preparation or an oral preparation. It is an issue to provide.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of these problems, the present inventors have found that a specific L-tyrosine derivative or a salt thereof exhibits an excellent effect in preventing aging, and has completed the present invention. It was.
[0005]
Conventionally, as for tyrosine derivatives, external preparations for skin containing α-branched tyrosine derivatives (JP-A-6-128203) and N-acetyltyrosine (JP-A-9-323915) as melanin production inhibitors are known. However, there is no known example in which derivatives having L-tyrosine as a basic skeleton, such as dipeptides and tripeptides having L-tyrosine as a constituent amino acid, are used as skin aging inhibitors.
According to the present invention, a specific L-tyrosine derivative or a salt thereof can prevent a chain reaction in which oxidative stress occurs in cells due to ultraviolet irradiation, DNA is subsequently damaged, cell death occurs, and skin ages. This is a result of finding a mechanism that has not been known so far.
[0006]
That is, the present invention provides the general formula (1)
[Chemical formula 2]

[0007]
(In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a methyl group, or a linear or branched hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms which may contain an unsaturated bond, R ₂ represents a hydrogen atom, or a carbon atom having 1 to 20 carbon atoms. An amino acid residue of an oligopeptide having 2 to 5 acyl groups, amino acid residues or constituent amino acids, R ₃ is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, 2 to 5 amino acid residues or constituent amino acids Amino acid residues of oligopeptides or less, except when R ₂ is a hydrogen atom and R ₃ is a hydroxyl group.) One or more L-tyrosine derivatives or salts thereof It relates to an anti-aging agent.
[0008]
The L-tyrosine derivative or salt thereof of the present invention is preferably a dipeptide or tripeptide having L-tyrosine as a constituent amino acid, or N-acetylated tyrosine or a tyrosine ester.
The present invention also relates to an anti-aging agent in the form of an external preparation or an oral preparation containing the above-mentioned L-tyrosine derivative or a salt thereof.
Furthermore, the present invention also relates to a method of using the above-mentioned derivative of L-tyrosine or a salt thereof for producing an anti-aging agent.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0009]
The present invention is described in detail below.
In the present invention, the anti-aging agent refers to those having an anti-aging effect on the skin and the like, but in a broad sense, not only to improve wrinkles, but also to inflammation (erythema) and cell damage caused by ultraviolet rays. Including suppression.
[0010]
In the general formula (1), the linear or branched hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms represented by R ₁ is ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t- Examples thereof include a butyl group, a vinyl group, an allyl group, an isopentyl group, a t-pentyl group, and a neopentyl group. Examples of the acyl group having 1 to 20 carbon atoms in R ₂ of the general formula (1) include an acetyl group, a propionyl group, an acryloyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a benzoyl group, and a methacryloyl group, and glycyl and alanyl as amino acid residues. , Seryl, tryptophanyl, phenylalanyl, tyrosyl, threonyl, valyl, etc., as the alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms in R ₃ of the general formula (1), methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n Examples thereof include a butoxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, and a phenoxy group.
[0011]
Examples of the L-tyrosine derivative represented by the general formula (1) that can be used in the present invention include glycyltyrosine, tyrosylglycine, alanyltyrosine, tyrosylalanine, seryltyrosine, tyrosylserine, tryptophanyltyrosine, tyrosyl. Dipeptides such as tryptophan, tyrosyltyrosine, phenylalanyltyrosine, tyrosylphenylalanine, leucyltyrosine, tyrosylleucine, threonyltyrosylserine, tyrosyl-D-alanylglycine, tyrosylglycylglycine, tyrosyltylo Oligopeptides such as sylleucine, tyrosyltyrosylphenylalanine, tyrosyltyrosyltyrosine, D-tyrosylvalylglycine, tyrosylphenylalanylphenylalaninamide, N-acetyltyrosine, N-benzoyltyrosine, L Tyrosine methyl ester, L- tyrosine isopropyl ester, L- tyrosine benzyl ester, L- tyrosine t- butyl ester, L- tyrosine derivatives such as tyrosyl tyrosyl tyrosyl methyl ester.
Among these, glycyltyrosine, tyrosylphenylalanine, tyrosyltyrosine, N-acetylated tyrosine or tyrosine methyl ester is particularly preferable.
[0012]
The L-tyrosine derivative or a salt thereof is a known substance, and can be synthesized using L-tyrosine as a starting material. Or it can obtain easily by methods, such as purchasing commercial items, such as SIGMA and Aldrich.
[0013]
The amount of L-tyrosine derivative and salt thereof used in the present invention is 0.001 to 10.0% by weight, more preferably 0.01 to 2.0% by weight based on the total amount of the preparation. The intended effect of the present invention can be obtained.
[0014]
The anti-aging agent of the present invention can be applied to skin external preparations such as facial cleansers, lotions, emulsions, creams, gels, foundations, packs and the like.
Furthermore, the anti-aging agent of the present invention can also be applied to oral preparations such as tablets.
In addition to the above, the anti-aging agent of the present invention includes humectants, amino acids, vitamins, hydrocarbons, higher fatty acids, esters, silicones, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants An agent, a water-soluble polymer, a pH adjuster, water and the like can be appropriately blended as necessary. Each of these components may be used alone or in combination of two or more.
[0015]
Examples of humectants include polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, maltitol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, collagen, sodium lactate, dl-pyrrolidone carboxylate, yokoinine extract, brown sugar extract Products, chitosan derivatives, and the like.
[0016]
As amino acids, for example, neutral amino acids such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, tryptophan, cystine, methionine, proline, hydroxyproline, glutamine, asparagine, acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, and arginine, Examples include basic amino acids such as histidine, lysine, and hydroxylysine.
[0017]
Examples of vitamins include vitamins A, B ₁ , B ₂ , B ₆ , C and derivatives thereof, E and derivatives thereof, pantothenic acid and derivatives thereof, biotin and the like.
[0018]
Examples of the hydrocarbon include liquid paraffin, paraffin, squalane and petrolatum.
[0019]
Examples of higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, oleic acid, 12-hydroxystearic acid, undecylenic acid, isostearic acid, linoleic acid, linolenic acid, eicosapentaenoic acid (EPA), Examples include docosahexaenoic acid (DHA).
[0020]
Esters include isopropyl myristate, cetyl octanoate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, hexyl laurate, myristyl myristate, decyl oleate, hexyl decyl dimethyloctanoate, cetyl lactate, myristyl lactate, Lanolin acetate, isocetyl stearate, isocetyl isostearate, cholesteryl 2-hydroxystearylate, ethylene glycol di-2-ethylhexylate, dipentaerythritol fatty acid ester, monoisostearate N-alkylglycol, dicaprate neopentylglycol, malate diacid Isostearyl, di-2-heptylundecanoic acid glycerin, tri-2-ethylhexyl glycerin, triisostearic acid trimethylolpropane, Tyl 2-ethylhexanoate, 2-ethylhexyl palmitate, glyceryl trimyristate, tri-2-heptylundecanoic acid glyceride, castor oil fatty acid methyl ester, 2-hexyldecyl myristate, 2-hexyldecyl palmitate, adipic acid Examples include 2-hexyldecyl, diisopropyl sebacate, 2-ethylhexyl succinate, and triethyl citrate.
[0021]
Examples of silicone include linear polysiloxanes such as dimethylpolysiloxane and methylphenylpolysiloxane, cyclic polysiloxanes such as decamethylcyclopentasiloxane and dodecamethylcyclohexasiloxane, silicone resins forming a three-dimensional network structure, Silicon rubber etc. are mentioned.
[0022]
Examples of the anionic surfactant include fatty acid soaps such as sodium laurate and sodium palmitate, higher alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate and potassium lauryl sulfate, alkyls such as POE lauryl sulfate triethanolamine and POE sodium lauryl sulfate. And ether sulfate ester salts, N-acyl sarcosine acids such as sodium lauroyl sarcosine, and the like.
[0023]
Examples of the cationic surfactant include acylglutamic acid, stearyltrimethylammonium chloride, alkyltrimethylammonium salts such as lauryltrimethylammonium chloride, distearyldimethylammonium chloride dialkyldimethylammonium salt, poly (N, N′-dimethyl-3, 5-Methylenepiperidinium), alkylpyridinium salts such as cetylpyridinium chloride, alkyl quaternary ammonium salts, POE alkylamines, alkylamine salts, polyamine fatty acid derivatives, amyl alcohol fatty acid derivatives, benzalkonium chloride and the like.
[0024]
Examples of amphoteric surfactants include 2-undecyl-N, N, N- (hydroxyethylcarboxymethyl) -2-imidazoline sodium, 2-cocoyl-2-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy 2 Sodium surfactants such as imidazoline amphoteric surfactants, 2-heptadecyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine, lauryldimethylaminoacetic acid betaine, alkylbetaines, amide betaines, sulfobetaines, etc. Agents and the like.
[0025]
Nonionic surfactants include, for example, sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, penta-2-ethylhexyl Glycerol polyglycerin fatty acids such as glycerin monostearate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, and glyceryl monostearate , Propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate, hydrogenated castor oil derivative, glycerin alkyl ether, POE-sorbitan monostearate, POE-sodium POE sorbit such as bitane monooleate, POE sorbitan fatty acid esters such as POE-sorbitan tetraoleate, POE-sorbite monolaurate, POE-sorbite monooleate, POE-sorbit pentaoleate, POE-sorbite monostearate Fatty acid esters, POE-glycerol monostearate, POE-glycerol monoisostearate, POE glycerol fatty acid esters such as POE-glycerol triisostearate, POE monooleate, POE distearate, POE monodiolate, ethylene glycol stearate, etc. POE fatty acid esters, POE castor oil, POE hydrogenated castor oil, POE hydrogenated castor oil monoisostearate, POE hydrogenated castor oil triisostearate, POE hydrogenated castor oil monopyroglutamic acid monoisostearic acid diester, POE hydrogenated castor POE castor oil hardened castor oil derivatives such as oil maleic acid.
[0026]
Examples of water-soluble polymers include gum arabic, pectin, agar, rice or corn or wheat starch, dextran, succinoglucan, pullulan, casein, albumin, gelatin, methylcellulose, nitrocellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose ( CMC), cellulose polymers, sodium alginate, alginic acid polymers such as propylene glycol alginate, vinyl polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer (Carbopol), polyethylene glycol 20,000, 4,000,000, 600,000 Such as polyoxyethylene polymer, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer copolymer polymer, sodium polyacrylate, etc. Examples include acrylic polymers and cationic polymers.
[0027]
Examples of the pH adjuster include buffers such as lactic acid-sodium lactate, citric acid-sodium citrate, and phosphorous-sodium dihydrogen phosphate.
[0028]
EXAMPLES Next, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not necessarily limited to this.
【Example】
(1) Skin aging prevention effect test (test method)
The cream shown in Table 1 was continuously applied for 4 weeks to 10 middle-aged and elderly subjects having wrinkles with a depth of about 100 μm at the corners of the eyes, and the effect was evaluated. That is, about 0.5 g was applied to the subject's right eye corner test site once a day, and the skin condition before and after the test was determined according to the criteria. The left eye corner was used as a control without applying the sample.
(Criteria)
Remarkable effect; remarkable improvement effect; moderate improvement, slightly effective; mild improvement ineffectiveness; no change (judgment)
○: When the percentage of subjects who show efficacy and effectiveness is 8 or more Δ: When the proportion of subjects who show efficacy and effectiveness is 5 to 7 ×: The percentage of subjects who show efficacy and efficacy is For less than 5 people [0029]
[Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3]
From the raw materials described in Table 1, the creams of Examples 1 to 5 and Comparative Example were prepared according to a conventional method, and the skin aging prevention effect test was performed. The results are listed in Table 3.
[0030]
[Table 1]

[0031]
[Table 2]

[0032]
[Table 3]

[0033]
As can be seen from Table 3, the effect of preventing skin aging is greater in the example in which the L-tyrosine derivative was blended than in the comparative example in which L-tyrosine and a compound having no basic skeleton of L-tyrosine were blended. It was found to be excellent.
[0034]
(2) Erythema suppression effect test (test method)
The inside of the right arm upper arm of 10 middle-aged and older subjects was irradiated with ultraviolet light 1.0 MED, and applied to the ultraviolet light irradiation site continuously for 4 weeks, and the effect was evaluated. That is, about 0.5 g of each of the above Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3 was applied to the test site of the subject once a day, and the skin condition immediately after UV irradiation and after the test was judged. Judged by. (Criteria)
Remarkable effect; remarkable erythema reduction effect; moderate erythema reduction somewhat effective; mild erythema reduction ineffectiveness; no change (judgment)
○: When the proportion of the subjects who show efficacy and effectiveness is 8 or more Δ: When the proportion of subjects who show the efficacy and effectiveness is 5 to 7 ×: The proportion of subjects who show the efficacy and effectiveness When there are less than 5 people
The results are listed in Table 4.
[Table 4]

[0036]
As is clear from Table 4, the effect of suppressing erythema by ultraviolet rays is greater in the examples in which the L-tyrosine derivative was blended than in the comparative example in which L-tyrosine and a compound having no basic skeleton of L-tyrosine were blended. Was found to be excellent.
[0037]
(3) Cell death protection test by ultraviolet rays (test method)
HaCaT cells, which are cells derived from normal human skin epidermis, are seeded at a density of 4000 cells / well in a 24-well plate, and cultured for 20 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO ₂ . After exchanging with the medium containing the sample, UVB (1 mW / cm ² ) is irradiated for 35 seconds and further cultured under the same conditions for 48 hours. After washing the cells, WST-1 <2- (4-Iodophenyl-3- (4-nitrophenyl) -5- (2,4-disulfophenyl) -2H-tetrazolium-Na> was added, reacted for 3 hours, The absorbance at 450 nm is measured with a plate reader, and the cell viability is calculated from the absorbance of each sample when irradiated with ultraviolet rays, assuming that the absorbance of cells not irradiated with ultraviolet rays is 100%.
[0038]
[Example 6]
Three samples were prepared as a medium, including a control group to which glycyrrhotyrosine was not added, a test group to which 1% of glycytyrosine was added, and 2% of glycytyrosine were added, and the above-described cell death protection test by ultraviolet rays was performed.
The results are shown in FIG. In a system that does not contain glycyrrhizin, the cell viability is 15% when irradiated with ultraviolet rays compared to cells that have not been irradiated with ultraviolet rays, and cell death is observed, whereas a system in which 1% of glycytyrosine is added. It was confirmed that cell death was protected at a cell survival rate of 52%, and a cell survival rate of 60% in a system to which 2% of glycyltyrosine was added.
[0039]
Formulation examples of preparations using the antiaging agent of the present invention are shown below.
(Formulation Example 1) Moisturizing lotion sodium pyrrolidonecarboxylate 1.0
Sodium citrate 0.03
1,3-butylene glycol 8.0
Diglycerin 15.0
Sorbitol 2.0
Glycyltyrosine 0.5
N-acetyltyrosine 0.5
Kawaranadeshiko extract 0.01
Kiraya extract 0.02
Purified water residue [0040]
(Formulation example 2) Emulsion liquid cosmetic squalane 3.5
Jojoba oil 2.5
Isononyl isononanoate 5.0
Stearic acid 1.2
Polyoxyethylene cetyl ether 0.5
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.5
Polyglyceryl isostearate 0.8
1,3-butylene glycol 7.9
Carboxyvinyl polymer 0.1
Concentrated glycerin 5.5
Sodium chondroitin sulfate 0.08
Potassium hydroxide 0.05
Glycyltyrosine 0.5
Tyrosine methyl ester 0.5
Hibiscus extract 0.01
Blueberry extract 0.075
Purified water residue 【0041】
(Formulation example 3) Moisture gel 1,3-butylene glycol 3.0
Glycerin 5.0
L-ascorbic acid 2-glucoside 2.0
Potassium hydroxide 0.3
Sclerotic gum 0.5
Glycyltyrosine 0.5
Tyrosylphenylalanine 0.5
Preservative Appropriate amount of perfume Appropriate amount of purified water Residue [0042]
(Formulation example 4) Emollient cream squalane 10.0
Behenyl alcohol 3.0
POE (20) stearyl ether 1.5
Dipropylene glycol 8.0
Concentrated glycerin 5.0
Xanthan gum 0.3
Sclerotic gum 1.0
L-ascorbyl phosphate magnesium salt 1.5
Glycyltyrosine 0.5
Tyrosyltyrosine 0.5
pH adjuster appropriate amount preservative appropriate amount purified water remainder [0043]
(Formulation Example 5) Foundation Squalane 5.0
Decamethylcyclopentasiloxane 10.0
Jojoba oil 2.0
Adsorption refined lanolin 1.0
POE (60) hydrogenated castor oil 1.5
1,3-butylene glycol 8.0
Carrageenan 0.3
Sclerotic gum 0.5
Talc 4.7
Glycyltyrosine 0.5
Tyrosylphenylalanine 0.5
L-ascorbyl phosphate sodium salt 1.0
Titanium dioxide 7.8
Bengala 0.35
Yellow iron oxide 0.85
Black iron oxide 0.15
Formulated powder Appropriate amount of preservative Appropriate amount of purified water Residue [0044]
(Formulation example 6) Sheet-like mask glycerin 5.0
Dipropylene glycol 2.0
Trimethylglycine 0.5
L-ascorbic acid 2-glucoside 1.0
Glycyltyrosine 0.5
Tyrosylphenylalanine 0.5
Potassium hydroxide 0.3
Sclerotic gum 0.5
Perfume Appropriate amount Preservative Appropriate amount of purified water Residue [0045]
(Formulation Example 7) Oral (tablet)
Glycyltyrosine 10.0
Lactose 86.0
Dried corn starch 2.0
Talc 1.8
Calcium stearate 0.2
[0046]
【Effect of the invention】
The anti-aging agent of the present invention is useful as a highly functional composition because it suppresses the generation of lipid peroxide that causes aging in vivo, prevents skin damage due to ultraviolet rays, and prevents aging. It is.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the results of a cell death protection test using ultraviolet rays when the antiaging agent of the present invention is used.

Claims (4)

グリシルチロシン、チロシルフェニルアラニン、チロシルチロシンからなるＬ−チロシンの誘導体又はその塩を一種以上含有することを特徴とするシワ改善剤。A wrinkle improving agent comprising one or more derivatives of L-tyrosine consisting of glycyltyrosine, tyrosylphenylalanine, and tyrosyltyrosine, or salts thereof. 剤型が外用剤である請求項１に記載のシワ改善剤。The wrinkle improving agent according to claim 1, wherein the dosage form is an external preparation. 剤型が経口剤である請求項１に記載のシワ改善剤。The wrinkle improving agent according to claim 1, wherein the dosage form is an oral preparation. シワ改善剤を製造するためにグリシルチロシン、チロシルフェニルアラニン、チロシルチロシンからなるＬ−チロシンの誘導体又はその塩の一種以上を有効成分として使用する方法。A method of using one or more derivatives of L-tyrosine consisting of glycyltyrosine, tyrosylphenylalanine, tyrosyltyrosine or a salt thereof as an active ingredient in order to produce a wrinkle improving agent.

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