JP4997391B2 - 2−(4−オキソ−4h−キナゾリン−3−イル)アセトアミド及びバソプレッシンv3拮抗薬としてのこの使用 - Google Patents
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Description
R2は、C6−10アリール及びC4−7シクロアルキルから選択される基であり又はR2は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を含む5から10員のヘテロアリール環系であり、
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ及びハロゲンから選択される1つ又は2つの置換基であり、前記C1−6アルキル及びC1−6アルキルオキシは、1つ以上のハロゲンによって場合により置換され、
R4は、キナゾリン環の6位又は7位に配置された基であり、及び
それぞれのR5は、独立して、H若しくはC1−6アルキルであり又はR5の1個は、R6又はR7の1個と一緒に結合したとき、5から6員の複素環式環を形成し、
R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−2アルキル、C6−10アリール若しくはC6−10アリールC1−2アルキルであり又はR6及びR7は、これらが結合している窒素と一緒に、O、S及びNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を場合により含む、4から8員の飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ及びCOOR11から選択される、1つ若しくは2つの置換基によって場合により置換され及び前記複素環式環は、2個の隣接炭素原子でフェニル環に場合により縮合され又は、R6及びR7の1個は、R5の1個と一緒に結合したとき、5から6員の複素環式環を形成し、
R8は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ及びハロゲンから選択される1つ若しくは2つの置換基であり又はR8の1個は、R9と一緒に結合したとき、5から6員の環を形成し、
R9は、H若しくはC1−6アルキルであり又はR9は、R8の1個と一緒に結合したとき、5から6員の環を形成し、
R10は、H、C1−6アルキル又はC1−6アシルであり、
R11は、H又はC1−6アルキルであり、
mは2から4であり、
nは1から2であり、
Xは、CH2、O、S、SO2又はNR12であり、
R12は、H、C1−6アルキル、C1−6アシル又はC6−10アリールC1−2アルキル基であり、前記C6−10アリールC1−2アルキル基は、メチル又はメトキシによって場合により置換され、
Yは、CH2、(CH2)2又は(CH2)3であり、
Q、T、V及びWは、C又はNであり、但し、Q、T、V及びWの1個はNであり、及び他のものはCであり、
Q’、T’及びV’は、C、O、N及びSから選択され、但し、Q’、T’及びV’の1個はO、N又はSであり、及び他のものはCである]
の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体又はこの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−(+)−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(5−ジメチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド及び
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
手順I
中間体I:2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド
データ:1H NMR(300MHZ,CDCI3):δ7.37(m,5H),5.78(br s,1H),5.41(br s,1H),5.15(s,2H),4.07(セプテット,1H),3.82(d,2H),1.15(d,6H)ppm。
中間体I.2:2−アミノ−N−ベンジルアセトアミド、
中間体I.3:2−アミノ−N−エチルアセトアミド、
中間体I.4:2−アミノ−N−プロピルアセトアミド、
中間体I.5:2−アミノ−N−tert−ブチルアセトアミド、
中間体I.6:2−アミノ−N−イソブチルアセトアミド、
中間体I.7:2−アミノ−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
中間体I.8:2−アミノ−N−シクロプロピルアセトアミド、
中間体I.9:2−アミノ−N−シクロペンチルアセトアミド、
中間体I.10:N−アリル−2−アミノアセトアミド、
中間体I.11:2−アミノ−N−フェニルアセトアミド、
中間体I.12:2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド。
中間体II.1:2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド
DMF(100mL)中の5−ヒドロキシアントラニル酸(7.6g、49.3ミリモル)の溶液に、1−[3−ジメチルアミノプロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(10.4g、54.2ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(7.3g、54.2ミリモル)、2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド塩酸塩(中間体I.1)(7.5g、49.3ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(9.50mL、7.0g、54.2ミリモル)を添加した。この反応混合物を、室温で24時間攪拌し、真空中でこの体積の半分にまで濃縮し、ジエチルエーテル(100mL)と1N HCl(水溶液)(400mL)との間に分配させた。水性層を、ジエチルエーテル(5×100mL)及び酢酸エチル(5×100mL)で抽出した。次いで、水性層を高真空下で乾固まで濃縮した。赤色残渣をエタノール(20mL)中に溶解し、続いてジクロロメタン(1L)を添加した。得られた褐色沈殿を、真空下で濾過し、最少量のメタノールで洗浄して、所望の生成物、2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体II.1)塩酸塩を、白色固体(5.7g、19.8ミリモル、40%)として得た。
a)6−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン
中間体II.2:2−アミノ−N−[(シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル]−5−ヒドロキシベンズアミド(中間体I.7から)。
中間体II.3:2−アミノ−4−ヒドロキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.1及び市販の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミドのベンジル脱保護したアナローグから)。
中間体II.4:2−アミノ−5−ブロモ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.1及び2−アミノ−5−ブロモ安息香酸から)。
中間体II.5:2−アミノ−4−クロロ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.1及び2−アミノ−4−クロロ安息香酸から)。
中間体II.6:2−アミノ−N−(tert−ブチルカルバモイルメチル)−5−ヒドロキシベンズアミド(中間体I.5から)。
中間体II.7:2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−フェニルカルバモイルメチルベンズアミド(中間体I.11から)。
中間体II.8:2−アミノ−N−(ベンジルカルバモイルメチル)−5−ヒドロキシベンズアミド(中間体I.2から)。
中間体II.9:2−アミノ−N−(tert−ブチルカルバモイルメチル)−5−ヨードベンズアミド(中間体I.5及び6−ヨード−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン[製造について、Venuti,M.C.ら、J.Med.Chem.、1988年、第31巻、第2136−2145頁参照]から)。
中間体II.10:2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−メチルベンズアミド(中間体I.1及びV.1から)。
中間体II.11:2−アミノ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.1及びV.2から)。
中間体II.12:2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−メトキシベンズアミド(中間体I.1及びVI.1から)。
中間体II.13:2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−(イソブチルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.6から)。
中間体II.14:2−アミノ−N−シクロペンチルカルバモイルメチル−5−ヒドロキシベンズアミド(中間体I.9から)。
中間体II.15:N−アリルカルバモイルメチル−2−アミノ−5−ヒドロキシベンズアミド(中間体I.10から)。
中間体II.16:2−アミノ−5−ヨード−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.1及び2−アミノ−5−ヨード安息香酸から)。
中間体II.17:2−アミノ−5−ヨード−N−(tert−ブチルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体I.5及び2−アミノ−5−ヨード安息香酸から)。
中間体II.18:2−アミノ−5−ヒドロキシ−N−[(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)メチル]ベンズアミド(中間体I.12から)。
中間体III.1:エチル 3−クロロベンズイミダート塩酸塩
中間体III.2:エチル 3−メトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.3:エチル 3−エトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.4:エチル 3,4−ジフルオロベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.5:エチル 3−クロロ−4−フルオロベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.6:エチル 4−フルオロ−3−メトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.7:エチル 1H−インドール−3−カルボキシイミドアート塩酸塩、
中間体III.8:エチル 2−メチルベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.9:エチル 4−フルオロベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.10:エチル 3−メチルベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.11:エチル チオフェン−2−カルボキシイミドアート
中間体III.12:エチル 3,5−ジメトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.13:エチル 3−エチルベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.14:エチル 2,3−ジクロロベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.15:エチル 5−クロロチオフェン−2−カルボキシイミドアート
中間体III.16:エチル シクロヘキサンカルボキシイミドアート
中間体III.17:エチル 3−ヒドロキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体III.18:エチル 3−フルオロベンズイミダート塩酸塩。
中間体IV.1:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
中間体IV.2:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(中間体II.6及びIII.1から)。
中間体IV.3:N−tert−ブチル−2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(中間体II.6及びIII.2から)。
中間体IV.4:2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.1及びIII.2から)。
中間体IV.5:2−[2−(3、4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.1及びIII.4から)。
中間体IV.6:N−シクロプロピルメチル−2−(6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド(中間体II.2及び市販のエチル ベンズイミダート塩酸塩、フルカ(Fluka)米国から)。
中間体IV.7:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.1及びIII.6から)。
中間体IV.8:2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−フェニルアセトアミド(中間体II.7及びIII.2から)。
中間体IV.9:N−ベンジル−2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(中間体II.8及びIII.2から)。
中間体IV.10:2−[6−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.4及びIII.2から)。
中間体IV.11:2−[7−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.5及びIII.2から)。
中間体IV.12:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(中間体II.9及びIII.1から)。
中間体IV.13:2−[2−(3−エトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.1及びIII.3から)。
中間体IV.14:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.1及びIII.1から)。
中間体IV.15:2−[6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.12及びIII.2から)。
中間体IV.16:2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.10及びIII.2から)。
中間体IV.17:2−[7−クロロ−6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.11及びIII.2から)。
中間体IV.18:2−[7−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.3及びIII.2から)。
中間体IV.19:N−シクロプロピルメチル−2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(中間体II.2及びIII.2から)。
中間体IV.20:2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソブチルアセトアミド(中間体II.13及びIII.2から)。
中間体IV.21:N−シクロペンチル−2−(6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド(中間体II.14及び市販のエチル ベンズイミダート塩酸塩、フルカ、米国から)。
中間体IV.22:N−アリル−2−(6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド(中間体II.15及び市販のエチル ベンズイミダート塩酸塩、フルカ、米国から)。
中間体IV.23:2−(6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル)−N−イソブチルアセトアミド(中間体II.13及び市販のエチル ベンズイミダート塩酸塩、フルカ、米国から)。
中間体IV.24:2−[6−ヨード−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体II.16及びIII.2から)。
中間体IV.25:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−tert−ブチルアセトアミド(中間体II.6及びIII.6から)。
中間体IV.26:2−[6−ヨード−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−tert−ブチルアセトアミド(中間体II.17及びIII.6から)。
中間体IV.27:2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(中間体II.18及びIII.2から)。
中間体V.1:2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸
中間体V.2:2−アミノ−4−クロロ−5−ヒドロキシ安息香酸。
中間体VI.1:2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸
中間体VII.1:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンズアミド
中間体VII.2:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)ベンズアミド(中間体I.1から)。
中間体VII.3:2−アミノ−N−シクロプロピルカルバモイルメチル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンズアミド(中間体I.8から)。
中間体VII.4:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−[3−(4−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]ベンズアミド(中間体I.1から)。
中間体VII.5:2−アミノ−N−シクロプロピルカルバモイルメチル−5−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)ベンズアミド(中間体I.8から)。
中間体VII.6:2−アミノ−N−[(シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル]−5−(3−モルホリン−1−イルプロポキシ)ベンズアミド(中間体I.7から)。
中間体VIII.1:2−アミノ−5−[(S)−(+)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ]−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド
中間体VIII.2:2−アミノ−N−[(シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル]−5−[(S)−(+)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ]ベンズアミド(中間体I.7から)。
中間体VIII.3:2−アミノ−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(2−アセチルアミノ−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)安息香酸メチル及び中間体I.1から)。
中間体VIII.4:2−アミノ−N−エチルカルバモイルメチル−5−[(S)−(+)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ]ベンズアミド(中間体I.3から)。
中間体VIII.5:2−アミノ−5−[(S)−(+)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ]−N−プロピルカルバモイルメチルベンズアミド(中間体I.4から)。
中間体VIII.6:2−アミノ−N−[(シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル]−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンズアミド(2−アセチルアミノ−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)安息香酸メチルエステル及び中間体I.7から)。
中間体IX.1:N−(4−メトキシベンジル)−3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−アミン
中間体X.1:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−[メチル−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]ベンズアミド
中間体X.2:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−[メチル(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(中間体I.1及びメチル(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミンから)。
中間体X.3:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−ピペリジン−1−イルプロピルスルファニル)ベンズアミド(中間体I.1及び3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−チオールから)。
中間体XI.1:ジメチル−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]アミン
中間体XI.2:1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]ピペリジン。
中間体XII.1:(1S,3R)−3−ピペリジン−1−イルシクロペンチルメタンスルホナート
(実施例1a)
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−キノリン−5−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
2−[2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:521([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(3−プロポキシフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:521([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:511([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:531([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:517([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(3−ヨードフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:589/590([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:494([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(3−シクロペンチルオキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:547([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−ピリミジン−5−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:465([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(3−ピロール−1−イルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:528([M+H]+)(中間体VII.1から)。
3−[3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]安息香酸メチルエステル、MS(ESI)m/z:521([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(3−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:506([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:488([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(3−シクロブトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:533([M+H]+)(中間体VII.1から)。
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:547([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(1H−インドール−6−イル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:502([M+H]+)(中間体VII.1から)。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド塩酸塩
N−tert−ブチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体IV.3から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:497/499([M+H]+)(中間体IV.2から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体IV.3から)。
2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:499([M+H]+)(中間体IV.5から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:511/513([M+H]+)(中間体IV.2から)。
2−[2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体IV.13から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:511([M+H]+)(中間体IV.7から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:471/473([M+H]+)(中間体IV.2から)。
N−tert−ブチル−2−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:467([M+H]+)(中間体IV.3から)。
N−tert−ブチル−2−[6−(3−ジエチルアミノプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:495([M+H]+)(中間体IV.3から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ジエチルアミノプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:499/501([M+H]+)(中間体IV.2から)。
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:513/515([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:513/515([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:527([M+H]+)(中間体IV.7から)。
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:531/533([M+H]+)(中間体IV.1から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体IV.4から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:479([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−フェニルアセトアミド、MS(ESI)m/z:527([M+H]+)(中間体IV.8から)。
N−ベンジル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:541([M+H]+)(中間体IV.9から)。
N−イソプロピル−2−[7−メトキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:523([M+H]+)(中間体IV.15から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体IV.16から)。
2−[7−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:527/529([M+H]+)(中間体IV.17から)。
N−tert−ブチル−2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド、MS(ESI)m/z:541([M+H]+)(中間体IV.2から)。
N−イソプロピル−2−{2−(3−メトキシフェニル)−6−[3−(4−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[6−[3−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:521([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[6−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:523([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド、MS(ESI)m/z:533([M+H]+)(中間体IV.27から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド塩酸塩
N−シクロプロピルメチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.2から)。
N−シクロプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド塩酸塩、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体VII.5及びIII.2から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、MS(ESI)m/z:511/513([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.1から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−o−トリル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:491([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.8から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:495([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.9から)。
N−シクロプロピル−2−[6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−m−トリル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:477([M+H]+)(中間体VII.5及びIII.10から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−チオフェン−2−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:483([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.11から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:499/501([M+H]+)(中間体VII.2及びIII.1から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−シクロプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:497/499([M+H]+)(中間体VII.5及びIII.1から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:537([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.12から)。
2−[2−(3−エチルフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:491([M+H]+)(中間体VII.1及びIII.13から)。
N−シクロプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:491([M+H]+)(中間体VII.3及びIII.2から)。
2−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:531/533([M+H]+)(中間体VII.1及びIII.14から)。
N−イソプロピル−2−{2−(3−メトキシフェニル)−6−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド、MS(ESI)m/z:508([M+H]+)(中間体VII.4及びIII.2から)。
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:503/505([M+H]+)(中間体VII.1及びIII.15から)。
2−[2−シクロヘキシル−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:469([M+H]+)(中間体VII.1及びIII.16から)。
N−イソプロピル−2−[6−[(4−メトキシベンジル)−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:612([M+H]+)(中間体X.1及びIII.2から)。
N−イソプロピル−2−{2−(3−メトキシフェニル)−6−[メチル(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド、MS(ESI)m/z:506([M+H]+)(中間体X.2及びIII.2から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロピルスルファニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:509([M+H]+)(中間体X.3及びIII.2から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[2−(3−ヒドロキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.17から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[2−(1H−インドール−3−イル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:517([M+H]+)(中間体VII.6及びIII.7から)。
(S)−(+)−2−[6−(3−ジエチルアミノ−2−メチルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
無水アセトニトリル(50mL)中の2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(中間体IV.4)(1.80g、4.9ミリモル)の溶液に、S−(+)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(2.25g、1.52mL、14.7ミリモル)及びK2CO3(3.39g、24.5ミリモル)を添加し、この混合物を還流温度で21時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(300mL)との間に分配させ、白色沈殿が形成された。真空下で濾過し、続いて乾燥して(真空オーブン、80℃)、(S)−(+)−2−[6−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(1.07g、2.4ミリモル、50%)を白色固体として得た。
無水エタノール(5mL)中の、粗製(S)−(+)−2−アミノ−5−[3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ]−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体VIII.1)(223mg、0.70ミリモル)(手順VIIIに於いて製造した)及びエチル 3−メトキシベンズイミダート★HCl(中間体III.2)(449mg、2.08ミリモル)の混合物を、きつく蓋をしたシンチレーションバイアル内で80℃に16時間加熱した。次いで、これを冷却し、真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン/2−プロパノール(3:1、v/v)と水との間に分配させ、水溶液を、更なるジクロロメタン/2−プロパノール(3:1、v/v)で抽出した。一緒にした有機液を乾燥し(MgSO4)、濾過し真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製固体を、冷酢酸エチル中に懸濁し、濾過によって集めて、(S)−(+)−2−[6−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(145mg、0.33ミリモル、2−アミノ−5−[(S)−(+)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ]安息香酸から43%)を明褐色固体として得た。
(実施例4b)
(S)−(+)−N−シクロプロピルメチル−2−[6−(2−メチル−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:491([M+H]+)(中間体IV.6から)。
(S)−(+)−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:497/499([M+H]+)(中間体IV.14から)。
(S)−(+)−N−イソプロピルメチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:479([M+H]+)(中間体IV.18から)。
(S)−(+)−N−イソプロピルメチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体IV.18から)。
(実施例4f)
(S)−(+)−2−[6−(3−ジメチルアミノ−2−メチルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:467([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.2から)。
(S)−(+)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メチル−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:497([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.18から)。
(S)−(+)−2−[6−(3−ジメチルアミノ−2−メチルプロポキシ)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:455([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.18から)。
(S)−(+)−2−[6−(3−アゼチジン−1−イル−2−メチルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:479([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.2から)。
(S)−(+)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:481([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.18から)。
(S)−(+)−N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.2から)。
(S)−(+)−N−エチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体VIII.4及びIII.2から)。
(S)−(+)−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−プロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:511/513([M+H]+)(中間体VIII.5及びIII.1から)。
(S)−(+)−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−プロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:507([M+H]+)(中間体VIII.5及びIII.2から)。
(S)−(+)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:495([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.18から)。
N−シクロプロピルメチル−2−{6−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド、MS(ESI)m/z:523([M+H]+)(中間体VIII.6から)。
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、MS(ESI)m/z:489([M+H]+)(中間体VIII.6から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[4−オキソ−2−フェニル−6−(3−チオモルホリン−4−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体VIII.6から)。
(S)−(+)−2−[6−(3−ジエチルアミノ−2−メチルプロポキシ)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:483([M+H]+)(中間体VIII.1及びIII.18から)。
N−シクロプロピルメチル−2−{6−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド、MS(ESI)m/z:473([M+H]+)(中間体VIII.6から)。
2−{6−[3−(4−シアノピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、MS(ESI)m/z:500([M+H]+)(中間体VIII.6から)。
1−(3−{3−[(シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル]−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルオキシ}プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、MS(ESI)m/z:547([M+H]+)(中間体VIII.6から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[4−オキソ−2−フェニル−6−([1S,3S]−3−ピペリジン−1−イルシクロペンチルオキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
2−[6−(5−ジメチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
2−[6−(6−ジメチルアミノメチルピリジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:486([M+H]+)(中間体IV.10から)。
2−[6−(4−ジメチルアミノメチルピリジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:486([M+H]+)(中間体IV.10から)。
N−シクロプロピルメチル−2−[4−オキソ−2−フェニル−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
N−シクロプロピルメチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:537([M+H]+)(中間体IV.19から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:529/531([M+H]+)(中間体IV.14から)。
N−イソブチル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:539([M+H]+)(中間体IV.20から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:525([M+H]+)(中間体IV.4から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:511([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:515/517([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−[6−(3−アゼチジン−1−イルメチルフェニル)−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体IV.21から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ジエチルアミノメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:517/519([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−[6−(3−ジエチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:513([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:485([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:489/491([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−[6−(3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−フェニル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソブチルアセトアミド、MS(ESI)m/z:499([M+H]+)(中間体IV.23から)。
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソブチルアセトアミド、MS(ESI)m/z:499([M+H]+)(中間体IV.20から)。
2−(2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:517/519([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−[6−{3−[(イソブチルメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:527([M+H]+)(中間体IV.4から)。
N−イソプロピル−2−[6−{3−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:513([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−[6−{3−[(エチルメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:499([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−(2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(エチルメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:503/505([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:531/533([M+H]+)(中間体IV.14から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:527([M+H]+)(中間体IV.4から)。
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:545/547([M+H]+)(中間体IV.14から)。
2−[6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:541([M+H]+)(中間体IV.4から)。
N−アリル−2−[4−オキソ−2−フェニル−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(中間体IV.22から)。
N−tert−ブチル−2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:517([M+H]+)(中間体IV.25から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:543([M+H]+)(中間体IV.25から)。
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:503([M+H]+)(中間体IV.7から)。
2−[7−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−7−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:525([M+H]+)(中間体IV.11及びXI.2から)。
2−[6−(5−アゼチジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
2−[6−(5−ジメチルアミノメチルピリジン−3−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、MS(ESI)m/z:486([M+H]+)(中間体IV.24及び5−ホルミルピリジン−3−ボロン酸ピナコルエステル(フロンティア・サイエンティフィック)から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルブト−1−エニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イルブト−1−エニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:491([M+H]+)(中間体IV.24から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピペリジン−1−イルブト−1−エニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:489([M+H]+)(中間体IV.24から)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルブト−1−エニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:475([M+H]+)(中間体IV.24から)。
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルブチル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルブチル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:477([M+H]+)(実施例10dから)。
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イルブチル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:493([M+H]+)(実施例10bから)。
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:523([M+H]+)(中間体IV.26から、実施例10aを製造するために使用した手順に従って製造したN−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピペリジン−1−イルブト−1−エニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミドから)。
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルブチル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:509([M+H]+)(中間体IV.26から、実施例10aを製造するために使用した手順に従って製造したN−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルブト−1−エニル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミドから)。
N−イソプロピル−2−{2−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロピルアミノ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、MS(ESI)m/z:459([M+H]+)(中間体IV.4から)。
ヒトV3受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をインキュベーションして、試験化合物(10−10モル・L−1から10−5モル・L−1の最終アッセイ濃度で)及び[3H]AVP(2.5×10−9モル・L−1の最終アッセイ濃度で)と平衡化させた。全体を通して、ジメチルスルホキシド(DMSO)の濃度は、0.1%(v/v)を超えなかった。氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄した後、シンチレーション液体を添加し、プレートを、トップカウント(Topcount)NXT装置上でカウントした。
Claims (18)
- 式Iの2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体
R2は、C6−10アリール及びC4−7シクロアルキルから選択される基であり又はR2は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を含む5から10員のヘテロアリール環系であり、
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ及びハロゲンから選択される1つ又は2つの置換基であり、前記C1−6アルキル及びC1−6アルキルオキシは、1つ以上のハロゲンによって場合により置換され、
R4は、キナゾリン環の6位又は7位に配置された基であり、及び
それぞれのR5は、独立して、H若しくはC1−6アルキルであり又はR5の1個は、R6又はR7の1個と一緒に結合したとき、5から6員の複素環式環を形成し、
R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−2アルキル、C6−10アリール若しくはC6−10アリールC1−2アルキルであり又はR6及びR7は、これらが結合している窒素と一緒に、O、S及びNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を場合により含む、4から8員の飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ及びCOOR11から選択される、1つ若しくは2つの置換基によって場合により置換され及び前記複素環式環は、2個の隣接炭素原子でフェニル環に場合により縮合され又はR6及びR7の1個は、R5の1個と一緒に結合したとき、5から6員の複素環式環を形成し、
R8は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ及びハロゲンから選択される1つ若しくは2つの置換基であり又はR8の1個は、R9と一緒に結合したとき、5から6員の環を形成し、
R9は、H若しくはC1−6アルキルであり又はR9は、R8の1個と一緒に結合したとき、5から6員の環を形成し、
R10は、H、C1−6アルキル又はC1−6アシルであり、
R11は、H又はC1−6アルキルであり、
mは2から4であり、
nは1から2であり、
Xは、CH2、O、S、SO2又はNR12であり、
R12は、H、C1−6アルキル、C1−6アシル又はC6−10アリールC1−2アルキル基であり、前記C6−10アリールC1−2アルキル基は、メチル又はメトキシによって場合により置換され、
Yは、CH2、(CH2)2又は(CH2)3であり、
Q、T、V及びWは、C又はNであり、但し、Q、T、V及びWの1個はNであり、及び他のものはCであり、
Q'、T'及びV'は、C、O、N及びSから選択され、但し、Q'、T'及びV'の1個はO、N又はSであり、及び他のものはCである]
又はこの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1が、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項1に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、COOR13、NR14R15、ピロール、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ及びC3−6シクロアルキルオキシから選択される1から3個の置換基によって場合により置換されたC6−10アリールであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ及びC3−6シクロアルキルオキシが、1つ以上のハロゲンによって場合により置換され、R13及びR14は、独立してH又はC1−6アルキルであり、及びR15は、H、C1−6アルキル又はC1−6アシルである、請求項1又は請求項2に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R2が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を含み、及びメチル、C1−6アルキルオキシ及びハロゲンから選択される置換基によって場合により置換された、5から10員のヘテロアリール環系である、請求項1又は請求項2記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R2が、3−置換されたフェニル環である、請求項1から4のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R2が、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル及び3,5−ジメトキシフェニルから選択される置換されたフェニル環である、請求項1から5のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R3が、キナゾリン環の7位にある置換基である、請求項1から6のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R3が、H、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R4が、キナゾリン環の6位にある置換基である、請求項1から6又は請求項8のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R6及びR7が、独立して、H又はC1−4アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- R6及びR7が、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、3−ヒドロキシピペリジン及びモルホリンから選択される複素環式環を形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- 2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−(+)−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(5−ジメチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド及び
2−[6−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される、2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。 - 治療に於いて使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体。
- 1つ以上の医薬的に許容される佐剤との混合物で、請求項1から14のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体を含む薬学的組成物。
- HPA軸の活性の変調によって影響を受ける障害又は疾患の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の2−(4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)アセトアミド誘導体の使用。
- 薬物が鬱病の治療又は予防用である、請求項17記載の使用。
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